抗肾小球基底膜病（抗-GBM病）的治疗标准

【前言】抗肾小球基底膜病（抗-GBM病）是一种独特类型的小血管炎，影响肾小球和肺部毛细血管。它由针对Ⅳ型胶原α3链的自身抗体引起，在约50%的病例中导致快速进展性肾小球肾炎（RPGN）伴肺出血。诊断依赖于临床特征、肾活检显示沿GBM的IgG线性沉积和/或检测到循环抗-GBM抗体。过去，未经治疗的该疾病会迅速致命，但血浆置换联合环磷酰胺和糖皮质激素的应用显著改善了预后，尤其是在就诊时无需透析的患者。依赖透析的患者肾功能恢复的可能性较低，治疗决策必须综合考虑活检结果、临床严重程度以及对标准免疫抑制治疗的潜在禁忌症。与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）不同，经典型抗-GBM病的复发较为罕见，通常不需要长期维持免疫抑制治疗。然而，'双阳性’患者（抗-GBM抗体和ANCA阳性）复发风险较高，需要维持免疫抑制治疗。非典型的抗-GBM病表现，包括血清阴性病例，现在已被更好地认识，但其最佳管理方法仍然不明确。未来的研究应明确口服与静脉注射环磷酰胺在抗-GBM病中的应用，阐明利妥昔单抗的作用，并确定新兴疗法（如 imlifidase）的地位。风险分层的进展和正在进行的试验有望为这种侵袭性自身免疫性疾病提供个体化治疗的依据，并改善治疗方案。

抗-GBM病是一种独特类型的免疫复合物性小血管炎，其特征是存在针对GBM抗原的循环和组织结合型IgG自身抗体，尤其是IV型胶原α3链的非胶原域[α3(IV)NC1]。这些抗体介导严重的肾小球和肺泡损伤，导致RPGN，在40%~60%的病例中还会引发肺出血。

当前的标准治疗方法包括血浆置换（PEX）以清除致病性自身抗体，同时使用环磷酰胺和糖皮质激素来抑制持续的抗体产生并减轻组织炎症。这种治疗方法最早于20世纪70年代提出，其有效性得到了观察性研究和临床经验的支持，而非前瞻性随机对照试验（RCT）。新兴策略——包括免疫吸附、利妥昔单抗和imlifidase——已在选择性队列中进行了评估，但目前它们的作用仍为辅助性或处于研究阶段。

抗-GBM病的治疗决策必须综合考虑肾脏和肺部受累的严重程度、组织学结果、血清学特征（如合并ANCA阳性）以及对标准免疫抑制治疗的潜在禁忌症。此外，特定的临床场景，包括移植后新发性或复发性疾病，以及妊娠期间或儿童期抗-GBM治疗，均需要个体化管理。

快速准确的诊断对于指导抗-GBM病的适当治疗至关重要。在临床高度怀疑且存在危及器官或生命证据的紧急情况下，可在等待明确诊断试验结果的同时，启动经验性治疗（例如使用糖皮质激素和/或血浆置换）（见图1）。“非典型抗-GBM病”这一术语最近被提出，用于描述肾活检显示典型IgG线性沉积，但未检测到循环抗体，或临床、免疫学或病理特征不典型的病例。这种罕见现象的最佳治疗方法尚未明确。因此，本治疗标准将重点针对“经典”抗-GBM病进行管理。

图1. 抗-GBM病的治疗流程。

鉴于抗-GBM抗体的直接致病性，使用血浆置换（PEX）快速清除这些抗体是治疗的核心组成部分。在Lockwood于1976年发表的经典研究中，PEX的应用与循环自身抗体的快速清除、肺出血的缓解以及在就诊时无需透析的患者中挽救肾功能相关。随后的一项小型RCT同样显示，在免疫抑制治疗同时给予PEX治疗，抗-GBM抗体滴度下降更快，且肾功能结局有改善的趋势（尽管各组在组织病理学严重程度方面的匹配情况较差）。PEX的早期应用得到了多项观察性研究的进一步支持，这些研究显示，与单独使用免疫抑制治疗的既往队列相比，PEX可改善肾脏和患者生存率。

近期的观察性研究支持在抗-GBM病中继续使用PEX。一项针对122例严重患者（血肌酐中位数7 mg/dL；78%为肺肾综合征；68%需透析）的法国多中心研究显示，这些患者接受PEX联合免疫抑制治疗后，1年生存率为87%。在多变量分析中，更多的治疗次数可改善生存率[风险比（HR）每疗程0.87；95%置信区间（CI）0.77–0.98]，其中8次疗程可预测良好预后（阳性预测值95%，阴性预测值47%）。一项针对119名患者（中位年龄54岁，中位血清肌酐7.2 mg/dL，78%需透析）的法国第二项研究同样显示，患者1年和5年的生存率均非常出色（分别为95%和92%）。PEX（用于>80%的患者）与生存率提高相关（风险比0.29；95%置信区间0.08–0.98）。在一项大型中国队列研究（n=448，平均血清肌酐9.2 mg/dL）中，56%的患者接受了PEX联合糖皮质激素和细胞毒性药物治疗。在30年里，死亡率急剧下降（12个月死亡率从57.1%降至6.9%），这与PEX使用增加和诊断时间提前相一致。PEX与降低死亡率独立相关（HR 0.30；95% CI 0.16–0.95）。另一项针对107例在四川大学华西医院接受治疗的抗-GBM病患者进行的回顾性研究同样发现，PEX治疗与改善住院结局（出院时的死亡率和透析依赖率，HR 0.18；95% CI 0.05–0.63）独立相关，并且与长期生存率提高相关（2年生存率，HR 0.15；95% CI 0.04–0.55）。值得注意的是，早期开始PEX治疗的患者预后更好。该研究还表明，5~10次PEX疗程可能足以实现最大程度的风险降低。最后，一项针对207例抗-GBM病患者（表现为需要透析的肾衰竭，但无弥漫性肺泡出血）的日本全国数据库研究发现，将PEX联合糖皮质激素治疗与单独糖皮质激素治疗相比，可显著降低住院死亡率（10.7% vs 28.2%）。该研究强调了PEX对生存的潜在益处，即使在严重肾病患者中也是如此。

尽管这些回顾性研究存在明显局限性，包括对免疫抑制剂的使用不一致、缺乏预测性组织病理学数据以及可能存在适应症混淆的风险，但它们一致表明，在抗-GBM病的早期治疗中纳入PEX与改善预后相关。美国血液分离术学会（证据等级1C–2B）和KDIGO指南均建议在抗-GBM病的治疗方案中纳入血浆置换。可使用离心或血浆滤过方法，因为IgG可通过这两种技术有效清除。

免疫吸附是一种替代分离方式，可能比PEX更高效地清除致病性IgG，尽管它可能无法去除其他导致肾脏损伤的促炎或促凝血因子。最近的一项小型研究对38例抗-GBM病和/或ANCA相关性血管炎（AAV）患者中自身抗体清除的动力学进行了比较，采用免疫吸附和PEX治疗，结果发现两种方法在7次疗程内降低致病性自身抗体水平方面具有可比性。免疫吸附在降低总IgG的同时保留了其他免疫球蛋白（IgA、IgM），且临床结果无显著差异。一项来自德国的全国性研究比较了超过900名抗-GBM病患者接受免疫吸附或PEX治疗的临床结果。值得注意的是，该研究中少数患者（约11%）接受了免疫吸附治疗。与接受PEX治疗的患者相比，免疫吸附治疗在总体生存率和肾脏生存率方面具有可比性，但发生肺外出血的风险降低，且需要输血的情况也减少。这些结果支持将免疫吸附作为抗-GBM病的PEX替代治疗方案加以考虑，特别是在免疫吸附易于获得且希望保留血浆成分的情况下。

环磷酰胺是抗-GBM病的一线推荐免疫抑制治疗药物。与PEX一样，这一推荐基于回顾性和观察性研究，这些研究表明，与单独使用糖皮质激素治疗相比，使用环磷酰胺（联合PEX和糖皮质激素）可改善患者生存率和肾脏预后。

每日口服环磷酰胺（例如 2~3 mg/kg/d；最大剂量 200 mg）是抗-GBM病最常用的治疗方法。在老年患者和需要透析的患者中，许多中心会根据耐受性和肾功能调整，采用较低的口服剂量（例如50~100mg/d）。在AAV中，一项大型RCT已证实，每日口服环磷酰胺与静脉间歇给药在诱导治疗中具有等效性。然而，本研究排除了需要透析或机械通气的重度患者以及接受PEX治疗的患者，因此研究结果不能确信地外推到抗-GBM病更严重的临床情境中，在该情境下疾病机制存在差异。母药环磷酰胺分子量低（约261 Da），且易溶于水，这意味着在代谢为活性代谢物之前，它理论上可通过透析或PEX去除（活性代谢物极性更高，会与组织结合，且更难被去除）。

因此，在接受体外疗法的患者中，每日口服给药可能比间歇式静脉给药提供更一致的药物暴露。然而，关于口服与静脉环磷酰胺在抗-GBM病中应用的比较数据很少。一项回顾性队列分析表明，每日口服环磷酰胺可能与间歇式静脉治疗相比生存率有所提高。

由于几乎所有已发表的抗-GBM病治疗经验均采用每日口服给药方式，且基于上述原因，我们建议将此作为该病的一线治疗方案，这与当前KDIGO的推荐一致。此外，由于抗-GBM病的复发风险极低，且通常需要约3个月的细胞毒性治疗，因此对环磷酰胺总累积剂量的担忧可能不如AAV。

利妥昔单抗是几种自身抗体相关性肾小球疾病的有效治疗方法，尽管在抗-GBM病中的已发表经验有限。最近的一项国际综述确定了67例患者（包括14例儿科病例），这些患者接受了利妥昔单抗治疗，作为一线治疗（n=39）或二线治疗（n=28）。大多数患者还接受了PEX治疗（93%）和糖皮质激素（98%），54%的患者在某个时间点接受了环磷酰胺治疗。总体而言，患者生存率较高，为91%，肾脏生存率为67%。与一线治疗相比，接受利妥昔单抗作为二线治疗的患者预后更好（73% vs 46%，P=0.03）。利妥昔单抗似乎具有良好的安全性，16%的患者出现短暂的不良事件，且多为轻度。然而，利妥昔单抗在抗-GBM病中的应用证据仍然相对有限，且存在发表偏倚的风险。虽然利妥昔单抗可能迅速耗竭循环中的CD20 B细胞，但它不会影响其他参与疾病进程的细胞类型（例如T细胞、中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞），这与环磷酰胺不同。因此，目前尚无足够证据推荐其作为抗-GBM病的一线治疗药物。然而，在环磷酰胺治疗存在明确禁忌证的情况下，或作为重度疾病辅助治疗、以减少环磷酰胺累积暴露量，或在肾脏移植前降低抗体水平时，它可能发挥作用。由于利妥昔单抗可能会被PEX清除，因此应仔细安排给药时间，若条件允许，应在利妥昔单抗输注后延迟24~48小时再进行PEX。此外，也可考虑在PEX治疗完成后给予额外的利妥昔单抗输注。

在抗-GBM病的治疗中，其他免疫抑制疗法的应用尚未得到充分描述。已有报道称霉酚酸酯（MMF）和环孢素用于个别病例或小型系列研究，但目前证据不足以推荐其作为一线治疗药物。然而，在环磷酰胺治疗结束后罕见的持续抗-GBM阳性病例中，这些药物可能在延长免疫抑制治疗中发挥作用。

糖皮质激素治疗通常采用口服泼尼松龙，初始剂量为1 mg/kg/d（每日最大剂量60 mg），每周减量，6周时减至20 mg，然后逐渐减量，6个月内完全停药。此方案可根据临床反应和/或难治性疾病的出现情况进行调整。根据我们的经验，只要治疗的其他组成部分（包括PEX和环磷酰胺）能够及时启动，则无需使用大剂量静脉注射糖皮质激素。在AAV中已获得应用的减量糖皮质激素方案，尚未在抗-GBM病中进行过测试，不能假设其有效。同样，对于新型糖皮质激素节约疗法（如阿伐可泮）的使用尚无证据支持，尽管在双阳性ANCA和抗-GBM病患者中，除标准糖皮质激素治疗外，可考虑使用该疗法。

抗-GBM病的弥漫性肺泡出血可能危及生命，但对治疗反应极高，使用免疫抑制剂和PEX治疗后90%~100%可达到缓解。因此，当存在肺泡出血时，无论肾脏疾病的有无或严重程度如何，均建议进行治疗。

在RPGN患者中，治疗开始时的透析状态是长期肾脏结局的最重要决定因素。对一组接受一致治疗（PEX、环磷酰胺和糖皮质激素）的较大队列（n=71）进行长期随访发现，在就诊时无需透析的大多数患者中，独立肾功能得以维持：血清肌酐<500 μmol/L患者的1年和5年肾脏存活率分别为95%和94%，而血清肌酐>500 μmol/L患者的1年和5年肾脏存活率分别为82%和50%。然而，在需要透析的患者中，1年后仅8%的患者恢复了独立的肾脏功能。同样，近期的研究系列一致报告，从依赖透析的肾脏损伤中恢复的比率也很低，乐观的恢复率最高约为17%~20%。

开始治疗时的透析需求持续时间也可能很重要。根据我们的经验，免疫抑制治疗开始前需要透析＞7天的患者，很少能恢复独立的肾功能；而透析持续时间＜72小时的患者则可能恢复肾功能，尤其是在没有不利组织学特征的情况下（见下文）。因此，在评估肾脏恢复潜力以及决定是否进行足量免疫抑制治疗时，建议仔细考虑透析开始的时间及其主要指征（例如高钾血症与无尿）。

多项研究试图确定其他的临床或组织病理学恢复预测指标。在Levy系列研究中，没有依赖透析且存在100%肾小球新月体的患者恢复了肾功能。一项更大规模的多中心活检研究（n=123）证实，依赖透析、正常肾小球数量较少以及间质浸润更严重是预测终末期肾脏疾病（ESRD）的因素。当存在100%新月体或>50%肾小球硬化时，未观察到恢复情况。一项英国小型研究进一步确定，少尿是透析非恢复的最强预测因素。

因此，当出现以下情况时，我们建议对抗-GBM肾小球肾炎进行强化治疗：

（一）临床上明显的肺泡出血（无论肾功能如何）；

（二）RPGN无需立即透析；

（三）需要透析的RPGN，若：

（1）＜100%肾小球新月体

（2）＜50%肾小球硬化

（3）非少尿表现

（4）可解释需要透析的替代性活检结果（例如，严重的急性小管损伤）

（5）近期开始透析（例如 < 72 小时）

（6）共存的“双阳性”ANCA疾病（见后文）

然而，尽管存在不利因素，但罕见的恢复案例支持个体化治疗决策。短期的治疗试验可能是合理的，尤其是对于年轻患者，他们对治疗的耐受性较好，不良事件风险较低。如果在2~4周内未观察到肾功能恢复，则可逐渐减少药物剂量。短期使用免疫抑制剂还有助于清除抗体，从而促进更早进行肾脏移植。

对于出现严重疾病的患者，可能需要立即进行器官支持。大约50%的患者在诊断时需要急性肾脏替代治疗。一项小型系列研究显示，约11%出现肺泡出血的患者需要人工通气。在严重的肺出血情况下，可考虑使用体外膜氧合（EXMO），尽管需要全身抗凝治疗，但在肺泡出血的情况下，它似乎与良好的预后相关。肺泡出血可能因肺部刺激（包括呼吸道感染和肺水肿）而加重，这些情况应积极处理。接受细胞毒性药物和大剂量糖皮质激素治疗的患者应常规接受预防性治疗，以降低感染和代谢紊乱等严重不良事件的风险。

抗-GBM病的复发率较低，＜3%的患者会发生复发。复发通常与持续接触肺部刺激物（如香烟烟雾或碳氢化合物）有关，避免这些诱发因素是长期管理的重要组成部分。我们建议在肾脏受累复发的情况下重复肾活检，以确保准确诊断并排除AAV和膜性肾病等伴随病理。在确诊病例中，通常需要标准的再治疗，包括PEX、细胞毒性药物和糖皮质激素。

由于抗-GBM肾小球肾炎进展至ESRD的患者，其长期预后与其他原因导致的ESRD相当，无论他们继续接受透析还是接受移植手术。然而，重要的是，当存在循环抗-GBM抗体时，不应进行移植，因为这与疾病复发可能性高相关，在历史病例系列中复发率高达50%。对于因抗-GBM病达到ESRD的患者，在进行移植前，建议至少有6个月的持续血清阴性期。在这种情况下，采用当前的免疫抑制方案，疾病复发的情况较为罕见。

难治性抗-GBM病是一种术语，用于描述尽管接受了标准治疗，疾病仍持续处于活动状态的情况，通常与致病性自身抗体的持续产生有关。该病较为罕见，但由于持续的肺出血，存在较高的进展ESRD和/或死亡风险。然而，抗-GBM病的“难治性”尚无公认的定义，必须将其与不可逆性肾脏损伤（最常见的是由于诊断延迟所致）和/或肺出血类似症（例如感染、肺水肿、尿毒症性咯血、进展为急性呼吸窘迫综合征）区分开来。在活动性系统性血管炎期间，静脉血栓栓塞风险增加，应考虑肺栓塞，还应考虑其他原发性肺部病理改变的发生，如肺纤维化，尤其是在ANCA阳性患者中。当怀疑难治性抗-GBM病时，管理策略包括加强PEX（例如增加治疗频率或剂量）或糖皮质激素治疗，并考虑使用利妥昔单抗等辅助疗法。利妥昔单抗能更有效地清除负责持续抗体产生的CD20 B细胞。对于难治性疾病且不可逆肾损伤的患者，转为支持性治疗并规划肾脏替代治疗可能是合适的。考虑到持续产生抗-GBM抗体可能会延迟移植资格，即使没有功能性肾恢复，旨在清除抗体的持续免疫抑制可能仍然有益。

循环ANCA在抗-GBM病患者中较为常见，约占30%~40%的病例，通常识别髓过氧化物酶（MPO）。研究表明，ANCA可能在抗-GBM病发作前即可被检测到，这提示ANCA诱导的肾小球炎症可能是抗-GBM反应发生发展的触发因素，或许通过修饰或暴露GBM中通常被隔离的疾病相关表位来实现。一项大型欧洲研究发现，双阳性病例具有AAV患者的年龄分布特征，伴有前驱症状和肾活检中更多慢性病变，支持了AAV是初始病理过程的假说。然而，在诊断时，双阳性病例表现出抗-GBM病的严重特征，包括高发病率的肺泡出血和需要透析的肾衰竭，因此这些病例应接受该疾病的标准化初始治疗。然而，双阳性患者的一个亚组更有可能从透析中恢复（在这项研究中，双阳性和单阳性病例的恢复率分别为33%和17%），这更符合AAV的情况。这些病例应考虑进行强化治疗，即使需要透析，尤其是当肾活检结果提示肾脏损伤的其他机制（例如伴有循环抗-GBM抗体的寡免疫性肾小球肾炎）时。此外，在长期随访（中位数4.8年）期间，双阳性疾病的患者复发频率与AAV患者相当，而单阳性抗-GBM病例则无复发。因此，双阳性患者应接受与AAV相同的维持免疫抑制治疗，尤其是在诊断时存在前驱症状或肾脏外表现的情况下。

已有数例抗-GBM病与膜性肾病（MN）相关的报道，其可作为先驱诊断、同时诊断或后续诊断出现。如同与ANCA的关联，有假说认为一种疾病破坏了肾小球结构，从而暴露出隐藏的表位，使第二种过程得以发生。已知患有MN的患者若出现肾功能迅速下降，应怀疑叠加了抗-GBM病或另一种新月体性肾炎的发生，并建议进行重复活检。我们建议，此类病例最初应按抗-GBM病进行治疗，因为肾衰竭进展至需要透析阶段前接受治疗的患者预后似乎良好，与经典抗-GBM病相似。值得注意的是，抗-GBM抗体在系统性红斑狼疮患者中并不常见，无论其是否伴有膜性肾小球肾炎。

IgA介导的抗-GBM病是经典抗-GBM病的一种罕见同型变异，其致病性自身抗体主要为IgA型，而非IgG型。相关描述仅限于病例报告。该实体在组织学上以免疫荧光显微镜下出现IgA沿GBM强烈的线性沉积为特征，IgG染色则极少或缺失。患者通常表现为RPGN，类似经典抗-GBM病，但肺部受累似乎较少见。常规针对IgG优化的检测方法可能无法检出循环抗-GBM抗体（但可通过专用方法识别），诊断需要肾活检并进行适当的IgA免疫染色。由于该病较为罕见，指导治疗的证据有限，但大多数报道的病例均按照IgG介导性疾病的方案，采用PEX、糖皮质激素和细胞毒性药物进行治疗，尽管肾脏预后可能较差，这或许反映了缺乏可便捷测量的循环生物标志物来指导治疗和监测。对该亚型的认识非常重要，尤其是在对血清抗体阴性的患者进行肾脏移植计划时。

抗-GBM病中表现为孤立性或以肺部受累为主的病例较为少见，在较大系列患者中发生率＜10%。部分患者可能存在轻度尿异常及肾活检显示的轻微增殖性改变，但排泄功能得以保留；而另一些患者则可能无肾脏炎症的临床或组织学证据。然而，肾活检仍可能显示免疫球蛋白的线性沉积，包括那些血清学检测结果为阴性的患者，因此具有诊断价值。一项来自瑞典的小型系列研究描述了四名年轻女性患者，她们出现严重的肺泡出血和非严重的肾脏疾病，常规检测显示血清抗-GBM抗体呈阴性。然而，通过专用酶联免疫吸附测定法检测到循环IgG4抗-GBM抗体，并在肾活检中得到证实。这些发现共同表明，抗-GBM病的临床表现可能受抗体亚型或抗原靶点差异的影响，并强调了在“特发性”肺出血病例中需考虑变异型抗-GBM病的必要性。我们建议此类病例采用常规强化治疗，包括PEX和免疫抑制治疗。

表1总结了与“非典型”抗-GBM病相关的重要的诊断考虑因素。尚不明确这些病例是否代表不同的临床实体，或是疾病严重程度谱系中较不严重的病例，且缺乏严格的分类标准；事实上，在某些系列研究中，IgA介导性疾病、IgG4介导性疾病和孤立性肺病已被描述为“非典型”病例。约50%的非典型抗-GBM病患者在免疫荧光检测中存在κ或λ轻链限制性表达，近期对肾脏移植受体中复发性单克隆非典型抗-GBM病的描述提示，在至少部分病例中，此现象是由循环单克隆蛋白所致。然而，在单克隆免疫球蛋白沉积病或伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎中典型的超微结构沉积物并未观察到——在已报道的病例系列中，这些患者未发现明确的浆细胞异常增殖性疾病。然而值得注意的是，另一份报告描述了一例明显的抗-GBM病，其GBM染色显示κ轻链限制性，并伴有循环副蛋白，这提示抗-GBM病可能发生在“具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病”谱系内，并且应考虑评估潜在的浆细胞疾病。非典型抗-GBM病的治疗尚未明确，因为患者通常肾脏受累较轻，预后较经典型疾病更好。可根据肾小球损伤的严重程度考虑使用免疫抑制剂（例如糖皮质激素、环磷酰胺或MMF），但在无RPGN或可检测循环自身抗体的情况下，一般不建议进行PEX。

表1. 抗-GBM病的诊断考虑因素。注：EM，电子显微镜；IF，免疫荧光；KCO，一氧化碳弥散能力。

Alport综合征肾移植受者可能对移植物中正常α3、α4或α5链所含的新抗原产生同种免疫反应。在经典的X-连锁Alport综合征（由编码α5胶原链的COL4A5基因突变引起）中，这些抗体并不识别与典型抗-GBM病患者相同的α3链表位，而是识别α5链上一种不同的复合表位（见图2）。商业上可用的抗-GBM检测方法，其优化目的是检测对α3(IV)NC1抗原的反应性，在这种情况下可能无法检测到循环抗体。抗-GBM抗体可能在5%~10%的移植后Alport综合征患者中被检测到，尽管显性肾小球肾炎的发生频率较低（可能归因于维持性免疫抑制的作用）。然而，当发生肾小球肾炎时，通常起病较早，且移植肾丢失风险较高。在此情况下进行重复移植，几乎不可避免地会导致疾病复发更严重、移植肾迅速丢失，并且需在极高风险下进行。携带COL4A5基因大片段缺失的个体发生移植后抗-GBM病的风险显著增加，近期指南建议采用基因检测来为移植后新发抗-GBM病风险的相关讨论提供依据。

图2. EA和EB区域在α345非胶原蛋白-1六聚体中的拓扑结构，Alport同种抗体和抗-GBM病（Goodpasture综合征）自身抗体体外结合的结构决定因素，以及非胶原蛋白-1六聚体中E A-α3和E A-α5区域的可及表面积。

与妊娠相关的抗-GBM病罕见；2014年的一项系统综述在文献中确定了8例病例，随后又有少量病例报告。该病最常见于第二孕期，尽管综述中的8例中有6例实现了活产，但胎儿和母体不良结局的发生率较高。糖皮质激素和PEX在妊娠期间可安全使用，自第二孕期起可考虑审慎使用环磷酰胺，因为在器官形成期之后胎儿畸形风险降低。硫唑嘌呤可作为替代免疫抑制剂使用，但其可能不足以有效控制早期疾病，利妥昔单抗也可被考虑。ANCA的胎盘转移与新生儿肾-肺综合征有关。在抗-GBM病系列研究中，对5名新生儿进行检测，其中2名被证实存在抗-GBM抗体，尽管这些新生儿均无肾脏或肺部疾病的证据，这或许反映了子宫内及新生儿期GBM中α1α1α2胶原蛋白IV原聚体（而非α3α4α5）的表达增加。

抗-GBM病在儿童中较为罕见，占儿童新月体性肾小球肾炎病例的<5%。其临床表现通常较严重，诊断时透析依赖的发生率较高。儿童的特异性治疗数据尚缺乏，大多数儿童系列研究均采用成人治疗方案，但需仔细调整PEX剂量和细胞毒性药物剂量。儿童的治疗结果似乎与成人相似：若在需要透析之前开始治疗，肾脏功能可能恢复；但在已出现明确肾衰竭和广泛新月体形成的情况下，预后较差。环磷酰胺的长期并发症，包括不育和继发性恶性肿瘤，在儿科患者中是特别值得关注的问题。利妥昔单抗联合MMF已被在少数无透析依赖的病例中作为环磷酰胺的替代方案进行测试，结果显示预后良好。在有经验的中心进行治疗以及包括对生长或生育问题进行监测在内的仔细长期随访，是护理中必不可少的组成部分。

在肾小球基底膜和肺泡基底膜中，IV型胶原的主要链为α3、α4和α5。这些链组合形成三股螺旋原体，通过其非胶原（NC1）结构域首尾相连形成六聚体（见图3）。抗-GBM病的主要靶抗原[α3(IV)NC1]通常被封存在NC1六聚体中，该六聚体通过硫亚胺交联而稳定。已鉴定出α3链氨基端的两个主要B细胞表位，分别为EA（17–31）和EB（127–141），针对这些表位的抗体水平与疾病严重程度相关。

从抗-GBM病患者肾脏中洗脱的抗-GBM抗体的研究表明，所有抗体均与α3链结合，但部分抗体还与α4和α5链结合。有研究提出，这可能是由于分子间表位扩散所致，这一点已在该疾病的啮齿类动物模型中得到证实。针对α5的自身抗体比针对α4的更常见，已鉴定出α5上的表位EA和EB，它们与α3链上的表位同源。α5 EA表位可被部分X-Alport综合征患者移植后产生的抗体识别。有趣的是，α3链的一种特殊遗传变异（Zurich变异体）已被发现在家族性抗-GBM病和常染色体显性Alport综合征中均存在，该变异体可改变NCI六聚体的功能。

NC1六聚体中稳定硫亚胺键的形成依赖于过氧化物酶。最近的研究表明，约50%的抗-GBM患者体内存在抑制性抗过氧化物酶抗体，有研究提示这些抗体可能导致α3链上通常隐蔽的自身抗原暴露于免疫系统。

GBM中还含有几种层粘连蛋白异构体，尤其是层粘连蛋白521。在抗-GBM患者队列中，＞30%的患者被证实存在针对层粘连蛋白521的自身抗体，且这些抗体与肺泡出血发生率较高相关，提示它们可能参与导致肺损伤的过程。

正如自身免疫性疾病所预期的那样，抗-GBM病与主要组织相容性复合体（MHC）基因存在强烈关联，特别是HLA DRB1*1501（DR15），此外还有若干其他保护性及易感性关联。使用DR15–α3（135–145）四聚体进行检测，结果显示抗-GBM病患者体内特异性CD4 T细胞的数量比DR15阳性对照组高100倍。随后研究了不同MHC分子上的抗原呈递是否可能决定对α3的免疫应答性质。在转基因小鼠模型中，当α3表位由HLA DR15呈递时，促炎性T细胞被生成并浸润肾脏，从而引发肾小球肾炎；而当该表位由HLA DR1呈递时，则产生调节性T细胞，未发生肾小球肾炎。

一项近期的回顾性、多中心研究评估了174例抗-GBM病患者的肾脏结局预测因素（迄今为止，这是该疾病中规模最大的组织病理学研究）。该研究验证了最初为AAV开发的肾脏风险评分，并证明其能够有效对抗-GBM病患者的肾脏预后进行分层。总体而言，ESRD的两个最强独立预测因素是就诊时是否需要透析以及肾活检中正常肾小球的百分比，其中10%的截断值可提供有意义的风险分层。无透析需求且正常肾小球比例>10%的患者具有极佳的3年肾脏存活率（约96%），而需要透析且正常肾小球比例<10%的患者预后极差（约14%）。研究结果支持利用简单、早期的临床和活检特征来指导治疗决策，并强调了即使在严重疾病情况下进行活检的重要性。这种风险分层工具有助于为抗-GBM患者个体化治疗，改善肾脏预后。

IdeS（化脓性链球菌IgG降解酶）是一种内肽酶，它通过在铰链区快速裂解所有IgG亚型为F(ab′)₂和Fc片段，从而帮助微生物逃避宿主免疫反应（见图4）。近期的研究旨在利用这种独特的活性来治疗抗体介导的疾病，包括HLA不相容的肾移植。在抗-GBM病的小鼠模型中，IdeS治疗减少了肾小球炎性细胞浸润和蛋白尿。该治疗的特点在于能够裂解与GBM结合的IgG，从而影响可能无法通过PEX触及的非循环抗体。在一项针对3例患者的初步临床研究中，IdeS单次给药在清除循环和组织结合的抗-GBM抗体方面表现出显著效果；然而，在所有患者中，循环IgG在约1周后出现反弹，且均未恢复肾功能。

图4. IdeS作用机制。展示了源自化脓性链球菌的IgG降解酶（IdeS）如何裂解完整的IgG。无论同种型如何，完整的重组人IgG均通过IdeS分两步被裂解。第一步导致IgG分子发生单次裂解（scIgG），其中一条重链保持完整。第二步产生完全裂解的产物，该产物无法通过Fcγ受体介导补体依赖性细胞毒性（CDC）或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

随后进行的II期研究在15例严重抗-GBM病且eGFR<15 mL/min/1.73 m²的患者中对imlifidase进行了研究。单次给予imlifidase后，在6小时内即可快速清除循环中的抗-GBM抗体。患者还接受了环磷酰胺和糖皮质激素的标准治疗，若出现抗体反弹，则加用PEX；10例患者中位数为6.5天出现抗体反弹。6个月时，67%的患者存活且无需透析，与匹配的历史对照组18%相比，结果显著更优。治疗总体而言是安全的，未发生与imlifidase相关的重大不良事件。2018年IdeS（imlifidase）被FDA批准为治疗抗-GBM病的孤儿药，2020年欧盟批准用于治疗高致敏肾移植患者。

一项全球、开放标签、Ⅲ期随机对照试验（GOOD-IDES-02研究，NCT05679401）今年完成了50例患者的招募，该研究将比较imlifidase联合标准治疗与单独标准治疗在入组时eGFR<20 mL/min/1.73 m²患者中的疗效。主要目标是评估imlifidase对肾功能的影响，该影响通过eGFR和透析独立性在6个月时进行评估。结果预计于2025年底公布，若结果为阳性，可能支持其监管批准和更广泛的临床应用；然而，imlifidase的成本可能会限制其广泛应用。

综上所述，抗-GBM病仍是一种具有独特侵袭性的自身免疫性疾病，快速诊断和果断治疗对于挽救生命和保护器官功能至关重要。在过去的几十年里，标准治疗方法——PEX联合免疫抑制治疗——显著改善了患者的预后。尽管取得了进展，但仍有一些领域需要进一步研究。尽管糖皮质激素大剂量静脉给药的益处证据较少，但仍常被使用，尽管存在不良反应。在抗-GBM病中，环磷酰胺的最佳给药途径（口服与静脉）尚不明确，尤其是在接受体外治疗的患者中。需要更多关于利妥昔单抗疗效和安全性的稳健数据，特别是其作为一线治疗药物的作用。正在进行的GOOD-IDES-02 III期试验将明确imlifidase与单独标准治疗相比是否能改善预后，特别是在伴有肾功能恢复不良预后因素的患者中。事实上，需要更多前瞻性数据来定义治疗无效标准，并指导透析依赖患者的个体化治疗。此外，还需要更好地了解非典型抗-GBM病表现（包括IgA为主型和血清阴性型）的临床意义及管理方法。未来在免疫病理学、生物标志物开发和靶向治疗方面的进展，为改善这种罕见自身免疫性疾病的预后并减少治疗相关毒性带来了希望。

参考文献：

1.Naylor RW, et al. Nat Rev Nephrol. 2021 Feb;17(2):112-127. 

2.McAdoo SP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2025 Sep 18:gfaf190. 

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