FOSB是假肌源性血管内皮瘤的有效诊断标志物
摘要：
假肌源性血管内皮瘤（Pseudomyogenic Hemangioendothelioma，PHE）是一种具有独特生物学特性的中间型血管肿瘤，好发于青壮年且常表现为多灶性病变。该肿瘤以疏松束状排列的丰富梭形细胞和上皮样细胞为特征，胞质丰富嗜酸性，同时表达CK和内皮标志物。近期研究发现SERPINE1-FOSB基因融合是假肌源性血管内皮瘤的恒定遗传学改变，而FOSB基因融合也见于部分上皮样血管瘤病例。本研究旨在评估FOSB免疫组化在假肌源性血管内皮瘤与其他血管肿瘤及组织学相似病变鉴别诊断中的价值。
我们评估了274例组织切片，包括50例假肌源性血管内皮瘤、84例其他血管肿瘤（24例上皮样血管瘤[含6例伴嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生组织学特征]、20例上皮样血管肉瘤、20例上皮样血管内皮瘤[17例CAMTA1阳性、2例TFE3阳性]、10例梭形细胞血管肉瘤和10例上皮样血管瘤性结节）以及140例其他组织学相似病变（各20例：上皮样肉瘤、增生性筋膜炎、结节性筋膜炎、细胞性良性纤维组织细胞瘤、梭形细胞鳞状细胞癌、梭形细胞横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤）。采用兔单克隆抗体经高压锅抗原修复后进行FOSB免疫组化检测。
结果显示，48/50例（96%）假肌源性血管内皮瘤和13/24例（54%）上皮样血管瘤（包括所有嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生亚型）出现弥漫性FOSB核阳性（>50%细胞）。2例FOSB阴性的假肌源性血管内皮瘤均为脱钙骨肿瘤。仅7例其他肿瘤显示弥漫性FOSB表达：2例增生性筋膜炎、2例结节性筋膜炎、1例上皮样血管肉瘤、1例梭形细胞血管肉瘤和1例上皮样血管内皮瘤（该CAMTA1/TFE3阴性病例值得关注）。部分组织学相似病变可见局灶弱阳性，但无诊断意义。
结论表明，FOSB是诊断假肌源性血管内皮瘤的高敏感性标志物，可有效鉴别上皮样肉瘤等其他血管肿瘤。虽然部分上皮样血管瘤（含嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生）表达FOSB，且偶见结节性/增生性筋膜炎阳性病例，但通过形态学和其他免疫表型特征通常能明确区分这些肿瘤与假肌源性血管内皮瘤。
图1. 假肌源性血管内皮瘤（PHE）的病理特征与FOSB表达
A. 左大腿PHE，肿瘤细胞结节状浸润骨骼肌；
B. 对应区域显示弥漫性FOSB核阳性；
C. 比目鱼肌PMH，梭形/上皮样细胞呈片状排列，胞质嗜酸性至双染性，可见横纹肌母细胞样细胞浸润肌纤维；
D. 弥漫性FOSB表达；
E. 髌骨PMH，以上皮样细胞为主，胞质呈玻璃样嗜酸性；
F. 弥漫性强FOSB阳性。
图2. PHE的特殊形态与鉴别诊断
A. 颅骨PMH，上皮样细胞伴中性粒细胞浸润；
B. 弥漫性强FOSB核阳性；
C. 大腿真皮PMH，局灶坏死伴中性粒细胞浸润及胶原纤维包绕（需与上皮样肉瘤或细胞性良性纤维组织细胞瘤鉴别）；
D. 弥漫性FOSB表达支持PMH诊断。
图3. 上皮样血管瘤的FOSB表达
A. 经典亚型（前臂）：血管腔衬覆丰满上皮样细胞，胞质空泡化；
B. 弥漫性FOSB阳性；
C. 细胞性亚型（阴茎）：上皮样内皮细胞呈巢状排列，胞质嗜酸性伴罕见空泡；
D. 弥漫性FOSB核阳性；
E. 嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生亚型：厚壁血管伴慢性炎症及嗜酸性粒细胞浸润；
F. 强FOSB表达。
图4. 其他肿瘤的FOSB表达对比
A. 上皮样肉瘤：梭形/上皮样细胞伴坏死（INI1缺失）；
B. 仅少数细胞弱表达FOSB（箭头）；
C. 梭形细胞横纹肌肉瘤：单一梭形细胞束，胞质嗜酸性；
D. FOSB阴性；
E. 上皮样血管内皮瘤：玻璃样胞质伴空泡，呈条索状排列于黏液透明基质中；
F. FOSB阴性（仅间质细胞偶见阳性）。
图5. 其他血管肿瘤的FOSB表达
A. 舌部恶性上皮样血管内皮瘤：上皮样细胞片状排列，胞质嗜酸性（CAMTA1/TFE3阴性）；
B. 弥漫性强FOSB阳性；
C. 上皮样血管肉瘤：血管形成特征及异型细胞；
D. FOSB弱至中度表达；
E. 梭形细胞血管肉瘤：非典型梭形细胞片状排列伴淋巴细胞浸润；
F. 中度FOSB表达。
图6. 筋膜炎的FOSB表达
A. 结节性筋膜炎：温和梭形细胞束状排列于黏液样基质中；
B. 弥漫性中度FOSB阳性；
C. 增生性筋膜炎：上皮样细胞伴神经节样形态，核仁明显；
D. 弥漫性强FOSB表达。
讨论
假肌源性血管内皮瘤是一种独特的惰性血管肿瘤，其特征包括青壮年多灶性发病、组织学类似上皮样肉瘤或肌样肿瘤，以及角蛋白与内皮标志物的共表达。尽管发病年龄和解剖分布范围广泛，但该肿瘤好发于男性，高峰发病年龄为20-40岁。约75%的病例发生于四肢皮肤和软组织（偶伴骨受累），原发于骨的假肌源性血管内皮瘤较少见。多灶性生长常见，可累及同一解剖区域的多层组织。该肿瘤易局部复发但临床进程惰性，远处转移风险低。一项包含31例随访病例的研究中，仅1例出现区域淋巴结转移，1例在肿瘤切除16年后发生远处转移。
组织学与鉴别诊断挑战
肿瘤细胞呈疏松束状或片状排列，梭形及上皮样细胞胞质丰富嗜酸性，部分细胞类似横纹肌母细胞。其血管内皮本质在组织学上并不明显：无血管形成特征，也无胞质内空泡。常见显著中性粒细胞浸润。皮肤病变常表现为胶原纤维包绕和表皮增生，易误诊为细胞性良性纤维组织细胞瘤。由于罕见且与其他肿瘤（尤其是上皮样肉瘤和其他梭形细胞肿瘤）存在组织学重叠，鉴别诊断困难。
分子机制与FOSB的作用
研究发现，假肌源性血管内皮瘤存在7号与19号染色体的易位，导致SERPINE1-FOSB基因融合。该融合通过利用SERPINE1的内皮细胞高表达启动子，驱动FOSB过表达。少数病例（3例）仅见FOSB重排而无SERPINE1参与。
FOSB免疫组化的诊断价值
本研究显示：
- 96%的假肌源性血管内皮瘤
表现为弥漫性强FOSB核阳性（仅2例脱钙骨标本阴性）； 其他 mimics（如上皮样肉瘤、血管肉瘤、筋膜炎等）仅见局灶弱阳性或无表达； - 54%的上皮样血管瘤
（包括所有嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生亚型）也显示弥漫性FOSB阳性，提示FOSB在其发病机制中的作用。
其他肿瘤的FOSB表达
- 上皮样血管内皮瘤
：多数为WWTR1-CAMTA1或YAP1-TFE3融合，但1例“恶性”亚型（CAMTA1/TFE3阴性）显示FOSB弥漫阳性，可能提示FOSB重排。 - 筋膜炎
：部分结节性或增生性筋膜炎表达FOSB，但可通过形态学（缺乏角蛋白/ERG表达）鉴别。
诊断陷阱与注意事项
FOSB在肉芽组织和瘢痕中的内皮细胞及反应性肌成纤维细胞中亦可阳性，需结合组织学和其他免疫标志（如角蛋白）综合判断。
结论
FOSB是假肌源性血管内皮瘤高度敏感的诊断标志物，可有效区分上皮样肉瘤等其他 mimics。部分上皮样血管瘤（尤其嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生亚型）的FOSB阳性进一步支持其在血管肿瘤发病中的关键作用。尽管少数筋膜炎病例可能阳性，但结合形态学和免疫表型通常可明确鉴别。