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类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，以对称性关节炎症、滑膜增生进行性骨侵蚀为特征，其发病机制涉及遗传易感性、免疫紊乱、环境诱因及分子信号通路的复杂交互作用。

本文给大家总结一下类风湿性关节炎的主要机制，希望对大家有帮助。

1. 遗传易感性

RA的发病风险与遗传因素密切相关：

① HLA-DRB1 基因：携带特定 HLA-DRB1 等位基因的个体，其抗原呈递细胞易将自身抗原（如瓜氨酸化蛋白）递呈给 T 细胞，触发异常免疫应答[2]。

② 非 HLA 基因[2]：

• PTPN22（编码淋巴酪氨酸磷酸酶）突变导致 T 细胞受体信号异常，促进自身反应性T细胞存活。

• STAT4（信号转导与转录激活因子4）增强干扰素-γ（IFN-γ）信号，加剧炎症。

• CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）基因多态性削弱免疫抑制功能，导致免疫耐受失衡。

2. 适应性免疫异常

① T 细胞活化与 Th17/Treg 失衡

CD4+ T 细胞分化为辅助性 T 细胞亚群（Th1、Th17）或调节性 T 细胞（Treg），其动态平衡决定免疫稳态[4]：

• Th17 细胞：分泌 IL-17、IL-22 等细胞因子，激活滑膜成纤维细胞（FLS）并招募中性粒细胞，驱动关节炎症。

• Treg 细胞：功能缺陷或数量减少，导致对自身免疫反应的抑制不足。

• 自身抗原识别：瓜氨酸化蛋白（如抗 CCP 抗体）通过 HLA-DRB1 呈递，激活 T 细胞克隆增殖。

② B 细胞介导的自身免疫

B 细胞通过多途径参与 RA 病理：

• 自身抗体产生：分泌类风湿因子（RF）、抗 CCP 抗体，形成免疫复合物沉积于关节腔，激活补体系统。

• 抗原呈递与细胞因子分泌：B 细胞向 T 细胞呈递抗原，同时释放 IL-6、BAFF（B细胞活化因子）维持炎症微环境。

3. 固有免疫与细胞因子风暴

① 巨噬细胞与滑膜成纤维细胞（FLS）

• 巨噬细胞：被 TNF-α、IL-1 激活后分泌 IL-6、IL-23，进一步放大 Th17 反应。

• FLS：获得“侵袭性表型”，异常分泌基质金属蛋白酶（MMPs）、RANKL，直接破坏软骨并促进破骨细胞分化。

② 核心细胞因子网络

• TNF-α：激活 NF-κB 通路，诱导 IL-1、IL-6 释放，上调 RANKL 表达，促进骨侵蚀。

• IL-6：通过 JAK-STAT3 通路促进肝细胞生成 C 反应蛋白（CRP），介导全身炎症；同时抑制 Treg 分化。

• IL-1：增强 FLS 侵袭性，刺激软骨细胞释放蛋白水解酶。

4. 骨质破坏：RANKL/OPG 失衡与破骨细胞活化

① RANKL/OPG 系统：

• 滑膜细胞和活化的T细胞都能分泌 RANKL（核因子κB受体活化因子配体），RANKL 与破骨细胞前体表面的 RANK 结合，促进其分化为成熟破骨细胞，从而增强骨吸收。

• 骨保护素（OPG）作为一种诱饵受体，通过竞争性结合 RANKL，抑制其与 RANK 的结合，发挥抗骨吸收作用。在类风湿关节炎（RA）患者中，OPG/RANKL 比值显著降低，这导致破骨细胞活化过度，进而加剧骨质破坏。

② TNF-α 和 IL-6 等炎症因子通过多途径加剧骨质流失。它们不仅抑制成骨细胞的分化，还通过延长破骨细胞的生存时间，促进破骨细胞的活性，进一步加剧骨的吸收。

5. 环境与微生物因素

① 外源性刺激

• 吸烟：烟草烟雾中的醌类物质诱导蛋白质瓜氨酸化，产生自身抗原。

• 空气污染物：二氧化硅颗粒等激活 NLRP3 炎症小体，促进 IL-1β 释放。

② 肠道微生物群失调

• 普雷沃菌属（Prevotella）：过度增殖增加瓜氨酸抗原负荷，通过分子模拟机制激活自身免疫。

• 丁酸产生菌减少：短链脂肪酸（如丁酸）缺乏导致肠屏障破坏，促进系统性炎症。

6. 免疫耐受崩溃与细胞死亡途径

• 耐受机制失效：胸腺阴性选择异常可导致自身反应性T细胞逃逸，外周耐受机制中，Treg 细胞功能缺陷是自身免疫性疾病发展的重要因素。

• 细胞死亡释放 DAMPs：滑膜细胞的凋亡或坏死会释放 HMGB1、S100 蛋白等损伤相关分子模式（DAMPs），这些分子通过激活 Toll 样受体（TLR），促进固有免疫反应的启动。

7. 系统性炎症与并发症

RA 不仅仅是关节疾病，慢性炎症还会导致多个系统的受累，包括：

• 心血管疾病：TNF-α 通过促进动脉粥样硬化斑块的形成，增加心血管疾病的风险；IL-6 则通过促使血栓形成，进一步加剧心血管并发症的发生。

• 间质性肺病：抗 CCP 抗体可与肺组织发生交叉反应，导致 FLS 样细胞浸润至肺间质，进而引发间质性肺病。