动脉粥样硬化是心肌梗死等心血管事件的根本元凶，而血管内皮功能障碍则是这一病理过程的始动环节。近年研究揭示，内皮细胞中一种铁依赖性的新型细胞死亡——铁死亡，通过耗竭谷胱甘肽、加剧脂质过氧化与活性氧堆积，深度驱动动脉粥样硬化的发展。
在临床治疗方面，传统他汀类药物存在长期用药依从性差等局限。因此，源自中药的天然产物衍生物四氢小檗红碱（THBru）凭借其显著的抗氧化与抗炎活性进入研究视野，然而，它能否通过干预铁死亡通路来对抗动脉粥样硬化，至今尚未被探索。
近日，来自哈尔滨医科大学的科学团队在国际著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上在线发表了一篇题为“THBru ameliorates atherosclerosis by inhibiting endothelial ferroptosis via regulation of the super enhancer-associated ABCC1”的研究性论文。
文章首次揭示了THBru通过激活AMPK/BACH1信号轴，抑制超级增强子ABCC1-SE的转录活性，从而阻断内皮细胞铁死亡，延缓动脉粥样硬化进展。
四氢小檗红碱是小檗碱（黄连素）的衍生物，从中药黄连中提取的小檗碱经化学修饰得到。它具有更低毒性、更高水溶性和更好肠道吸收特性。主要功效包括：1. 改善动脉粥样硬化：通过激活AMPK-BACH1轴，抑制内皮细胞铁死亡，减少动脉斑块形成，延缓疾病进展；2. 延缓心脏衰老：激活心肌细胞线粒体自噬，改善心脏舒张功能，减少纤维化，抑制心肌细胞衰老；3. 其他潜在作用：对急性肺损伤、焦虑、糖尿病心肌病、肥胖等有一定治疗作用，还能防止脂质过氧化和ROS积累。目前研究显示其在心血管疾病和衰老相关疾病治疗中具有潜力，但临床应用需进一步验证。
首先，研究通过在ApoE基因敲除小鼠中构建动脉粥样硬化模型，发现THBru能显著减轻主动脉斑块的形成，改善血管壁的脂质沉积、胶原含量及坏死核心，并有效调节血脂水平，恢复伴随的代谢紊乱。这些结果表明，THBru在动物模型中表现出良好的抗动脉粥样硬化潜力。
在细胞层面，THBru对由氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞损伤具有保护作用。它能增强细胞活力，抑制活性氧的积累，并显著调节与铁死亡相关的多个关键蛋白，如降低ACSL4和COX2的表达，提升GPX4、XCT和FTH1的水平。此外，THBru还恢复了细胞内谷胱甘肽的平衡，进一步证实其通过抑制内皮细胞铁死亡来改善血管功能障碍。
研究人员进一步通过转录组测序和生物信息学分析，发现THBru的保护作用与超级增强子的调控密切相关。在动脉粥样硬化环境中，内皮细胞中存在一类“内皮损伤特异性SEs”，其相关基因富集于铁死亡等病理过程。THBru能够下调其中一个关键SE相关基因——ABCC1的表达。ABCC1作为谷胱甘肽外排蛋白，会促进细胞铁死亡，而THBru通过抑制其转录，阻断了这一过程。
机制上，THBru通过激活AMPK信号通路，负向调控转录因子BACH1的表达。BACH1被发现能够结合ABCC1的超级增强子区域（ABCC1-SE）并促进其转录。THBru不仅抑制BACH1的活性，还逆转了由AMPK抑制剂引起的BACH1-ABCC1-铁死亡信号通路的激活，从而在内皮细胞中发挥抗铁死亡作用。
综上所述，本研究首次揭示THBru这一源自中药的天然小分子，通过激活AMPK–BACH1轴，调控ABCC1超级增强子，有效抑制血管内皮细胞的铁死亡，从而延缓动脉粥样硬化的发展。该发现不仅为理解天然产物在心血管疾病中的作用提供了新视角，也为开发针对内皮功能障碍的靶向治疗策略奠定了重要基础。THBru有望成为治疗动脉粥样硬化的新型候选药物。
参考文献：
https:///10.1016/j.apsb.2025.09.035