先前的研究表明，早期 (EP) 和慢性 (CP) 精神病具有共同的脑相关性和症状。然而，存在显著的临床差异，如治疗反应和症状严重程度，这表明需要进一步调查。例如，EP 和 CP 症状背后的脑网络可能是不同的，受症状严重程度和疾病相关负担等因素驱动。如果这些脑网络存在差异，目前在很大程度上是未知的，因为 EP 和 CP 主要被独立研究、表征并与对照人群进行比较。本研究的目的是使用基于连接组学的预测建模 (CPM) 和静息态功能磁共振成像直接比较 CP (n = 123) 和 EP (n = 107) 症状的神经相关性。我们根据阳性和阴性症状量表 (PANSS) 预测了两个样本的阳性和阴性症状。CP 的预测效应量更高，且仅在 CP 中能够预测一般精神病理学和总症状。虚拟病灶分析揭示了额顶网络是 EP 和 CP 症状网络的关键组成部分。预测模型在 EP 和 CP 之间大体相似。我们还将 EP 阳性评分模型推广到 CP 阳性症状，并比 EP 更稳健地识别了 CP 与匹配的健康对照 (HC) 之间的组间差异。总体而言，在 CP 和 EP 中发现了大体相似的网络，但在 CP 中观察到了更大的效应。我们的发现为纵向研究追踪整个精神病生命周期中症状网络的连接性变化提供了基础。类似的阶段比较方法可以增强对早期和慢性精神病症状病因学的理解，以用于治疗应用。本文发表在Neuropsychopharmacology杂志。
引言
精神分裂症和其他精神病谱系障碍患者面临阳性症状（如幻觉和妄想）和阴性症状（如记忆受损、思维混乱、情感迟钝、意志减退和快感缺失），这些症状导致严重的痛苦和残疾。阴性症状通常在正式临床诊断之前的前驱期首先出现。阳性症状演变为完全形成和破坏性的症状标志着向早期精神病 (EP)（也称为首发精神病）的转变。从那时起，症状病程可能缓解、持续、改善或恶化。随着时间的推移，更大的症状负担或复发发生率将慢性精神病 (CP) 与 EP 区分开来。
精神病症状被认为是“分布式脑区协调功能中断”的后果。它们可能源于默认模式网络 (DMN)、皮层下、小脑、额顶、丘脑皮层、突显 (salience) 和感觉运动网络的广泛改变。异常的动态功能连接和突显-默认模式功能连接与精神分裂症的阳性和阴性症状相关。在言语 Stroop 任务期间小脑激活减少以及静息态小脑-大脑功能连接改变与 EP 患者的阴性症状负担相关。在 CP 中观察到额颞、小脑-前额叶和额纹状体区域的功能连接异常。
尽管存在共同的症状学和趋同的结构及功能脑相关性，EP 和 CP 在临床上有所不同。与 EP 相比，CP 的症状更严重，对治疗的反应更差。事实上，早期干预（症状发作后五年内）已被证明更能减轻精神病症状。造成这些差异的原因尚无定论，可能源于躯体共病的存在、抗精神病药物暴露和症状负担。此外，症状的神经相关性可能存在差异。例如，在 EP 中观察到突显网络与默认模式网络之间以及突显网络与小脑之间的连接性增加，而在 CP 中观察到额颞、额丘脑和丘脑皮层连接性减少。尽管如此，这些研究并未明确比较 EP 和 CP。在全脑水平上进一步隔离症状的神经相关性以及它们在 EP 和 CP 之间的差异，可能通过揭示潜在的阶段特异性靶点，更好地阐明 EP 和 CP 的病因学和治疗策略。
预测模型非常适合这项任务，因为它们可以在个体水平上提供见解并减少过拟合。基于连接组学的预测建模 (CPM) 是一种成熟的、数据驱动的方法，用于从连接组或全脑功能连接数据预测症状。CPM 已成功预测各种精神疾病的若干表型和结果。虽然新兴工作已应用 CPM 从 EP 的结构和结构连接组预测治疗结果，但尚无研究使用 CPM 比较 CP 和 EP 之间的症状预测。先前的成功使得 CPM 成为调查 EP 和 CP 特有的或重叠的症状网络的有前途的工具。
在本研究中，我们使用 CPM 和静息态功能磁共振成像 (rsfMRI) 识别并比较 EP 和 CP 症状网络。EP 患者处于症状发作后五年内，而 CP 患者的精神病症状持续超过五年。我们假设 EP 和 CP 影响相似的网络，但由于表型重叠但严重程度不同，CP 中的效应更强。此外，我们假设预测症状的网络将包括 DMN 和额顶网络 (FPN)。
受试者和方法
参与者
我们使用了两个公开可用的静息态 fMRI 数据集（见表 1 参与者人口统计学），即人类连接组计划早期精神病 (HCP-EP) 和脑科学战略研究计划 (SRPBS) 多障碍连接数据集。HCP-EP 数据集由来自四个不同招募站点的早期精神病 (EP) 患者（首次出现精神病症状后的前五年内）和健康对照 (HC) 组成。HCP-EP 样本包括情感性和非情感性精神病患者，根据 DSM-V 诊断。SRPBS 数据集是一个包含不同严重程度精神病症状患者的跨诊断人群。我们纳入了来自日本三个不同招募站点（京都大学、昭和大学和东京大学医院）的 HC 和被诊断为精神分裂症谱系障碍 (SSD) 的个体。两个数据集中的参与者都接受了静息态功能磁共振成像 (rsfMRI)，并用阳性和阴性症状量表 (PANSS) 测量了症状严重程度（图 S1）。
表1 参与者人口统计学
数据预处理和数据清洗
HCP-EP 和 SRPBS 数据集的采集和成像参数详见别处。预处理包括运动校正，回归平均白质、脑脊液和灰质时间序列，去除线性趋势和低通滤波。使用了 Shen-268 分区。首先，将图谱从 MNI 空间变换到单受试者空间。接下来，通过平均每个功能定义的节点所包含体素的时间序列数据来计算该节点的平均时间进程。计算所有节点对组合之间的成对相关性。这些相关性经过 Fisher z 变换以生成对称的 268 × 268 连接矩阵。平均成像数据帧间位移超过 0.2 mm 的参与者被排除。HCP-EP 分析仅限于同时具有前后向和后前向扫描的受试者。将具有最低运动值的前后向和后前向扫描的连接组平均，以创建平均连接组。对于 CP，在 CPM 模型训练之前，从所有参与者中移除了任何受试者缺失的节点（见图 S2）。
基于连接组学的预测建模 (CPM)
在标准的静息态预处理之后，我们分别为 EP 和 CP 构建了 CPM 模型，使用静息态连接组预测精神病症状评分。预处理后的 rsfMRI 数据使用 Shen-268 图谱分割成 268 个功能区域。在 SRPBS 数据集的质量控制期间，26 个脑节点因切片覆盖不全而被排除（图 S2）。为了简洁和交叉预测的成功，主要报告的结果是 PANSS 阳性评分。阴性、总分和一般精神病理学评分的结果见补充材料。使用 100 次迭代的 10 折交叉验证训练模型。特征选择使用相关性或偏相关性以控制协变量混杂因素，显著性阈值为 p < 0.05。EP 和 CP 模型协变了站点、性别、年龄和运动。EP 模型还协变了药物暴露和临床表型（非情感性与情感性精神病）。CP 模型没有，因为该数据集没有药物暴露和临床表型的信息。协变量项目被单独控制以发现具体贡献，也一起控制（见表 S3 和表 S4）。由于 HCP-EP 具有单独的 PANSS 项目，我们调查了特定项目是否驱动了症状预测（见补充方法）。
使用 Pearson r 相关系数和均方误差 (MSE) 评估预测性能。我们报告一百次 10 折交叉验证模型的中位 Pearson 相关系数和 MSE。显著性通过置换检验确定。通过随机打乱个体症状与连接矩阵之间的联系产生零分布。零模型考虑了主模型所做的所有协变量。使用了一千次迭代。非参数 p 值计算如下：(p = (#N + 1)/1000)。此处，#N 表示 Pearson 相关系数大于或 MSE 小于非置换预测中位数的置换预测数量。因为只有预测值和实际值之间的正相关才表示预测高于机会水平（负相关表示预测失败），所以报告单尾 p 值。
模型的解剖学表征
我们用三种方法表征了模型的结构。每个 CPM 模型由一个二值正网络（即连接性增加与症状严重程度正相关的边集合）和一个二值负网络（即连接性增加与症状严重程度负相关的边集合）组成。只有在训练期间每次交叉验证迭代中都作为一部分的边才被纳入表征。由于边权重是二值的，因此未使用 Haufe 变换。正网络和负网络被独立表征。首先，我们表征了半球内和半球间共识边 (consensus edges) 的分布。其次，我们根据节点之间的距离（短、中短、中长和长距离边）对共识边进行分类，并对每个模型进行量化。第三，我们进行了虚拟病灶分析，以评估哪些功能网络对预测很重要（见补充方法）。
EP 和 CP 模型之间的比较
我们使用两种方法比较 EP 和 CP 模型。首先，我们评估了中位表现模型（即在一百次 10 折交叉验证迭代中具有中位表现的模型）在跨队列中的泛化能力。用于交叉预测的模型由每个症状类别的中位表现模型的每个交叉验证折叠中选择的边组成。在应用 EP 模型预测 CP 症状类别评分后（反之亦然），使用 Pearson 相关系数评估泛化能力。显著的泛化表明模型包含了相似的神经生物学信息。其次，我们在边、节点和网络水平确定了模型特征的相似性。边水平的显著性基于超几何累积分布：
其中 x 等于 EP 和 CP 模型之间重叠边的数量，K 等于 EP 模型中的边数量，n 等于 CP 模型中的边数量，M 等于矩阵中的总边数量。Pearson 相关系数用于比较模型之间的节点和网络水平贡献。
探索性分析：病例-对照组差异
我们进行了一项探索性分析，以调查 EP 或 CP 与其匹配的 HC 之间的连接组病例-对照组差异如何与 CPM 衍生的症状网络相交。使用基于网络的统计 (NBS) 来校正多重比较。鉴于患者和 HC 之间的性别不平衡，所有模型都控制了性别。与上述类似，我们在节点和网络水平调查了这些组间差异如何与症状模型重叠（见补充方法）。
结果
参与者特征
如果参与者具有完整的 PANSS（跨所有维度）评分和平均头部运动 <0.2 mm 的 rsfMRI 数据，则纳入初步分析。经过质量控制的参与者 (N = 383) 包括 n = 150 HC (HCP-EP = 57, SRPBS = 93)，n = 107 EP，和 n = 123 CP。CP 的 PANSS 评分显著高于 EP（表 1）。种族和站点信息见表 S1-2。
EP 中精神病症状的预测建模
CPM 成功预测了阳性评分（r = 0.25，无协变量，MSE = 14.37，p = 0.03，1000 次 1 尾置换检验迭代，100 次 10 折交叉验证迭代；见图 1）和阴性评分（r = 0.25，MSE = 29.19，无协变量，p = 0.02；见图 1）。控制年龄、性别、头部运动、药物暴露、表型和站点并未显著影响阳性和阴性症状的预测。虽然效应量有所不同，但所有协变模型都通过了 p < 0.05 的显著性阈值（见表 S3）。一般精神病理学和总分模型不显著（见表 S3）。怀疑和夸大项目驱动了阳性症状模型的预测。相反，去除幻觉和妄想项目改善了预测（表 S4）。
图 1：早期精神病症状的基于连接组学的预测建模。
在 EP 中，CPM 成功预测了 PANSS A) 阳性评分和 B) 阴性评分。左侧面板描绘了一个散点图，带有一条最佳拟合线，描绘了中位表现模型的观察到的症状评分（x 轴）和预测评分（y 轴）。散点图上的阴影颜色代表 95% 置信区间。右侧面板显示了 CPM 性能，由 Pearson r 索引，跨越 100 次 10 折交叉验证迭代（非灰色）和随机置换数据的 1000 次 10 折交叉验证迭代的零模型性能（灰色）。密度标签表示计数/总计数。
EP 中症状模型的解剖学表征
在此，我们关注阳性评分模型。阴性症状模型的类似表征见补充材料（表 S5-6）。阳性网络由 274 条边组成。阴性网络由 414 条边组成（见图 2）。预测性边跨越全脑和每个典型网络。阳性或阴性网络中不存在半球差异（表 S5）。阳性或阴性网络的长程和短程连接分布不存在差异（表 S6）。虚拟病灶并未恶化阳性评分预测（表 S7），表明所有功能网络对总分预测的贡献均等。
图2：边和网络水平对预测早期精神病 (EP) 阳性症状评分的贡献。
阳性：A 来自阳性网络的半球间和半球内网络连接对预测阳性症状评分有贡献。B 有助于预测阳性症状评分的阳性网络的网络级连接的和弦图。C 阳性网络对 EP 阳性症状评分预测的网络级贡献。
阴性：D 阴性网络的半球间和半球内网络连接有助于预测阳性症状评分。E 有助于预测阳性症状评分的阴性网络的网络级连接的和弦图。F 阴性网络对阳性症状评分预测的网络级贡献。
CP 中精神病症状的预测建模
CPM 成功预测了总分（r = 0.31，p = 0.003，MSE = 339.54，无协变量；见图 3）、阳性（r = 0.29，p = 0.006，MSE = 26.60，无协变量；见图 3）、阴性（r = 0.29，p = 0.008，MSE = 38.57，无协变量；见图 3）和一般精神病理学评分（r = 0.26 p = 0.007，MSE = 89.41，无协变量；见图 3）。单独控制年龄、性别、头部运动和站点并未显著影响预测。然而，在同时控制所有协变量后，阴性和一般精神病理学评分的模型不再显著（p > 0.05，见表 S8）。
图 3：用于预测慢性精神病症状的基于连接组学的预测建模性能。
在 CP 中，CPM 成功预测了 PANSS (A) 总分，(B) 阳性评分，(C) 阴性评分，和 (D) 一般精神病理学评分。左侧面板描绘了一个散点图，带有一条最佳拟合线，描绘了中位表现模型的观察到的症状评分（x 轴）和 CPM 预测评分（y 轴）。散点图上的阴影颜色代表 95% 置信区间。右侧面板显示了 CPM 性能，由 Pearson r 索引，跨越 100 次 10 折交叉验证迭代（非灰色）和随机置换数据的 1000 次 10 折交叉验证迭代的零模型性能（灰色）。密度标签表示计数/总计数。
CP 中症状模型的解剖学表征
如上所述，我们关注阳性评分模型。总分、阴性和一般精神病理学症状模型的类似表征见补充材料（表 S8, 9）。阳性网络由 332 条边组成。阴性网络由 376 条边组成（图 4）。预测性边跨越全脑和每个典型网络。阴性网络不存在半球差异（表 S5）。阳性或阴性网络的长程和短程连接分布不存在差异（表 S6）。对 FPN 进行虚拟病灶恶化了阳性评分预测（表 S9），表明 FPN 对阳性评分预测有实质性贡献。
图 4：边和网络水平对预测慢性阳性症状评分的贡献。
阳性：(A) 来自阳性网络的半球间和半球内网络连接有助于预测 CP 阳性症状评分。B 有助于预测 CP 阳性症状评分的阳性网络的网络级连接的和弦图。C 阳性网络对 CP 阳性症状评分预测的网络级贡献。
阴性：(D) 有助于预测 CP 阳性症状评分的阴性网络的半球间和半球内网络连接。E 有助于预测 CP 阳性症状评分的阴性网络的网络级连接的和弦图。F 阴性网络对 CP 阳性症状评分预测的网络级贡献。EP 早期精神病，CP 慢性精神病。
EP 和 CP 之间的模型泛化
EP 阳性症状模型预测了 CP 阳性症状（r = 0.23，p = 0.01，df=121）。所有其他匹配的症状模型未在队列间泛化（表 S10）。
EP 和 CP 症状模型的相似性
在边水平，阳性（但非阴性）症状模型在 EP 和 CP 症状模型之间显著重叠（表 S11）。在节点水平，所有 EP 和 CP 症状模型都相关（r > 0.17），除了阳性症状模型的阳性网络（r = 0.08，表 S11）。在网络水平，EP 和 CP 症状模型相关（r > 0.58，表 S11）。
探索性分析：控制性别的 NBS 衍生的患者与健康对照之间的网络级组间差异
控制性别的 NBS 揭示，在组水平上，EP 和 CP 与匹配的 HC 显著不同（p < 0.05，校正后，表 S12, 13）。EP 的显著连接增加（左尾，HC < EP）位于以下网络对之间：显著性 (SAL) 和小脑 (CBL)，皮层下 (SC) 和 CBL，SAL 和 SC，以及 CBL 网络内部。EP 的显著连接减少（右尾，HC > EP）发现于运动和 CBL，内侧额叶和 SC，运动和 SC，以及 SAL 和运动之间。CP 的显著连接增加位于以下网络对之间：MF 和运动，FPN 和 SAL，运动内部，以及 CBL 内部。CP 的显著连接减少位于以下网络对之间：MF 和 CBL，FP 和运动，运动和 CBL。这些病例-对照差异与 EP（r > 0.51，表 S12）和 CP（r > 0.51，表 S13）的症状模型广泛重叠。
讨论
早期 (EP) 和慢性精神病 (CP) 在症状严重程度、治疗反应性以及可能的潜在症状神经网络方面有所不同。然而，EP 和 CP 之间症状网络的比较一直很有限。为了理解这种差异，我们使用 CPM 识别了支撑 EP 和 CP 精神病症状的 rsfMRI 功能连接模式。在 EP 中可以进行 PANSS 阳性和阴性预测。在 CP 中复制了 PANSS 阳性和阴性预测。一般精神病理学和总症状评分在 CP 中也被预测。EP 和 CP 模型对可用协变量相对稳健。虽然这些模型很复杂——每个典型脑网络都有贡献，但额顶网络 (FPN) 成为跨分析的症状的关键预测因子。模型在系统水平（即节点和网络）上在 EP 和 CP 之间大体相似，但并未在队列间完全泛化。总体而言，结果表明与 EP 相比，CP 中的效应更强，但并非独特的症状网络。
精神病及其主要症状可能源于全脑而非局灶性破坏。因此，文献报道了精神病中广泛的区域和网络改变。与对照组相比，文献报道了高精神分裂症遗传风险人群中额叶、顶叶皮层、小脑和前扣带回连接的改变。FPN、运动相关网络、岛叶皮层和内侧前额叶皮层功能障碍也与精神分裂症病因学和精神病症状学有关。我们的结果呼应了这些发现，因为每个脑区和网络都对我们的模型做出了贡献。
尽管如此，仅对 FPN 进行病灶处理显著影响了预测，突出了其重要性，特别是在阴性症状中（见表 S7 和 S9）。FPN 的破坏和功能障碍被充分记录为精神病的标志。FPN 是认知控制系统的一个组成部分和一个灵活的枢纽。它在指导实时任务需求和目标导向行为中起关键作用。重要的是，许多阴性症状植根于 FPN 的枢纽，如背外侧前额叶皮层和前下顶叶小叶。我们的发现与现有文献密切一致。
跨分析中，我们观察到 CP 的预测能力（更大的效应量和扩展的症状可预测性）大于 EP。这一结果可能反映了 EP 中较低的症状负担，其平均处于“轻度患病”类别。例如，由于预测模型需要样本中有足够的变异来学习个体差异，CP 中更好的预测结果可能是由于评分分布更广（图 S1）。同样，当症状更严重时，与对照组的组间差异更容易检测到。由于症状轻微，EP 神经生物学可能比 CP 更像对照组，或者相关信号不够强，无法在连接矩阵创建所需的数据汇总中幸存下来。然而，我们的样本量太小，无法按症状负担分层（例如，症状负担较低的 CP）来测试这一考虑。或者，一个更具推测性的提议是，在提议的从 EP 到 CP 的过渡期间，基于症状的网络增加的“改变度”可能导致效应量增加。如果这一解释属实，那么症状模型连接性的变化可能是早期干预的靶点，以最大限度地减少疾病进展。仍然需要密集的纵向和神经调节研究来测试这些网络的进展以及它们如何与症状变化相关联。
跨分析的其他观察结果包括 EP 和 CP 结果背后的相似功能解剖结构。此外，我们可以从 EP 阳性症状模型预测 CP 阳性症状。然而，CP 和 EP 之间的泛化并不完美。一些模型没有交叉预测，并且具有独特的功能解剖结构。这些结果可能是由于表型重叠但疾病严重程度和进展差异所致。例如，它们与精神病的神经进展理论大体一致，即在首次发作后的几年内发生显著的累积脑变化。或者，EP 和 CP 来自未协调的研究，存在许多差异（即数据集偏移）。这些数据集偏移可能会影响本研究中确定的 EP 和 CP 之间的差异和相似性。控制协变量（例如种族、性别和年龄）——我们单独和一起进行了控制——并未显著影响预测，并且部分解释了数据集偏移。因此，不太可能所有识别出的差异都是数据集偏移的结果。此外，尽管存在各种数据集偏移源，但仍存在某种程度的泛化能力，这可能表明 EP 和 CP 之间存在强重叠。仍然需要具有平衡方差源的可比数据集来完全剖析这种模糊性。
在 EP 中，我们观察到特定的阳性（而非阴性）症状比其他症状对预测更有信息量。这可能是因为阳性症状的脑生物学比阴性症状稳定得更快。另一个可能的原因是阴性症状随时间的恶化。阴性症状如果是原发性的，往往会在整个精神病生命周期中变得更加严重，而阳性症状可能出现一次并保持休眠或再次发生。遗憾的是，我们在 CP 中无法测试这一点，因为我们缺乏项目级信息。未来拥有此权限的研究应调查 CP 中是否存在类似模式。
局限性
虽然很有希望，但我们的研究有几个局限性。首先，我们的数据集在病例-对照分割、性别、种族、文化和年龄方面存在不同的不平衡。我们在所有模型中都控制了这些差异。尽管如此，我们的结果可能是人口统计学不平衡的后果。然而，鉴于一个模型尽管存在这些不平衡仍能泛化，这是一个有希望的迹象，表明模型正在识别神经衍生的信号，而不是抽样偏差的残留。另一个局限性是，我们缺乏具有纵向数据的队列来追踪从首发精神病到慢性精神病的进展。需要这些数据来支持关于因果关系、轨迹或机制的更深入推断。此外，具有直接实验操作（如神经调节或随机对照试验）的队列将加强此类推断。其次，我们也缺乏 CP 的药物信息，这可能会影响预测性能和组间差异。然而，在 EP 中，控制药物并没有影响结果。最后，模型性能仍远低于临床可操作水平（~90%），如果能达到该水平，可以通过提供治疗靶点、识别 EP 治疗反应特征，以及——更雄心勃勃地——预测从前驱期和 EP 阶段向 CP 阶段的转化来实现。需要额外的模态或方法来表征功能数据以提高模型性能。基于任务的连接和自然主义范式，如看电影，已被证明比静息态数据预测得更好。动态 fMRI 测量也可能比静息态和静态测量解释更多的精神病神经生物学。
总结
在目前的研究中，我们检查了 EP 和 CP 中静息态功能连接与精神病症状维度之间的关系。我们的结果可能提供一个神经生物学参考点，以便在精神病人群中以阶段相关的方式在时间上追踪基于症状的网络。为了探索这些问题，未来的研究应纳入纵向数据，以更准确地评估随时间变化的基于症状的网络，并纳入神经调节以了解其对症状变化的因果效应。