1852年，年仅18岁的慈禧被咸丰皇帝从秀女中选入宫中，与她一同入宫的还有端庄美丽的慈安。年轻貌美的慈禧迅速赢得了咸丰皇帝的宠爱，不久便生下了皇子载淳。到了1861年，咸丰帝驾崩。为了确保幼子的皇位稳固，临终前咸丰帝除了任命顾命八大臣辅佐载淳，还将象征皇权的皇帝大印一分为二，一份交给慈安，一份交给慈禧，新皇圣旨只有同时加盖这两枚印章才能生效。随后，慈禧与慈安通过辛酉政变排除了八大臣，掌握了政权，从此开启了两后垂帘听政的格局。
慈禧与慈安就像两轮明亮的月亮，高悬在晚清的朝堂之上，直到1881年慈安去世，慈禧才真正独揽大权。清朝从未有女性亲政，慈禧便扶持年幼的光绪帝登基，自身则垂帘听政。光绪帝虽然年轻气盛、锐意进取，但仍受制于慈禧的管控，名义上是皇帝，实际上生杀大权仍牢牢掌握在慈禧手中。
在慈禧掌权的半个多世纪里，晚清政局日益衰落。政府签订了一系列不平等条约，割让大量土地、支付巨额赔款。为了偿还债务，清廷不得不向列强大量借款，同时将关税等经济命脉交由列强控制，以换取暂时的苟延残喘。这些不平等条约和政策如同重山般压迫着清政府和中国人民，社会矛盾日益激化。
眼看清廷岌岌可危，各阶层开始自求出路，资产阶级改良派发动了戊戌变法。光绪帝得知后，发布了一百多条新政，公开表示支持。然而，为了稳固自身权力，慈禧竭力阻挠变法，迫使光绪只能暗中策划改革。后来，由于袁世凯告密，慈禧察觉光绪已有意摆脱掌控，遂果断将光绪软禁，不允许他与任何人接触，也不允许任何人为他求情。
1908年，慈禧病重，临终前指定光绪帝的侄子、年仅三岁的溥仪继位。11月14日，正值盛年的光绪帝突然去世。光绪帝本可在慈禧去世后重掌大权，但命运却先于慈禧降临。两人离世的时间仅相差二十多个小时。根据大内太医屈桂庭在《诊治光绪帝秘记》中的记载，光绪的病情转危极快，前期几乎没有任何明显异常。
考虑到光绪长期被软禁，有能力接触并下毒害死他的，几乎只有慈禧本人。新中国成立后，光绪的遗骨在八十年代重新安置，他的发辫和部分遗骨被保存。为了查明真实死因，2003年专家开始利用这些遗物进行研究。2008年，一缕保存下来的头发送至北京市公安局法医鉴定中心，经检测发现其中砒霜含量高达正常人的2400倍，可确认光绪死于中毒。虽然没有直接证据，但凶手极有可能就是慈禧。 慈禧的贴身女官在《瀛台泣血记》中还原了当时情形。慈禧授权太监李莲英对光绪下毒。李莲英深知自身安危，如果慈禧先死，光绪可能会首先对他不利，为保全自己，他决定先下手为强。光绪在去世前的日记中写道：担心太后会死在我之前，我要斩杀袁世凯，我要斩杀李莲英。这些心情宣泄一旦被袁世凯或李莲英获知，对光绪不利。种种因素交织下，光绪最终惨死于慈禧的手中。