临床综述 l 2025
2 型糖尿病管理中的医学营养治疗
编译 陈康
摘要
2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是全球主要的健康问题。医学营养治疗（medical nutrition therapy, MNT）在 2 型糖尿病管理中发挥关键作用，其中饮食干预是改善血糖控制和整体代谢健康的核心手段。越来越多的证据表明，某些饮食策略无需减重即可产生直接的代谢益处。地中海饮食（Mediterranean diet）已被证实能带来代谢和心血管方面的益处，同时改善血糖控制，即便在未实现显著减重的情况下也能发挥作用。低能量饮食（low-energy diets, LEDs）和极低能量饮食（very-low-energy diets, VLEDs）分别以中度至重度热量限制为特征，也与心血管代谢指标改善及血糖调节能力提升相关。生酮饮食（ketogenic diets）可诱导营养性酮症，在显著减重前常能改善血糖控制、胰岛素敏感性及其他代谢指标。间歇性禁食策略（如隔日禁食、5:2 模式）和限时进食（time-restricted eating, TRE）同样被证实可增强血糖控制，并带来良好的代谢和心血管效应，但其长期有效性和安全性仍需进一步研究。本综述旨在基于证据，综合阐述用于 2 型糖尿病治疗的主要营养策略，重点分析其作用机制、临床疗效及长期可持续实施的潜力。
目录
1.引言
2.所综述营养干预方法的范围与重点
3.地中海饮食
4.低能量饮食
5.生酮饮食
6.间歇性禁食与限时进食
7.膳食补充剂
8.结论
1. 引言
2 型糖尿病是全球重大健康问题，预计到 2045 年，全球约 48% 的人口将受到其影响。根据美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）和欧洲糖尿病研究协会最新共识报告，2 型糖尿病管理的核心要点包括：实现个体化血糖控制、最大限度减少治疗不良反应、提供全面的生活方式和行为支持、保护心血管和肾脏功能，以及提供符合个体健康需求与偏好的整体化、以患者为中心的护理。
正如共识报告所述，医学营养治疗是个体化护理的重要组成部分，其目标与优化 2 型糖尿病结局、减少并发症的个体化治疗目标一致。针对 2 型糖尿病的医学营养治疗必须由注册营养师提供，营养师需制定随访计划、协助患者调整行为和生活方式，并解决个体营养相关问题。已有研究证实，医学营养治疗可显著改善糖化血红蛋白（HbA1c）水平，是 2 型糖尿病初始治疗和长期管理的基础手段。此外，医学营养治疗还有助于预防、延缓或管理 2 型糖尿病相关并发症（如高血压、心血管疾病和肾脏疾病），因此它也是综合个体化护理方案的核心要素，应与药物治疗相结合。
医学营养治疗诱导的减重应被视为 2 型糖尿病管理的关键因素，尤其对于超重或肥胖患者。对这类患者而言，减重是管理的核心：它可改善 HbA1c 水平、降低肥胖相关并发症风险，在部分情况下还能实现 2 型糖尿病缓解。有证据表明，5%-15% 的减重应作为 2 型糖尿病管理的主要目标，减重幅度越大，获益越显著。
在各类营养干预方法中，地中海饮食是目前研究最广泛、应用最普遍的饮食模式之一。该饮食模式强调全食物摄入，如全谷物、蔬菜、水果、豆类、坚果和种子，并以健康脂肪（尤其是特级初榨橄榄油（extra virgin olive oil, EVOO））作为主要脂肪来源。饮食中鼓励摄入鱼类和海鲜，限制红肉和加工食品；同时提倡适量摄入乳制品（尤其是低脂乳制品），并以植物性膳食为主。
研究表明，地中海饮食对体重正常的 2 型糖尿病患者和肥胖的 2 型糖尿病患者均有显著益处，是几乎适用于所有人的安全有效选择。对于体重正常者，地中海饮食的抗氧化特性及其在血糖调节中的作用尤为突出；对于肥胖者，其在血糖控制和体重管理方面的双重效应更值得关注。但需注意的是，地中海饮食并非单一统一的饮食模式，而是地中海地区不同区域饮食传统的集合，这种差异性可能导致研究间对比存在困难，也引发了一个问题：观察到的益处是地中海饮食所特有，还是所有健康全食物饮食共有的普遍原则。
与此同时，低能量饮食（每日约 800-1200 千卡）和极低能量饮食（每日 < 800 千卡）也展现出临床应用价值，尤其适用于肥胖患者和新诊断的 2 型糖尿病患者（即确诊时间不足 6 年者）。这类饮食通常通过结构化方案实施，常包含全膳食替代，并需临床监测，其能量限制特性可实现显著减重并改善血糖指标。值得注意的是，在 2 型糖尿病早期采用低能量饮食或极低能量饮食，可提高疾病缓解率，为疾病管理提供非药物治疗方案。
除地中海饮食和能量限制饮食外，生酮饮食在 2 型糖尿病管理中的潜在作用也日益受到关注。这类饮食的碳水化合物和热量含量差异较大，涵盖等热量生酮饮食（isocaloric ketogenic diets, ICKDs）和极低能量生酮疗法（very-low-energy ketogenic therapies, VLEKTs）。通过大幅减少碳水化合物摄入，生酮饮食可帮助稳定血糖水平，这对 2 型糖尿病患者尤为有益。生酮饮食（尤其是极低能量生酮疗法）在超重或肥胖的 2 型糖尿病患者中已显示出显著益处：不仅能改善血糖控制，还能促进显著减重（这也是 2 型糖尿病管理的核心目标）。部分研究甚至报道，通过极低能量生酮疗法实现显著减重后，2型糖尿病可达到缓解状态。然而，极低能量生酮疗法的严格热量限制和潜在不良反应使其长期可持续性受限，且需密切医疗监测。相比之下，关于等热量生酮饮食（在限制碳水化合物的同时维持能量摄入）的研究数据较少。对健康人群的初步研究表明，等热量生酮饮食可独立于减重，改善胰岛素敏感性并调节炎症反应，但这些研究多为小样本短期干预，针对体重正常的 2 型糖尿病患者的证据仍不充分。
最后，间歇性禁食（包括隔日禁食（alternate-day fasting, ADF）、5:2 方案）和限时进食因其关注“何时吃” 而非 “吃什么” 或 “吃多少”，为代谢管理提供了新视角，受到广泛关注。目前证据显示，与持续能量限制相比，这些时间相关干预在 HbA1c 结局上无统计学显著差异，但基于初步证据，它们通过独特机制改善了血糖控制和胰岛素敏感性。
基于日益增多的证据，本综述旨在为医学营养治疗在 2 型糖尿病管理中的作用提供循证指导，涵盖体重正常和肥胖患者（见专栏 1），并重点关注地中海饮食、低能量饮食、极低能量饮食、生酮饮食、间歇性禁食和限时进食等关键策略，分析其在不同患者群体中改善代谢结局的效果。
专栏 1：2 型糖尿病的医学营养治疗
针对肥胖与非肥胖表型的个体化干预
医学营养治疗是管理 2 型糖尿病的重要个体化饮食干预手段，需由专业营养人员实施，其目标包括改善血糖控制、降低胰岛素抵抗、减轻 2 型糖尿病相关并发症。
对于超重 / 肥胖的 2 型糖尿病患者，可持续的饮食干预可实现显著减重、增强胰岛素敏感性、降低 2 型糖尿病并发症风险。ω-3 脂肪酸、多酚等抗炎营养素有助于减轻肥胖相关的全身性炎症；同时，体重管理可改善身体功能，减少活动受限，提升生活质量。
对于体重正常的 2 型糖尿病患者，个体化膳食计划可改善 HbA1c 水平、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）和餐后血糖反应；优化营养摄入还能减少对降糖药物的依赖，降低药物不良反应风险。通过培养可持续的行为习惯，医学营养治疗可帮助患者维持长期血糖稳定。
总体而言，医学营养治疗通过降低心血管疾病、肾病等合并症风险，助力糖尿病并发症管理；结构化指导可促进饮食和运动习惯的长期改善，这对疾病有效管理至关重要。
医学营养治疗需持续随访，以监测进展并根据需求调整方案。通过满足个体需求，医学营养治疗为改善 2 型糖尿病患者代谢健康和整体福祉提供了循证方案。
2. 所综述营养干预方法的范围与重点
本综述聚焦四类已被证实具有临床和机制证据的 2 型糖尿病管理营养策略：地中海饮食、低能量 / 极低能量饮食、生酮饮食（碳水化合物和热量含量各异）、间歇性禁食与限时进食。各类饮食的组成和主要特征见图 1和图 2。
图 1 地中海饮食、低能量饮食与生酮饮食的多维度对比
地中海饮食的特点是碳水化合物、蛋白质和脂肪摄入均衡，无固定热量限制，且因文化接受度高，依从性良好。低能量饮食根据热量摄入分类，每日 800-1200 千卡；极低能量饮食则每日 < 800 千卡。这两类饮食可采用全膳食替代配方，也可通过天然全食物实现 —— 若选择天然食物，需在营养师或其他营养专业人员指导下配合补充剂使用。
生酮饮食的定义是高脂肪、极低碳水化合物摄入，能量含量因类型而异：等热量生酮饮食、低能量生酮饮食、极低能量生酮疗法（VLEKT）。其初始依从性中等至较高，但随时间推移可能下降；补充剂是必需的，尤其是极低能量生酮疗法。
图 2 主要间歇性禁食策略概述
隔日禁食和 5:2 饮食为每周方案，特定日期完全或部分禁食：隔日禁食在禁食日与进食日之间交替；5:2 饮食为每周 2 天非连续限制能量摄入。限时进食为每日方案，将食物摄入限制在特定时间窗口内（如 8 小时进食、16 小时禁食）。
这些方案的代谢效应、可行性和个体依从性存在差异：其中，限时进食因每日结构化和灵活性特点，长期维持难度相对较低。注：TEE（total energy expenditure）为总能量消耗。
选择这些策略的原因在于，它们代表了不同的营养调节模式：
- 地中海饮食：以全食物、植物性饮食为基础，富含抗氧化剂和抗炎成分，可改善胰岛素敏感性和血糖结局；
- 低能量 / 极低能量饮食：核心是制造能量缺口（低能量饮食每日 < 1200 千卡，极低能量饮食每日 < 800 千卡），已证实可促进显著减重，部分情况下实现 2 型糖尿病缓解；
- 生酮饮食：通过限制碳水化合物诱导营养性酮症，与热量摄入无关，包括等热量和能量限制两种模式，可研究酮症独立于减重的特定代谢效应，且已被证实可改善血糖稳态相关指标；
- 间歇性禁食方案（包括隔日禁食、5:2 饮食和限时进食）：通过时间调节能量摄入，而非改变食物成分，已被证实可改善胰岛素敏感性、降低血糖变异性、增强代谢灵活性。
其他饮食模式因在 2 型糖尿病患者群体中证据有限、缺乏明确机制支持或与上述策略存在重叠而未被纳入。本综述旨在综合这些多样化且互补的干预方法的现有证据，重点分析其作用机制、临床结局及在 2 型糖尿病护理中整合应用的潜力。
3. 地中海饮食
3.1 地中海饮食在 2 型糖尿病管理中的疗效证据
多项研究表明，坚持地中海饮食可改善血糖指标。一项涵盖 8 项荟萃分析和 5 项随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）的系统综述显示，与低脂饮食相比，地中海饮食可降低 HbA1c 水平，并改善心血管风险谱。地中海饮食降低 HbA1c 的效果已得到证实，但其与其他饮食的疗效对比取决于具体对照饮食：例如，与低脂饮食或对照组相比，地中海饮食可分别降低 HbA1c 0.32 个百分点和 0.53 个百分点。
此外，在 ATTICA 研究中，严格遵循地中海饮食的参与者空腹血糖和胰岛素水平降低 15%，胰岛素抵抗（通过稳态模型评估胰岛素抵抗（homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）衡量）改善 27%。在 PREDIMED 试验中，采用特级初榨橄榄油强化或坚果强化地中海饮食的参与者，即使未减重，3 个月后空腹血糖仍分别显著降低 0.39 mmol/L 和 0.30 mmol/L。另一项随机对照试验也证实了这一结果：经过 6 个月地中海饮食干预，参与者 HbA1c 降低 0.4 个百分点。
最后，一项对比低碳水化合物地中海饮食、传统地中海饮食与 ADA推荐饮食的试验发现，遵循低碳水化合物地中海饮食或传统地中海饮食的 2 型糖尿病患者，其 HbA1c 降低幅度（分别为 0.4% 和 0.2%）大于遵循 ADA 推荐饮食的患者。
尽管上述研究结果积极，但 2 型糖尿病患者的血糖水平往往会随时间逐渐恶化。然而，这并不意味着所有患者都需要逐步加强药物治疗，反而强调了对患者进行持续评估的重要性 —— 需结合疾病进展情况和个体对治疗及生活方式改变的依从性，制定个体化 2 型糖尿病管理方案。
在这一背景下，一项针对 215 例新诊断 2 型糖尿病患者的随机试验显示，与低脂饮食组相比，采用低碳水化合物地中海饮食的患者，对额外降糖药物的需求时间更晚。但在 4 年随访中，仍有 44%-70% 的患者需要药物治疗。需注意的是，地中海饮食干预的益处似乎主要源于低碳水化合物地中海饮食组患者的减重效果，而非饮食模式本身；此外，该干预并非单纯的传统地中海饮食，还包含低碳水化合物成分，这一点在解读结果时需加以考虑。
3.2 地中海饮食代谢益处的作用机制
地中海饮食通过多种相互关联的机制发挥 2 型糖尿病管理作用，这些机制同时针对胰岛素敏感性和胰岛素抵抗（见图 3）。
图 3 地中海饮食改善 2 型糖尿病的分子机制示意图
槲皮素、羟基酪醇、橄榄苦苷等生物活性物质，以及单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、ω-3 脂肪酸和膳食纤维，通过多种细胞通路发挥作用，包括激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、减轻氧化应激和炎症、改善血管内皮功能、调节肠道菌群，以及刺激胰高血糖素样肽- 1（GLP-1）分泌。
这些作用的累积效应是：改善胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗、增强 β 细胞功能、缓解糖脂毒性。注：COX（cyclooxygenase）为环氧化酶；DHA（docosahexaenoic acid）为二十二碳六烯酸；EPA（eicosapentaenoic acid）为二十碳五烯酸；GPR120（G protein-coupled receptor 120）为 G 蛋白偶联受体 120；HDACs（histone deacetylases）为组蛋白去乙酰化酶；IRS1（insulin receptor substrate 1）为胰岛素受体底物 1；LPS（lipopolysaccharides）为脂多糖；ROS（reactive oxygen species）为活性氧；SCFAs（short-chain fatty acids）为短链脂肪酸。
3.2.1 抗氧化与抗炎效应
2 型糖尿病患者的抗氧化剂（如抗坏血酸、β- 胡萝卜素）水平及 α- 生育酚 /胆固醇比值通常低于非糖尿病患者。研究表明，坚持地中海饮食可提高血浆抗氧化剂水平，改善心血管高危人群的铁还原抗氧化能力和总自由基捕获抗氧化参数，降低新诊断 2 型糖尿病患者的 C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）水平，并减轻 2 型糖尿病患者急性高血糖诱导的炎症和氧化应激反应。
地中海饮食中的关键生物活性成分 —— 酚类化合物（尤其是槲皮素等黄酮类物质）具有显著的抗氧化和抗炎特性。体外研究显示，槲皮素可激活骨骼肌中胰岛素非依赖性的腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路（细胞能量稳态的核心调节因子），在氧化应激条件下减少氧消耗，并通过胰岛素敏感性葡萄糖转运体（GLUT4）增强葡萄糖摄取。这类多酚广泛存在于特级初榨橄榄油、水果、蔬菜、豆类和谷物中。
在人体研究中，特级初榨橄榄油中的酚类化合物（如橄榄苦苷、羟基酪醇、酪醇）可通过下调促炎介质、增加一氧化氮生物利用度来减轻氧化应激，从而改善血管内皮功能。此外，特级初榨橄榄油富含不饱和脂肪酸，有助于维持代谢健康：临床证据表明，其中的多不饱和脂肪酸可改善胰岛素敏感性、减少脂肪组织炎症；体外研究则显示，以油酸为主的单不饱和脂肪酸可抵消饱和脂肪酸对胰岛素信号通路的有害影响。特级初榨橄榄油还含有 α- 生育酚、类胡萝卜素、植物甾醇等其他抗氧化成分，以及橄榄苦素等生物活性物质 —— 体外研究显示，橄榄苦素具有环氧化酶抑制活性，可增强特级初榨橄榄油的抗炎作用。
最后，地中海饮食富含 ω-3 多不饱和脂肪酸，这类脂肪酸与炎症标志物水平和甘油三酯水平呈负相关。体外研究表明，其作用机制至少部分与激活 G 蛋白偶联受体 120（G protein-coupled receptor 120, GPR120）、抑制 NLRP3 炎症小体（固有免疫激活的核心成分）有关。
3.2.2 对肠促胰素与支链氨基酸代谢的影响
有趣的是，地中海饮食可能促进内源性胰高血糖素样肽 - 1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）分泌。GLP-1 是一种肠促胰素，可刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并参与餐后血糖调节。研究显示，地中海饮食可提高 GLP-1 水平和血糖曲线下面积（反映餐后血糖总升高幅度），但并未增强 GLP-1 功能或改变主观食欲。这与基于肠促胰素的药物（如司美格鲁肽（semaglutide）、替尔泊肽（tirzepatide））的超生理效应不同 —— 这类药物不仅能改善血糖控制，还能显著抑制食欲并诱导减重（见专栏 2）。因此，尽管地中海饮食可能对内生性 GLP-1 动态产生积极影响，但其代谢效应不能与药物性肠促胰素疗法等同。
支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）代谢紊乱（尤其是水平升高）与 2 型糖尿病风险增加相关，其机制是激活雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）复合物，通过磷酸化胰岛素受体底物 1（insulin receptor substrate 1, IRS1）导致胰岛素抵抗。实验和机制研究表明，规律摄入地中海饮食的关键成分 —— 特级初榨橄榄油，可降低循环支链氨基酸水平，进而可能抑制 mTOR 激活，改善胰岛素抵抗。
3.2.3 对肠道菌群的调节作用
肠道菌群失调与 2 型糖尿病发病机制相关：2 型糖尿病患者（尤其是新诊断患者）常表现出有益菌群（如厚壁菌门（Firmicutes）及其他产丁酸菌）减少，致病菌增加。地中海饮食富含膳食纤维和多酚，可对肠道菌群产生积极调节作用，促进短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）（如丁酸、乙酸）的产生。尽管目前多数证据来自临床前研究和关联性研究，人体中的因果机制仍在探索中，但有研究提示，短链脂肪酸（尤其是丁酸、乙酸）在增强胰岛素敏感性、减轻炎症方面发挥作用。
在实验模型中，丁酸等短链脂肪酸可刺激 GLP-1 分泌，并影响糖脂代谢。需强调的是，这并不意味着推荐直接补充短链脂肪酸，而是表明通过饮食调节肠道菌群可改善代谢结局。研究发现，2 型糖尿病患者的短链脂肪酸（尤其是丁酸）水平低于非糖尿病患者；此外，地中海饮食还可支持肠道菌群产生吲哚 - 2 - 丙酸等抗氧化代谢物，有助于减轻氧化应激和炎症。
综上，地中海饮食通过多种协同机制对 2 型糖尿病产生有益作用，包括改善胰岛素抵抗、减轻全身性炎症、增强抗氧化状态及调节肠道菌群。这些效应共同促进血糖控制和代谢健康，使其成为 2 型糖尿病非药物管理的重要策略。
4. 低能量饮食
4.1 低能量饮食在2 型糖尿病管理中的疗效证据
低能量饮食（每日约 800-1200 千卡）和极低能量饮食（每日 <800 千卡）是 2 型糖尿病患者（尤其肥胖患者）减重和控制血糖的有效营养策略。临床证据表明，有意减重> 15 千克可使高达 70%-80% 的患者实现 2 型糖尿病缓解，且无需减重手术。通过全膳食替代实现的快速减重，其长期结局优于传统饮食方案，患者依从性更高，体重维持效果更好。这类饮食营养全面、安全且耐受性良好，通常无需密切医疗监测。
值得关注的是，糖尿病缓解临床试验（Diabetes Remission Clinical Trial, DiRECT）是首个以 2 型糖尿病缓解为主要结局的研究。该试验表明，在初级医疗环境中实施结构化低能量饮食干预，1 年时 46% 的参与者实现 2 型糖尿病缓解。干预方案包括 8-12 周全膳食替代阶段，随后逐步恢复正常饮食并提供行为支持，同时制定个体化复发管理计划以应对体重反弹。尽管参与者平均减重 15 千克后仍高于健康体重，但代谢指标显著改善，包括延长生存期和停用降糖药物，这表明低能量饮食有望成为 2 型糖尿病缓解的一线饮食干预手段。
一项系统综述进一步支持了这一结论：该综述纳入 17 项研究，评估极低能量饮食对 2 型糖尿病患者的影响，干预持续时间为 5 天至 6 个月。结果显示，参与者平均减重 13.2 千克，HbA1c 平均降低 1.4%，同时总胆固醇、血压等心血管风险标志物也得到改善。重要的是，随访期间心血管和血糖指标的改善通常能维持；其中 3 项研究报告胰岛素日剂量显著降低。此外，该干预安全性和耐受性良好，脱落率低，仅报告1 例非致命性心肌梗死，无其他严重不良事件。
4.2 低能量饮食代谢益处的作用机制
有证据表明，低能量饮食和极低能量饮食的代谢益处源于肝脏和胰腺脂质含量的快速降低，进而改善胰岛素敏感性，恢复胰岛素第一时相分泌（见图 4）。
图 4 低能量饮食、极低能量饮食与
生酮饮食改善 2 型糖尿病的分子机制示意图
共同通路包括：快速降低肝脏和胰腺脂质水平、减轻脂毒性、缓解全身性炎症、减少肝脏糖输出，以及增强自噬和氧化还原平衡。
低能量饮食和极低能量饮食：通过严格热量限制产生快速能量负平衡，促进 β 细胞功能恢复、胰岛素第一时相分泌改善，并提高铁还原抗氧化能力（反映抗氧化水平）。
生酮饮食：通过碳水化合物限制和营养性酮症，增加循环 β- 羟基丁酸水平，通过降低 NF-κB 活性调节炎症，增强自噬和线粒体功能，减少 Akt 的 O - 连接 β-N - 乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修饰以改善胰岛素信号，通过降低脂肪酸合酶和乙酰辅酶 A 羧化酶 1（ACC1）表达下调肝脏脂肪合成，以及通过增加成纤维细胞生长因子 21（FGF21）表达促进脂质氧化和胰岛素敏感性。注：T2DM 为 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）。
肝脏脂质含量降低可减少脂毒性对胰岛素信号通路的干扰，从而增强肝脏胰岛素敏感性，抑制肝脏过度产糖。在胰腺中，胰腺内甘油三酯含量降低可减轻 β 细胞应激和功能障碍，使胰岛素分泌能力部分恢复 —— 这一改善被认为与胰岛内质网应激、线粒体功能障碍和炎症减轻有关。此外，其他机制还包括肝脏糖输出减少和全身性炎症减轻。
2 型糖尿病缓解的关键决定因素似乎是 β 细胞功能的恢复。尽管部分研究尚未确定明确的临床缓解预测因素，但疾病病程较短和减重幅度较大始终与更好的结局相关，这可能是因为短病程患者的 β 细胞去分化程度较低，糖脂毒性损伤较轻。
DiRECT 试验的延伸研究显示，在初始 2 年强化干预后，继续接受低强度支持的参与者在 5 年时仍维持平均 6.1 千克的减重，34% 实现 2 型糖尿病缓解；而停止干预的参与者缓解率仅为 12%，且体重反弹更明显。这些结果表明，持续减重对 2 型糖尿病缓解至关重要，延长干预可改善长期结局，并降低严重不良事件发生率（相较于对照组）。
然而，低能量饮食和极低能量饮食仍存在局限性：并非所有人都适合这类饮食，且若无结构化支持，其可持续性较差。将低能量 / 极低能量饮食纳入由注册营养师或医疗专业人员主导的多学科医学营养治疗框架至关重要，这可确保饮食的安全性、营养充足性和个体化。此外，体重维持面临行为和环境因素的挑战，目前关于这类饮食超过 2 年的长期疗效数据有限；尽管总体耐受性良好，但部分人可能出现胃肠道不适、疲劳等短暂不良反应；实际应用中，文化或资源限制也可能导致其在特定人群（尤其是资源匮乏地区）中的适用性受限。
5. 生酮饮食
5.1 生酮饮食的分类及在 2 型糖尿病管理中的疗效证据
生酮饮食最初用于治疗难治性癫痫，如今因其潜在的代谢益处，在临床实践中受到越来越多的关注。然而，“生酮饮食” 涵盖了一系列多样化的营养干预方案，它们不仅在碳水化合物限制程度上存在差异，热量构成和治疗目标也各不相同。若将所有方案归为同一类别，可能会引入显著偏倚，导致证据解读偏差。
5.1.1 按碳水化合物限制程度分类
低碳水化合物饮食通常指每日碳水化合物摄入 < 130 克；而极低碳水化合物生酮饮食（very-low-carbohydrate ketogenic diets, VLCKDs）则将碳水化合物摄入限制在每日 < 50 克（或低于总热量的 10%），从而促使机体代谢模式从依赖葡萄糖转向依赖脂质，并刺激肝脏产生酮体。研究表明，极低碳水化合物生酮饮食通过进一步减少碳水化合物摄入，可改善 2 型糖尿病患者的心血管代谢和血糖结局。
5.1.2 按热量构成分类
除碳水化合物含量外，生酮饮食的热量构成也存在显著差异：
- 等热量生酮饮食：在限制碳水化合物的同时维持总能量摄入，可能对无需显著减重但希望改善胰岛素敏感性和血糖控制的患者尤为适用。目前关于等热量生酮饮食的研究数据有限，但对健康人群的短期研究初步显示，其可独立于减重改善胰岛素敏感性、调节炎症通路。然而，这些研究样本量小、干预时间短，针对体重正常 2 型糖尿病患者的可靠证据仍缺乏。
- 中度能量限制生酮饮食：在限制碳水化合物的同时进行中度热量限制，由于酮症具有抑制食欲的作用，这类饮食常可自然形成能量缺口。
- 极低能量生酮疗法：在严格限制碳水化合物的同时，将总能量摄入控制在每日 < 800 千卡，与可自由进食或中度能量限制的极低碳水化合物生酮饮食不同，极低能量生酮疗法是高度结构化的治疗方案，旨在为肥胖（BMI≥30.0 kg/m²）或血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者实现快速代谢改善，通常需在医疗监测下实施。
2024 年，有学者提出术语修订建议：用 “极低能量生酮疗法（VLEKT）” 替代原有的 “极低热量生酮饮食”，以区分碳水化合物限制和热量限制，同时强调其治疗属性，避免术语混淆。
5.1.3 临床疗效证据
初步研究表明，极低能量生酮疗法也可能成为 2 型糖尿病管理的重要手段：它可显著改善胰岛素敏感性和 HbA1c 水平，部分患者甚至实现 2 型糖尿病缓解。大量证据支持生酮饮食在血糖调节中的作用：一项涵盖 13 项针对 2 型糖尿病患者研究的系统综述和荟萃分析显示，生酮饮食干预后，患者空腹血糖平均降低 1.29 mmol/L，HbA1c 平均降低 1.07%。
这些效应主要源于生酮饮食对 2 型糖尿病关键病理机制（胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症）的靶向作用：通过减轻胰岛素抵抗，降低胰岛素分泌需求，这对治疗成功至关重要。荟萃分析还显示，生酮饮食组患者的 HOMA-IR 显著改善，较基线降低 0.4-3.4。此外，生酮饮食不仅能满足基本营养需求，还能维持能量负平衡 —— 这种负平衡结合碳水化合物摄入减少，可稳定胰岛素分泌并减少其波动，最终增强胰岛素敏感性。
5.2 生酮饮食代谢益处的作用机制
通过系统生物学方法和小鼠模型研究，生酮饮食改善 2 型糖尿病临床结局的分子机制已得到部分阐明（见图 4）。
细胞网络分析显示，胰岛素抵抗与酮症相关的主要通路呈显著负相关，提示酮症可能抵消胰岛素抵抗的关键机制。例如，葡萄糖转运体 GLUT4 是胰岛素信号通路的下游效应因子，在胰岛素抵抗状态下功能受损，而它与羟酰辅酶A 脱氢酶 1、酰基辅酶 A 氧化酶 1（均参与脂肪酸代谢，为生酮饮食的关键通路）呈正共表达。
在 ob/ob 小鼠模型中，生酮饮食可改善高血糖，并选择性降低关键蛋白（包括胰岛素信号通路核心调节因子 Akt）的 O - 连接 β-N - 乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修饰水平，且不影响整体 O-GlcNAc 水平。研究认为，这种修饰水平降低可增强 Akt 信号活性，从而改善胰岛素敏感性和血糖控制。
此外，生酮饮食可降低肝脏脂肪合成关键酶（脂肪酸合酶、乙酰辅酶A 羧化酶 1）的表达 —— 这些酶在常规饮食小鼠中存在，而生酮饮食小鼠中未检测到。同时，生酮饮食还可降低肝脏中 GLUT2（指导转运体蛋白合成的转录本）的 mRNA 表达，GLUT2 是胰岛 β 细胞葡萄糖诱导胰岛素分泌的关键成分，其表达降低可能与胰岛素水平降低、胰岛素敏感性改善相关。
另外，生酮饮食可上调成纤维细胞生长因子 21（FGF21）的表达，FGF21 是过氧化物酶体增殖物激活受体 -α 的靶基因，可促进脂质分解代谢并增强胰岛素敏感性。值得注意的是，酮症期间产生的酮体β- 羟基丁酸已被证实可抑制 NF-κB 信号通路 —— 该通路是与 2 型糖尿病发病机制相关的炎症通路。除抗炎作用外，β- 羟基丁酸水平升高还可促进自噬（一种降解并回收受损细胞器和蛋白质的细胞过程），从而减轻氧化应激。
5.3 生酮饮食的安全性注意事项
尽管生酮饮食益处显著，但为 2 型糖尿病患者（尤其是服用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂或胰岛素的患者）开具生酮饮食时需谨慎。
SGLT2 抑制剂因具有降糖和心血管保护作用而被广泛使用，其通过促进代谢模式从葡萄糖依赖转向脂质依赖，产生轻度促酮症效应。若与生酮饮食（可独立增加酮体生成）联用，可能协同增加正常血糖性糖尿病酮症酸中毒（尤其在酮症易感型 2 型糖尿病患者中）的风险 —— 这是一种罕见但严重的并发症，即使无明显高血糖也可能发生。因此，这类联合方案需密切临床监测，一般不建议在非专业医疗环境中使用。
同样，尽管临床研究中已将生酮饮食与胰岛素治疗联用，但由于碳水化合物摄入减少，低血糖风险显著增加。在这种情况下，通常需要主动调整胰岛素剂量（尤其是短效胰岛素），以避免低血糖发作。
6. 间歇性禁食与限时进食
6.1 间歇性禁食方案在 2 型糖尿病管理中的疗效证据
间歇性禁食是一个涵盖多种饮食策略的统称，这些策略均以 “进食期与禁食期交替” 为核心，主要目标是减少总能量摄入、改善代谢指标。
6.1.1 间歇性禁食（5:2方案与隔日禁食）
5:2 禁食方案（每周2 天非连续限制能量摄入）是 2 型糖尿病管理中研究最广泛的间歇性禁食方案之一。一项为期 52 周的试验纳入 137 例肥胖合并2 型糖尿病患者，结果显示，该方案可实现显著减重、降低 HbA1c，并改善空腹血糖和血脂谱 —— 这些益处与持续能量限制饮食组相当。重要的是，间歇性禁食组患者依从性更高，且药物有效性评分逐步降低，提示该方案可能有助于减少降糖药物需求。
隔日禁食方案（禁食日与自由进食日交替）也已被纳入研究。2018年一项为期 12 周的试验，在 37 例肥胖合并 2 型糖尿病患者中对比了连续 2 天禁食与非连续 2 天禁食的效果。结果显示，两种方案均能减少能量摄入、实现减重、改善空腹血糖和HbA1c 水平，并提升生活质量，且组间无统计学差异。但需注意的是，两组患者在禁食期间的低血糖风险均为非禁食日的 2 倍，不过未报告严重低血糖事件。
此外，一项为期 4 个月的干预采用布氏禁食法（每日仅摄入 300 千卡液体食物，随后逐步恢复固体食物），结果显示，与常规护理和单纯饮食建议相比，该方法可显著减少体重和腰围、降低血压，并改善生活质量。尽管 HbA1c 和 HOMA-IR 的降低未达到统计学显著性，但结果仍提示长期禁食在 2 型糖尿病管理中的可行性和潜在代谢益处。
6.1.2 限时进食
限时进食通过将每日食物摄入限制在特定时间窗口内，成为一种灵活且具有潜在可持续性的干预方式。例如，一项为期 2 周的试验中，患者在服用二甲双胍（metformin）的同时，采用 18-20 小时禁食方案，结果显示患者实现减重，并降低空腹血糖、餐后血糖和血糖变异性（代谢控制改善的关键指标）。
另一项研究对比了 A6 方案（每日 3 顿正餐 + 3 顿加餐）与 B2 方案（仅吃早餐和午餐），在维持总热量相等的前提下，B2 方案组患者减重更显著、肝脏脂质含量更低，空腹血糖、C 肽和胰高血糖素水平改善更明显，口服葡萄糖胰岛素敏感性更高 —— 这提示进食时间和频率与热量摄入同样重要，均会影响胰岛素敏感性和 β 细胞功能。
一项针对 2 型糖尿病成人患者的 6 个月随机对照试验，对比了限时进食（中午 12 点至晚上 8 点进食，无需计数热量）、每日热量限制与对照组的效果。结果显示，限时进食组减重幅度（-3.6%）大于热量限制组（-1.8%），且两组 HbA1c 降低幅度相近（均约 - 0.9%），组间无统计学差异。
然而，另一项针对 116 例超重 / 肥胖但无确诊代谢疾病成人的 12 周随机试验显示，16:8 限时进食方案与每日 3 餐常规饮食相比，减重效果仅轻微且无统计学显著性（-0.94 千克 vs -0.68 千克），且在血糖和心血管代谢标志物方面未观察到显著改善。此外，限时进食组患者的瘦体重出现小幅但显著下降，这引发了对限时进食在减重期间维持肌肉量潜力的担忧。限时进食的益处是否超过瘦体重减少等潜在弊端，可能取决于个体代谢状态和治疗目标。
6.2 间歇性禁食方案代谢益处的作用机制
间歇性禁食改善 2 型糖尿病的潜在机制多样且复杂（见图 5）。
图 5 间歇性禁食方案改善 2 型糖尿病的分子机制示意图
隔日禁食和限时进食共享多种细胞机制：均促进脂肪分解（甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油）、增加肝脏 β- 氧化以产生酮体、降低 ATP 水平并升高 AMP 水平 —— 这种变化可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），进而抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。这些效应共同改善胰岛素敏感性、降低胰岛素水平和胰岛素抵抗、促进葡萄糖转运体（GLUT4）向细胞膜转运、增加外周组织葡萄糖摄取、提高肠道菌群多样性，并减轻氧化应激。当禁食时间超过 12 小时，还可激活自噬。
限时进食的独特机制是：使食物摄入与昼夜节律同步，当进食限制在白天早些时候时，可改善餐后血糖清除，进一步支持代谢调节。注：SCFA 为短链脂肪酸（short-chain fatty acid）。
6.2.1 能量代谢与细胞信号调节
禁食期间的主要代谢适应之一是甘油三酯动员：甘油三酯水解为游离脂肪酸和甘油，肝脏随后利用这些游离脂肪酸生成酮体（主要是 β- 羟基丁酸），作为葡萄糖的替代能量来源。β- 羟基丁酸水平升高可促进自噬（降解并回收受损细胞器和蛋白质的细胞过程），从而减轻氧化应激。但需注意，5:2 间歇性禁食（通常为每周 2 天能量摄入限制在总能量消耗的 25% 左右，并非完全禁食）这类方案一般不会激活自噬，除非禁食窗口超过 12 小时。因此，只有在延长每日禁食（如 16:8、18:6 或 20:4 方案）等情况下，才有初步证据表明自噬被激活，否则间歇性禁食研究中归因于自噬的益处可能缺乏依据。
禁食期间腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的激活是介导这些代谢变化的关键。AMPK 作为 “能量传感器”，其激活可增强线粒体生物发生、增加脂肪酸氧化，并促进细胞对葡萄糖的摄取。此外，禁食期间雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性降低，可减少蛋白质合成、增加自噬过程 —— 这种双重作用有助于改善线粒体功能，增强细胞稳态。
6.2.2 肠道菌群与激素调节
间歇性禁食还可对肠道菌群组成产生积极影响，构建有助于减轻全身性炎症、增强胰岛素敏感性的菌群环境。肠道菌群的这种变化与代谢反应改善相关，包括短链脂肪酸生成增加 —— 短链脂肪酸已被证实具有抗炎作用，并可促进葡萄糖代谢。
激素调节也是间歇性禁食代谢效应的重要组成部分。禁食可降低循环胰岛素水平、减轻胰岛素抵抗，从而增强胰岛素敏感性组织对葡萄糖的摄取 —— 这一效应部分与葡萄糖转运体 GLUT4 向细胞膜的转运增加有关。此外，禁食期间去甲肾上腺素水平升高，可增加能量消耗，进一步助力体重管理和代谢健康。
6.2.3 与昼夜节律的相互作用
禁食方案还与昼夜节律（人体调节多种生理过程的 24 小时自然周期）密切相关。需明确的是，禁食与昼夜节律的相互作用主要针对限时进食，而非所有间歇性禁食模式。限时进食通过使食物摄入与昼夜节律同步发挥作用，有证据表明，白天早些时候进食可改善血糖控制和整体代谢健康。
具体而言，在生理最佳窗口期（通常为白天早些时候，此时胰岛素敏感性和代谢灵活性最高）进食，似乎可优化葡萄糖代谢和血脂谱。2022 年，ADA 和欧洲糖尿病研究协会的指南已将睡眠模式和昼夜节律相关行为特征（时型）列为可调整的生活方式因素。
综上，鉴于未观察到严重低血糖事件及其他严重不良反应，间歇性禁食可被视为一种相对安全、广泛适用的 2 型糖尿病饮食干预方案。但需承认，长期禁食的依从性挑战以及个体反应差异仍是需要关注的问题。
7. 膳食补充剂
已有大量研究探讨了各类膳食补充剂在 2 型糖尿病及其并发症管理中的潜在作用（见表 1），但多数补充剂的证据仍不明确，主要原因是研究设计和样本量存在差异。
表 1 可用于 2 型糖尿病管理的膳食补充剂
注：空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）；餐后血糖（postprandial glucose, PPG）；“-” 表示无相关数据（not available, NA）
7.1 常见膳食补充剂的特性与注意事项
- α- 硫辛酸：具有抗氧化特性，可改善胰岛素敏感性，但其对 HbA1c 的影响尚不明确。长期使用总体安全，但部分人可能出现胃肠道不适、皮疹等轻微不良反应；需注意，其可能降低合成甲状腺激素的疗效。
- 苦瓜：传统上用于降低血糖，机制包括减少葡萄糖吸收和抑制肝脏糖异生。但尽管有传统应用，临床试验未一致显示其对血糖标志物有统计学显著改善，且胃肠道不适常限制其接受度。
- 小檗碱：一种植物来源生物碱，因降糖作用受到关注，每日 0.9-1.5 克剂量可显著降低空腹血糖和餐后血糖。但需注意，其可能与多种药物发生相互作用，且孕妇禁用。
- 铬：对营养状况不佳者可能有一定益处，可降低 HbA1c 达 0.6%，但有报道称其可能引发肾损伤和肝损伤，使用时需密切监测。
- 肉桂：有研究显示其可降低空腹血糖，但长期使用存在安全隐患 —— 肉桂含香豆素，高剂量可能导致肝毒性。
- 葫芦巴：部分试验显示其可促进胰岛素分泌，具有潜在应用价值，但剂量标准化存在挑战。
- 亚麻籽：其效果因制剂不同而存在差异，全亚麻籽似乎比亚麻籽油更有益，但因其潜在雌激素效应，特定人群（如激素敏感性疾病患者）使用时需谨慎。
- 人参和武靴叶：传统上用于调节葡萄糖代谢，但关于其降低 HbA1c 疗效的争议仍存。
- 仙人掌：作为传统降糖手段，与高碳水化合物膳食同服时可减少餐后血糖峰值，但对 HbA1c 及其他血糖控制标志物的长期影响尚不明确。
7.2 膳食补充剂的使用原则
综上，尽管部分膳食补充剂可能带来血糖控制改善等潜在益处，但不能替代 2 型糖尿病常规治疗。对待这些补充剂需保持谨慎，充分权衡其潜在益处与风险。美国食品药品监督管理局（FDA）强调循证治疗的重要性，警示避免使用未经证实的 “天然疗法” 治疗 2 型糖尿病。然而，在规范使用且结合标准治疗的前提下，部分补充剂可能成为 2 型糖尿病管理的有益辅助手段，助力提升整体治疗效果。
8. 结论
医学营养治疗仍是 2 型糖尿病管理的核心，有充分证据支持针对不同代谢表型制定多样化饮食策略。地中海饮食、生酮饮食、低能量 / 极低能量饮食、间歇性禁食和限时进食等方法，除减重外，还能改善血糖控制、增强胰岛素敏感性并减轻炎症。各类策略具有独特的机制和适用特征：
- 地中海饮食：富含多酚和膳食纤维，长期可持续性强；
- 低能量 / 极低能量饮食：2 型糖尿病缓解效果显著，但依从性挑战大，需医疗监测；
- 生酮饮食（尤其是极低能量生酮疗法）：代谢改善迅速，但依从性和安全性问题需关注；
- 间歇性禁食与限时进食：临床区别在于前者涉及全天能量限制，后者仅限制进食窗口，无需减少热量摄入；
- 限时进食：与昼夜节律同步的早进食窗口方案可能比晚进食窗口方案效果更优，但长期数据仍需补充。
鉴于 2 型糖尿病的异质性，“一刀切” 的管理模式已不再适用。医学营养治疗需根据患者偏好、代谢状态、合并症和体重制定个体化方案。将饮食策略与药物治疗（如基于肠促胰素的疗法）结合，可能进一步提升治疗效果。
然而，所有饮食方案均面临依从性这一主要挑战：部分策略因能快速改善食欲和体重，短期内依从性较好，但无论何种方法，长期可持续性均难以保证 —— 这提示需为患者提供个体化支持和随访。
未来研究应聚焦以下方向：提高长期依从性、验证真实世界可行性、探索不同人群中的疗效；同时，深入研究饮食、肠道菌群、昼夜节律与个体化生物标志物之间的相互作用，为下一代可持续医学营养治疗策略提供依据。
专栏 2 医学营养治疗与基于肠促胰素的疗法及补充剂的整合 —— 提升 2 型糖尿病管理效果
2 型糖尿病管理领域的进展（尤其是基于肠促胰素的疗法，如司美格鲁肽、替尔泊肽）为改善血糖控制和减重提供了新可能。临床试验显示，替尔泊肽在改善胰岛素敏感性、调节餐后胰岛素 / 胰高血糖素方面的效果优于司美格鲁肽，减重效果更显著。
然而，2024 年一篇评论文章等越来越多的证据指出，基于肠促胰素的疗法存在不容忽视的风险，包括瘦体重减少、功能适应性下降和营养缺乏。这提示，在将胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂与低能量饮食、生酮饮食或间歇性禁食等严格限制性饮食结合时需格外谨慎 —— 尤其是当蛋白质摄入不足时，可能加剧 GLP-1 受体激动剂诱导的食欲抑制相关肌肉流失。
2024 年一项试点研究在 2 型糖尿病成人患者中对比了司美格鲁肽、极低能量饮食及两者联合治疗的效果。结果显示，联合治疗的减重和脂肪组织减少效果优于单独使用司美格鲁肽，但未超过单独使用极低能量饮食；不过，联合治疗可改善胰岛 β 细胞功能，提示基于肠促胰素的疗法与极低能量饮食具有代谢协同益处，这种联合方案的价值值得进一步研究。
另一项为期 12 周的研究对比了替尔泊肽联合低能量饮食与替尔泊肽联合低能量生酮饮食的效果：两种方案均显著减少体重和脂肪组织量，但仅生酮饮食方案能维持无脂体重、肌肉力量和静息代谢率，而低能量饮食方案导致上述三项指标均显著下降。
在各类饮食策略中，地中海饮食因其平衡性和可持续性脱颖而出。其富含的抗氧化剂、不饱和脂肪酸和膳食纤维，可支持肠促胰素反应、改善肠道菌群健康，且不会加剧营养缺乏。初步证据表明，地中海饮食可安全补充基于肠促胰素的疗法，避免生酮饮食或长期间歇性禁食的限制性弊端。
此外，小檗碱（改善胰岛素敏感性）、α- 硫辛酸（抗氧化）等膳食补充剂也可能与基于肠促胰素的药物发生相互作用：它们可能通过协同作用降低血糖，但需警惕机制重叠可能增加的不良反应风险或药物疗效改变风险。
综上，尽管个体化营养策略可增强基于肠促胰素的疗法在 2 型糖尿病中的效果，但必须谨慎实施。目前仅有地中海饮食等营养均衡、成分充足的干预方案被证实可安全与 GLP-1 受体激动剂联用。关于这些联合疗法的长期代谢效应、功能影响和营养安全性，仍需更多研究探索。
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