复杂性局部疼痛综合征
要点
病例摘要
一名轻度哮喘控制良好的52岁女性因持续8个月的右腕剧烈疼痛就诊。该症状由腕管松解术引发。虽然先前的手部针刺感在术后显著减轻，但患者现描述腕部疼痛为灼烧感，且“如同被钳子夹住”。疼痛常蔓延至手掌及手指，偶尔放射至前臂。腕部疼痛强度在0~10分量表上平均达8分（10分代表最严重疼痛）。右肩酸痛，疼痛强度为6分。夜间疼痛常导致患者醒转。皮肤受压时感到疼痛，患处有严重程度波动的肿胀。
与健康手相比，患手皮肤温度时冷时热，偶见斑驳蓝色。手部活动僵硬且剧痛难忍，止痛药似乎无效。她坚持每两周接受一次物理治疗，但治疗过程感到极度疼痛。近期她注意到手部肿胀减轻，但疼痛程度未变。全面检查结果包括查体、重复神经传导检查、炎症标志物检测及颈椎磁共振成像（MRI），均未见异常。手部和腕部X线片显示腕关节周围存在斑片状骨质减少；此外，腕部MRI显示轻度软组织肿胀。你将如何治疗该患者？
临床问题
复杂性局部疼痛综合征（CRPS）以肢体远端明显疼痛为特征。约90%的病例由肢体创伤（最常见为骨折）或手术等物理损伤诱发，通常在诱发事件后即刻至1个月内发病。CRPS伴随两项或更多客观可检测的患区异常，如压痛、颜色改变或肿胀（图1及表1）。在《国际疾病分类》第11次修订版中，CRPS与慢性偏头痛、纤维肌痛综合征等疾病同属“慢性原发性疼痛”。
图1. 患肢CRPS的症状与体征
图A显示早期CRPS（即发病后数月内；明显体征包括肿胀、皮肤呈斑驳红蓝色、手背毛发生长及出汗）与持续性CRPS的典型特征。图B显示早期CRPS与持续性CRPS的病程。80% CRPS患者的疼痛自然缓解，其疼痛通常在发病后4~15个月开始减轻，18个月后开始减轻的情况几乎没有。
表1. CRPS评估
* 复杂性局部疼痛综合征（CRPS）基于临床症状与体征诊断。需满足标准A至E。1型CRPS（肢体无神经损伤）与2型CRPS（肢体有神经损伤）的诊断症状及体征完全一致。仅符合部分Budapest标准且既往从未符合全部标准的患者应被归类为非特指CRPS（CRPS NOS）；目前关于CRPS NOS管理方案的研究尚少。早期CRPS常伴随局部骨质疏松，但该表现不纳入诊断流程。诊断流程详情参见补充附录。
†即使轻微钝压也可引发疼痛是该疾病的标志性特征，通过该特征可区分CRPS与多数神经病理性疼痛疾病。
‡神经传导检查结果正常；肢体肌张力障碍和肌阵挛属于运动类别中罕见且对患者造成严重干扰的表型。
§ 疼痛强度采用0~10分量表评估：0~3分代表轻度疼痛，4~6分代表中度疼痛，7~10分代表重度疼痛。
此类疾病具有独立疾病特征，并非躯体疼痛疾病或精神疾病的继发表现。除疼痛症状外，慢性原发性疼痛疾病还以明显功能障碍或心理困扰为特征。近期有研究将此类疾病的主要机制命名为“伤害可塑性疼痛”（nociplastic pain），指的是由周围神经系统、中枢神经系统或两者功能障碍引发的疼痛（图2）。该综合征的命名历程复杂，详见补充附录表S1（随本文全文可在NEJM.org获取）。
图2. 疼痛机制
图示为伤害性疼痛（图A）、神经病理性疼痛（图B）及伤害可塑性疼痛（图C）的机制。CRPS本身被归类为伤害可塑性疼痛；因未发现直接影响神经系统的病变或疾病，因此不属于神经病理性疼痛。
美国食品药品管理局和欧洲药品管理局均将CRPS列为罕见病，因其患病率较低。该疾病患者见于所有种族。一项基于荷兰全科医疗登记系统开展、具有人口代表性的回顾性病例对照研究表明，经专家面诊确诊的CRPS与骨质疏松（比值比，5.6；95%置信区间 [CI]，1.8~17.1）、哮喘（比值比，3.0；95% CI，1.1~8.0）和月经周期相关障碍（比值比，3.0；95% CI，1.1~8.7）的关联性最强；研究还表明CRPS与偏头痛（比值比，2.6；95% CI，1.1~6.5）及长期使用血管紧张素转换酶抑制剂（比值比，4.6；95% CI，1.1~19.3）存在普遍关联。
本研究确定CRPS发病高峰出现在60~70岁人群。约80%病例为单相性疾病（仅单次发作且无复发），发病后18个月内症状可明显改善。持久性运动功能障碍（包括握力减弱）及其他症状（如对冷敏感）可能成为CRPS后遗症，伴随功能损伤。
到专科诊疗中心就诊的患者通常为40~60岁，多患有持续性CRPS（病程超过18个月），这是一种导致严重失能的长期疾病。部分患者后期可能出现CRPS向其他肢体扩散（约5%患者）或身体其他部位出现疼痛。早期CRPS（即发病后数月内）结局不良的危险因素包括更剧烈疼痛、更严重失能以及焦虑。CRPS在儿童和青少年中较为罕见，其症状通常在未受诱发性创伤或仅受轻微创伤后出现。
过去十年间，我们对CRPS病理生理特征的认识取得了进展。CRPS相关的局部血管舒缩和泌汗运动（与汗腺相关）改变被认为是由神经源性炎症和局部自主神经异常激活共同引发。神经源性炎症是感觉神经末梢逆行释放神经肽（包括P物质和降钙素基因相关肽）引发的组织炎症反应，导致肿胀、发热、发红、指甲/趾甲和毛发生长及多汗症状。
局部自主神经异常激活则是通过未知机制或肾上腺素受体的异常反应引发，这些机制可能独立促发体温调节、肤色改变、肿胀、出汗以及指甲/趾甲和毛发生长。在早期CRPS患者的受累皮肤中，炎症介质浓度升高且神经肽活性异常高。早期CRPS常伴随斑片状局部骨骼改变，且部分CRPS患者皮肤神经纤维有轻微损伤；这两种改变的意义尚不明确。
研究表明CRPS与特定微生物组特征相关：早期CRPS患者体内存在循环自身反应性IgM，而持续性CRPS患者则存在循环自身反应性IgG，将这两类抗体转移至后爪受伤的啮齿动物体内可诱发CRPS核心表型特征。白种人男性CRPS患者可能具有易感（易感但非致病）遗传背景。持续性CRPS（图1）患者可能出现广泛皮肤敏感，这与中枢敏化（中枢神经系统神经元对正常或阈值以下的输入信号反应增强）的潜在作用相符，但该机制尚未得到直接证实。中枢敏化是否参与CRPS患者的肢体疼痛尚不明确。
CRPS发病后，功能障碍程度与心理痛苦受生物、心理及社会因素共同影响。CRPS由物理创伤诱发，可能促使患者寻求法律救济。如果患者因诱发CRPS的创伤进行法律咨询，治疗医师应知悉此情况，因法律评估过程会加剧患者痛苦并干扰临床治疗。
策略和证据
评价
CRPS通过评估患肢症状和体征的方式做出诊断（图1）。Budapest标准设定了诊断流程（表1）。这些经验性标准是通过共识流程制定，且诊断灵敏度与特异性均经过验证（临床标准分别为0.99和0.68）。除诊断疾病外，全面的生物心理社会疼痛评估可协助临床医师确定患者的整体医疗需求（表1）。
尽管传统上将CRPS分为两个亚型（根据是否有诱发CRPS的创伤所导致的神经损伤，无神经损伤为1型，有神经损伤为2型），但其临床表现相似。在较为罕见的2型CRPS中，患肢体征必须超出受累神经的支配范围。周围神经损伤可导致神经支配区域局限性神经病理性疼痛及自主神经体征；因此部分2型CRPS患者会呈现CRPS疼痛与神经病理性疼痛的混合症状（图2）。CRPS患者患肢的自主神经体征随时间推移往往逐渐消退；基于Valencia共识修订的Budapest标准明确指出，只要早期评估中记录了患肢体征，即可将患者诊断为CRPS（第3亚型）。CRPS分阶段发展的传统认知现已过时。
CRPS并非排除性诊断；需考虑针对重要鉴别诊断进行基础检测（表1）。诊断流程应根据诱发疾病的创伤类型调整，必要时需与创伤治疗团队协同开展。筛查性X线片、肢体MRI及血液炎症标志物检测可用于识别与CRPS无关的局部骨骼、炎症或感染病理特征；而神经传导检查和脊柱MRI则可用于筛查潜在神经损伤。罕见鉴别诊断包括淋巴或静脉阻塞、风湿性及全身性神经病变等（补充附录中提供更多示例）。
管理
CRPS的有效管理依赖四大支柱应对疾病产生的影响：宣教、缓解疼痛、物理康复干预及心理干预。医疗团队通常由内科医师、物理治疗师、职业治疗师及心理医师组成。部分病例可在专科疼痛门诊接受治疗。
1. 宣教
由于CRPS表现出的剧烈疼痛与组织客观损伤程度明显不成比例，因此医患双方可能都难以理解该疾病。与疾病相关的高质量宣教本身即具有治疗作用。表2列出了患者宣教的要点。
表2. 患者宣教内容
2. 缓解疼痛
鉴于CRPS罕见且自然病程常具有自限性，因此目前针对该病疗法的随机对照试验极少。在缺乏高度确定性或中度确定性证据的情况下，多数治疗建议是基于专家意见。
关于CRPS的预防，维生素C可能降低初始创伤后该疾病的发病率。对三项随机、安慰剂对照试验（三项试验在875例腕部骨折患者中评估了CRPS预防）进行的荟萃分析显示，维生素C（剂量为每日0.5 g，从创伤之日起持续用药50天）可降低CRPS风险（相对风险，0.54；95% CI，0.33~0.91；P=0.02）。
对于病程不超过18个月的CRPS，多数镇痛措施旨在缓解CRPS相关疼痛，直至病情自然好转。双膦酸盐可能通过抗炎和抗破骨细胞作用发挥治疗效果。对10项试验（733例患者）进行的荟萃分析显示，双膦酸盐用药后，100分疼痛量表评分改善10分（95% CI，－18.9~－1.1）。该证据的局限性是不同试验间未解释的统计学异质性。双膦酸盐疗效最明显的是仅纳入近期发病CRPS（病程<4个月）患者的试验，而纳入平均病程较长（>12个月）患者的试验未显示疗效证据。
临床常见做法是为CRPS病程≤6个月的患者短期口服糖皮质激素，例如甲泼尼龙100 mg连续服用4天，随后每4天递减25 mg。然而支持此疗法的证据质量较低。
专家共识认为，普通镇痛药（包括非甾体抗炎药 [NSAID]、对乙酰氨基酚及弱阿片类药物）可略微缓解CRPS疼痛，并能减轻因肢体远端剧烈CRPS疼痛引发的肩部或髋部近端肌肉骨骼疼痛。加巴喷丁类药物（加巴喷丁和普瑞巴林）对神经病理性疼痛有效（图2）。当CRPS疼痛被描述为神经病理性特征（如“灼烧感”、“像被钳子夹住”或“蚂蚁爬行感”）时，常会尝试使用此类药物。目前尚无使用适当剂量加巴喷丁类药物治疗CRPS患者的随机对照试验。
强效阿片类药物在镇痛与造成伤害之间的平衡并不理想。相较于肿瘤引起的疼痛，阿片类药物对包括CRPS在内的慢性原发性疼痛的疗效明显较差。此外，耐药可在数周至数月内出现，不良反应常见，且存在较大的阿片类药物依赖风险。
可为患者开出在晚间服用的小剂量三环类抗抑郁药，该方案用于其他慢性原发性疼痛时可改善睡眠并降低疼痛强度。三环类药物常导致次日晨间有“药效残留”，提前于傍晚服药可预防此现象。
5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如度洛西汀、米那普仑、文拉法辛）对某些慢性原发性疼痛有效，因此可能对CRPS有效。但目前缺乏使用三环类或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗CRPS患者的随机对照试验。
目前认为镇痛药不能改变CRPS疾病进程。现有证据表明其疗效可能随时间推移减弱，常规情况下应考虑停药（加巴喷丁类药物和抗抑郁药需逐步停药）。
向局部交感神经节局部注射麻醉剂对许多患者有短期疗效。但证据提示，即使重复进行此类神经阻滞，总体上仍缺乏持久疗效。
脊髓电刺激器和背根神经节电刺激器是“神经起搏器”，仅在专科治疗中心使用，其原理是覆盖来自外周的疼痛信号。小规模研究提示，脊髓电刺激疗法可使高达50%患者的CRPS疼痛减轻50%。脊髓电刺激疗法的疗效在5年内逐渐减弱；而关于背根神经节电刺激疗法的随机对照试验尚未提供类似证据。
两项静脉输注小剂量氯胺酮的随机试验显示该药物可减轻CRPS疼痛，但两项试验均未设置活性药对照组，因此部分参与者可能知晓自身分组情况。该疗法效果有时限，不良反应包括令人不适的欣快感和幻觉。
非侵入性经皮脑部电刺激疗法作为治疗神经病理性疼痛的新兴技术，副作用较少，但针对CRPS尚无充分证据支持。两项针对持续性CRPS患者的大型药物试验表明，免疫调节剂来那度胺及小剂量（0.5 g/kg体重）静脉注射免疫球蛋白均未显示疗效。
3. 手术
对于重度顽固性CRPS病例，曾有建议通过截肢改善功能并减轻疼痛。然而截肢属于极端干预手段，其风险获益比尚不明确，因此不推荐采用此方案。CRPS的极罕见并发症包括皮肤溃疡、恶性水肿及骨髓炎，其发病机制尚不明确。附录10及英国CRPS指南的疼痛治疗药物章节提供了包括肢体肌张力障碍在内的并发症管理方案。
部分医疗专业人员主张，当神经传导检查显示疼痛区域存在神经压迫时，可采用神经减压术治疗CRPS。但目前尚无对照试验比较该疗法的风险（包括加重CRPS的风险）与获益。
如果CRPS患肢有需要手术干预的其他独立疾病（如关节不稳），必须权衡术后CRPS恶化或复发的风险。专家共识建议，当CRPS病程少于18个月且条件允许时，应优先等待CRPS症状缓解，以降低CRPS患肢的手术并发症风险。
4. 物理康复干预
创伤后早期进行适当的肢体活动可预防CRPS发生，该效应已在啮齿动物模型中得到验证。针对CRPS患者实施物理治疗或职业治疗（或两者结合）时，采用针对的CRPS方案被认为是有效治疗的关键，且与病程长短无关。但目前尚无高度确定性证据证明任何康复干预措施对CRPS的效果。专家共识指出，CRPS患者最适宜的物理治疗应该温和且通常不涉及手法操作。此类温和物理疗法可降低患者对疼痛处理过程的敏感，使日常活动（如运动或接触）中的疼痛逐渐减轻。
CRPS患者的肢体活动受限不仅因为疼痛，还因为该肢体在大脑皮层中的表征发生了我们尚不明了的变化，进而干扰活动功能。针对此问题的适当物理治疗或职业治疗需运用意象技术（imagery technique），如镜像疗法和分级运动意象训练。欧洲疼痛联合会（EFIC）开发的网络应用程序CRPS Assist可协助物理治疗师和职业治疗师开展工作，有英语、西班牙语及另外28种语言版本，并且免费。
在儿童和青少年群体中，遵循成人治疗原则实施的物理治疗或职业治疗仍是主要疗法。尽管约50%的患者仍持续存在某些CRPS症状，但该疗法仍能支持几乎所有病例的功能恢复。
5. 心理支持与疼痛管理方案
在致病性损伤发生前或刚发生后评估的心理因素，尚未被证实是CRPS的病因或危险因素。然而，抑郁、焦虑及创伤后应激障碍常在CRPS发病后被诊断出，他们会对病情严重程度及预后产生负面影响。CRPS疼痛令人极其痛苦，如同任何伴随心理痛苦的疾病一样，长期疼痛管理中常需心理干预支持。针对患者的心理治疗及跨学科疼痛管理方案通常是基于认知行为疗法或者接纳与承诺疗法展开。
疼痛管理方案还包含符合上述原则的有心理依据的物理康复干预，旨在减轻与疼痛相关的痛苦、克服恐惧回避行为，并提升患者对病情的接受度与适应能力、自我效能感、情绪状态及疼痛应对能力。采用此类方案后，约三分之一持续性CRPS患者可获得明显的功能改善。由于未针对基础病程进行干预，因此疼痛明显减轻的情况较为罕见。在我们的临床工作中，疼痛管理方案通常在药物调整后、神经电刺激疗法前实施。
指南
2022年一项系统综述采用指南研究与评估工具评估了六个组织发布的七项指南，认定英国皇家内科医师学会CRPS指南是目前唯一高质量的CRPS诊断与管理共识指南。本文所述CRPS管理方案基本符合上述指南及最新版德国指南和美国指南；干预治疗方面的差异详见表S2。
不确定领域
CRPS临床表型是否由血清IgG和IgM自身抗体（可诱导啮齿动物出现疼痛超敏反应）及CRPS相关异常微生物组维持，目前尚不明确。其他慢性原发性疼痛疾病治疗药物、神经病理性疼痛治疗药物或联合用药对CRPS的疗效尚不明确。除减轻CRPS症状外，早期物理治疗或双膦酸盐可否预防持续性CRPS发生或减轻长期失能，目前尚不明确。鉴于观察到免疫介导机制，因此亟需对免疫调节剂开展临床试验。最后，心理因素究竟是CRPS的病因还是后果（或兼具二者），目前尚不明确。
结论和建议
病例摘要中的患者在CRPS发病后8个月仍有持续剧烈疼痛。她接受的物理治疗加剧了疼痛症状，且治疗方案可能存在不当之处。我为其制定的治疗方案将侧重于宣教（表2）。虽然剧烈疼痛自然缓解的预后良好，但目前已错过双膦酸盐或糖皮质激素的治疗窗口期。我的治疗目标是帮助患者在病情自然缓解前尽可能维持生活质量。药物治疗可暂时缓解轻度疼痛，改善睡眠与情绪。
我将为其尝试使用去甲替林10 mg，并在4~6周内逐步调整至40 mg，主要目标是改善睡眠。如果去甲替林有效且副作用可控但疼痛持续，将加用第二种药物。如果去甲替林无效，则改用度洛西汀，继而尝试加巴喷丁或普瑞巴林。我可能为其开出NSAID，用于减轻肩部反应性疼痛，并视情况开出弱阿片类药物，用于减轻疼痛发作。我会确保她接受针对CRPS的专科物理治疗和职业治疗。如果18个月后疼痛仍无改善（此情况较少见），我会告知她可选择多学科疼痛康复干预及神经调控疗法。目前我会建议暂不采用电刺激疗法，需待其他干预措施均告无效后再考虑，因电刺激疗法存在罕见但严重的风险。
Goebel A. Complex regional pain syndrome. N Engl J Med 2025;393:2338-48.