醚键广泛存在于药物、农用化学品和精细化学品中，然而传统及现有合成方法存在诸多不足。经典方法威廉姆森醚合成（Williamson’s ether synthesis）易发生 E₂消除，不适合位大阻醇； Mitsunobu 反应无法适用于位阻醇和大规模合成，且会伴随醇中心的立体化学反转。过渡金属催化法，虽可构建 C-O 键，但脂肪族或位阻醇底物易发生 β- 氢消除，生成副产物。
2017年，Morandi 团队利用 CDMS（二甲基氯硅烷）作为还原剂和路易斯酸，实现酮与醇的还原偶联，但底物限于酮 - 醇组合，位阻体系收率中等，且缺乏复杂分子应用；Seidel 团队通过硫脲有机催化与 HCl/TMDS 联用，虽官能团耐受性好，但底物仅局限于简单分子，缺乏三级醇和复杂天然产物 / 药物相关底物的应用。
近期，Sumit Pareek等人报道了一种高效、无金属且可规模化的还原醚化方法，利用二甲基氯硅烷（CDMS）和催化量的 Schreiner 硫脲合成位阻较大的醚类化合物。该反应依赖于原位生成的 HCl 和硫脲，通过阴离子结合催化活化羰基，形成氧鎓离子中间体，并通过氢转移构建醚键。该方法已验证具有广泛的底物范围（89 种底物）和优异的官能团耐受性，包括甾体、萜类、肽类的复杂醚合成，以及利托那韦的后期修饰。【J. Org. Chem. 2026, 91, 649–655】
反应条件优化
选择 4 - 氯苯甲醛（1）和 1 - 金刚烷醇（2）为模型底物，系统筛选催化剂、溶剂及反应条件。
Morandi 条件下，该模型反应收率仅 5%，即使将 CDMS 用量提升至 4 当量，收率也仅 15%；
Seidel 条件下，0.6 当量 4.0 M HCl / 二氧六环体系中无产物生成，6 当量 HCl 时收率仅 15%；
本文优化条件：5 mol% Schreiner 硫脲为催化剂、CDMS 为还原剂（原位生成 HCl）、二氯甲烷为溶剂，反应 pH 控制在 2-3（HCl 气体泄漏会终止反应），模型产物收率达 75%，显著优于现有方法。
底物范围与应用拓展
该方法展现出极广的底物适用性和优异的官能团耐受性（涵盖烯烃、炔烃、酯基等），成功实现 89 种底物的醚化反应。
三级醇：叔丁醇（5）与氯苯甲醛反应收率 76%；含 α- 炔基的三级醇（6、7）与富电子 / 缺电子苯甲醛均能高效反应；高位阻的 1 - 金刚烷醇（8、4）成功实现醚化，突破传统方法对位阻醇的限制。
二级醇：2 - 金刚烷醇（9、10）、含 β- 季碳中心的冰片（11，与对氯苯甲醛反应收率 80%）、含 bulky β- 异丙基的 L - 薄荷醇（12、13，无外消旋化，保持非对映选择性，收率优异）；此外，2 - 辛醇（14）、2 - 羟基苄基丁酸酯（15）、炔丙醇衍生物（16）及不同环大小的环状二级醇（17-21）均能高效反应。
醛底物：脂肪醛（环状及无环，22-25）、一级醇均能顺利转化；
酮类底物：传统还原醚化中因亲电性低更具挑战性。芳香酮（55-58）与伯 / 仲醇高效偶联；2-丁酮与环己醇、冰片、2-金刚烷醇（59-61）成功反应；位阻拥挤的金刚烷酮（62-65）、环庚酮（66-69）及绿色溶剂 Cyrene（70）均能转化，收率优于现有方法。
甾体、萜类：甾体酮（71-75，睾酮衍生物 71 收率 70%，α,β- 不饱和烯烃被还原）；胆固醇与氯苯甲醛（76，收率 94%）、对甲苯甲醛（77，收率 97%）反应；桦木酸（78、79，含敏感酯基和烯烃）、表雄酮 / 孕烯醇酮衍生物（80-83）、保留烯酮结构的睾酮衍生物（84、85）、18β- 甘草次酸（86、87）、薯蓣皂苷元（88、89）均成功醚化（部分醛类底物存在 7-10% 二聚，酮类反应极少二聚，无羰基还原副产物）。
肽类：N-Cbz-L - 丝氨酸酯转化为苄基醚（90、91，收率良好）。
药物后期修饰：HIV 蛋白酶抑制剂利托那韦在羟基位点区域选择性烷基化，产物 92 收率 70%。
克级合成：L - 薄荷醇和胆固醇的克级反应中，使用 5 mol% 催化剂 3a，产物收率分别为 90% 和 87%，与小试效率一致；催化剂可近定量回收，复用后活性无损失，具备规模化应用潜力。
反应机理
通过 ¹H NMR 对照实验，提出如下合理机理：
1、氢键供体（HBD）催化剂（Schreiner 硫脲）与羰基化合物形成复合物 II；
2、CDMS与羰基反应生成硅基化中间体，同时原位生成 HCl，HCl 与硅基化醛、硫脲催化剂形成复合物 III，显著增强羰基碳的亲电性；
3、醇作为亲核试剂高效进攻羰基碳，形成四面体物种 IV；
4、硅氧基发生质子化，脱去硅醇后生成氧鎓离子 V，该中间体与硫脲 - 氯离子形成接触离子对（阴离子结合作用是增强羰基衍生物亲电性的关键）；
5、二甲基硅醇转移氢化物至氧鎓离子 V，生成目标醚产物 P，催化剂再生；副产物为不稳定的二甲基硅酮（B1），经后处理水解为二甲基硅二醇（B2）或低聚为稳定硅氧烷结构。
作者开发了一种利用 Schreiner 硫脲和氯二甲基硅烷实现羰基化合物与未活化 1°、2°、3° 醇的通用高效的还原醚化反应。这种无金属策略可高效合成位阻较大及结构复杂的醚类化合物，具有广泛的底物范围和优异的官能团耐受性，且能避免取代、消除和差向异构化副反应。
参考资料：A General Method to Access Sterically Hindered and Complex Ethers；Sumit Pareek, Pavan Mandadi, and Someswara Rao Sanapala*；J. Org. Chem. 2026, 91, 649–655；https:///10.1021/acs.joc.5c02710