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衰老是器官功能障碍、慢性病和死亡的根源。虽然像热量限制、年轻血浆这样的干预措施可能延缓衰老，但它们对人类的效果尚不清楚，部分原因在于分子层面的理解和评估工具有限。因此，迫切需要找到与人类健康和疾病相关的生物年龄分子标志物。近期发表在《Nature Medicine》的重磅研究，通过分析英国生物银行（UK Biobank）近4.5万人的血浆蛋白质组数据，首次构建了11个器官特异性生物年龄预测模型，揭示了器官衰老与疾病、寿命之间的深层关联，为精准抗衰提供了全新视角。

人类器官的衰老速度各不相同，先前评估器官年龄的方法使用了临床指标、血液生化、磁共振成像（MRI）、DNA甲基化或血浆蛋白质。然而，这些方法在不同人群和纵向随访中的可重复性、对器官特异性疾病和环境因素的敏感性、以及与疾病和死亡率的独立关联（独立于其他器官衰老和已知衰老标志物）尚不清晰。那么，哪些器官是人类长寿的关键？

研究人员利用 UK Biobank 中 44498 名个体（年龄 40～70 岁）的血浆蛋白质组学数据（涉及 2916 种蛋白质），通过机器学习模型预测器官的生物学年龄。具体方法是：先识别可能来自特定器官的血浆蛋白，然后基于这些器官富集蛋白的水平训练机器学习模型以预测实际年龄，最后计算出年龄差距，即预测年龄与实际年龄之间的差异，该差异反映了个体相对于同龄人的生物学年龄。

研究涵盖了11个主要器官，包括脂肪组织、动脉、大脑、心脏、免疫组织、肠道、肾脏、肝脏、肺、肌肉和胰腺。为比较器官特异性生物年龄与非器官特异性生物年龄，研究人员还基于非器官特异性蛋白建立了“机体整体”生物年龄预测模型，以及基于所有蛋白建立了 “传统”生物年龄预测模型。

1、器官年龄预测疾病风险

器官年龄预测与多种疾病发生风险相关。在平均长达17年的随访期间，器官年龄差距可预测其对应器官未来疾病的发生。例如，心脏衰老与房颤和心力衰竭风险增加相关；大脑衰老与阿尔茨海默病（AD）风险增加显著相关；肺部年龄差距与慢性阻塞性肺病风险相关；胰腺和肾脏衰老与慢性肾脏病风险增加相关。

值得注意的是，大脑衰老是阿尔茨海默病的一个重要风险因素。研究发现，独立于年龄、性别和APOE基因型（AD最强的遗传风险因素），拥有极度衰老大脑的个体患AD的风险增加3.1倍，而拥有极度年轻大脑的个体患AD的风险降低74%。更重要的是，大脑衰老带来的AD风险与携带一份APOE4（最强遗传风险因子）相似，而大脑年轻带来的保护作用与携带两份APOE2（已知的保护性基因）相似。

2、器官衰老与死亡风险的关系

器官衰老与死亡风险密切相关。研究发现，所有器官衰老均增加死亡风险，而且随着衰老器官数量的增加，死亡风险也随之增加。大脑衰老的预测能力最强，表明大脑可能是人类寿命的核心调节器。与没有衰老器官的个体相比，拥有2-4个、5-7个和8个以上衰老器官的个体，其死亡风险分别增加了2.3倍、4.5倍和8.3倍。相反，拥有2-4个极度年轻器官的个体对许多疾病（如慢性肾病、骨关节炎、慢阻肺）具有保护作用。这表明，衰老器官的累积对死亡风险有显著影响。

与此同时，年轻的大脑和免疫系统与较低的死亡风险相关。具有年轻大脑的个体死亡风险降低40%，具有年轻免疫系统的个体死亡风险降低42%，而同时具有年轻大脑和免疫系统的个体死亡风险降低56%。这凸显了大脑和免疫系统的年轻状态对长寿的独特保护作用与其对疾病的保护作用一致。

3、器官年龄与生活方式因素的关联

器官年龄受生活方式因素的影响。吸烟、饮酒、食用加工肉类、社会经济地位较低以及失眠等因素与多个器官的加速衰老相关。而剧烈运动、食用油性鱼类、禽肉以及受教育程度较高则与器官的年轻化相关。

此外，研究人员还分析了137种药物/补充剂的摄入与器官年龄之间的关系，发现某些产品如普瑞马林、布洛芬、葡萄糖胺、鱼肝油、复合维生素和维生素C与某些器官（主要是肾脏、大脑和胰腺）的年轻化相关。

4、血浆蛋白标志物的鉴定

研究鉴定出与器官衰老相关的血浆蛋白标志物，这些标志物能够反映器官衰老的生物学过程，并为开发新的衰老干预策略提供了潜在的靶点。例如，在大脑衰老模型中，神经丝轻链（NEFL）、少突胶质细胞蛋白（MOG）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等蛋白的权重较高，它们在大脑衰老和神经退行性疾病中发挥重要作用。

这项基于近4.5万人血浆蛋白质组数据的研究，确立了血浆蛋白衍生的器官年龄估计值是器官年龄、健康和疾病/死亡风险的强大指标，其预测能力超越了现有的金标准临床衰老生物标志物。最核心的发现强调了大脑和免疫系统在人类衰老和长寿中的核心调节作用：

• 大脑衰老是最强的早亡预测因子，而大脑和免疫系统的年轻状态是长寿的独特预测因子。

• 大脑衰老带来的阿尔茨海默病风险堪比最强风险基因APOE4，大脑年轻带来的保护作用堪比最强保护基因APOE2。

• 积累多个衰老器官会急剧地、成倍地增加死亡风险。

这项研究不仅重新定义了衰老，更让我们看到了通过精准干预特定器官逆转衰老的可能性。也许不久的将来，体检报告上除了血压、血糖，还会多一项——“你的大脑今年几岁了？”