导语
前沿科研成果
作者对反应条件进行筛选，确定了最优的反应条件后，首先，作者考察了四唑衍生物的底物适用范围（表 2）。通过改变 R 基团苯环对位的取代基，研究了取代基对苯环的电子效应。带有甲氧基（2b）、甲基（2c）、叔丁基（2d）等给电子基团的底物，以及带有卤素（2e–2g）、三氟甲基（2h）、硝基（2i）等吸电子基团的底物，均能转化为目标产物 3b–3i，产率不低于 94%，且区域选择性控制优异。随后考察了空间效应，结果显示苯环上取代基的位置对反应结果影响极小（产物 3j、3k、3l、3m、3n），产率均在 93% 以上。对于含吡嗪基的底物 2o，仍能以 95% 的产率得到相应产物 3o；将 R 基团替换为苄基时，反应同样可行。此外，对于常对金属催化和路易斯酸（LA）催化起干扰作用的含乙硫基的产物 3q，也能以 73% 的产率合成，进一步证明了该 1,6 – 氮杂 – 迈克尔加成策略具有广泛的适用性。当苯并三唑和吡唑作为底物时，二者均能与该水相反应兼容，分别以 87% 和 83% 的产率得到目标产物 3r 和 3s。此外，以 2H – 吲唑（2t）为氮亲核试剂时，主要生成 N2 – 烷基化产物 3ta（产率 72%），同时分离得到 N1 – 烷基化衍生物 3tb（产率 23%）。
（图片来源：J. Org. Chem.）
随后，作者考察了对亚甲基苯醌（p-QMs）的底物适用范围。一系列底物（包括具有挑战性的稠环对亚甲基苯醌和杂环对亚甲基苯醌）均成功应用于该水相反应，以 52%~93% 的产率得到目标产物 3u~3ag（表 3）。通过改变苯环对位取代基，研究R 基团的电子效应：带有甲氧基、甲基等给电子基团的底物（1u、1v）反应效果良好，以高产率生成相应产物 3u、3v；当引入氟、氯、甲磺酰基等吸电子基团（1w、1x、1y）时，1,6 – 氮杂 – 迈克尔加成反应仍能顺利进行。接下来考察空间效应：苯环不同位置（邻位、间位、对位）带有甲基取代的多种对亚甲基苯醌，均以良好至优异的产率得到目标产物（3v、3z、3aa），表明苯环取代基的位置对产率影响较小。苯环带有二甲基（1ab）、三甲基（1ac）等多取代基的底物，生成相应产物 3ab、3ac 的产率分别为 83% 和 52%，产率差异可能由空间位阻导致。此外，含 2 – 萘基的底物也能顺利反应，以 93% 的产率生成碳 – 氮键，形成产物 3ad；将 R 基团替换为 2 – 噻吩基时，仍能以 69% 的产率分离得到产物 3ae。作者还考察了苯环 C2 位带有羟基的芳基取代对亚甲基苯醌，结果显示其与现有反应体系完全兼容，以 62% 的产率生成产物 3af。值得注意的是，4 – 亚苄基 – 2,6 – 二甲基环己 – 2,5 – 二烯 – 1 – 酮（1ag）这类特殊结构的对亚甲基苯醌，也可适用于该方法，以 82% 的产率得到目标产物 3ag。
（图片来源：J. Org. Chem.）
为进一步体现该方法的稳定性与操作简便性，作者在施伦克管中进行了 1a 与 2a 或 2g 的克级反应：以 40.0 毫升水为溶剂，120°C、空气氛围条件下，不添加任何催化剂或添加剂（表 4）。令人欣喜的是，目标产物 3a 和 3g 的分离产率分别达到 90% 和 91%。
（图片来源：J. Org. Chem.）
结合对照实验结果，作者提出了该水相 1,6 – 氮杂 – 迈克尔加成反应的可能机理（图 3）。此外，基于密度泛函理论（DFT）的过渡态计算显示，水分子可同时与 1a 的羰基及 2a 的 N-H 形成氢键，活化两种底物并促进区域选择性 1,6 – 氮杂 – 迈克尔加成反应，最终生成产物 3a。作者计算了无水分子参与及有 1-4 个水分子参与形成氢键的过渡态能垒，结果发现，由 3 个水分子参与形成氢键的过渡态能垒最低。
（图片来源：J. Org. Chem.）
综上，作者开发了一种简便高效的方法：在无需任何催化剂、试剂、添加剂及有机溶剂的条件下，通过对亚甲基苯醌（p-QMs）的 1,6 – 氮杂 – 迈克尔加成反应，区域选择性合成 N – 取代四唑及其他唑类化合物。该反应原子经济性高，且对多种官能团展现出优异的耐受性，机理研究表明，水分子在促进该转化过程中发挥关键作用。
该工作近期发表在J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.5c00689），安徽理工大学化工与爆破学院李亚男博士和阜阳师范大学化学与材料工程学院钱朋副教授为论文共同通讯作者，安徽理工大学研究生杨晨培为共同第一作者。该研究工作得到安徽理工大学化工与爆破学院和安徽省生物质功能性低聚糖工程研究中心开放课题（阜阳师范大学）等资助。