想象一下，你的肠道就像一个热闹的自助餐厅，而双歧杆菌这个家庭里的每个成员都是小顾客，每个小顾客对不同的碳水化合物有着独特的“口味偏好”，有些喜欢吃淀粉，有些偏爱果胶，还有些只喜欢母乳里的特殊糖类。

最近，科学家们通过分析来自全球不同地区的3083个人类肠道双歧杆菌非冗余基因组，构建了迄今最大规模的双歧杆菌代谢功能数据库-“菜单”。成功重建了68条单糖、二糖、寡糖和多糖的完整利用通路，揭示了这些肠道双歧杆菌的“饮食偏好”。

有趣的是，这些口味还会因为我们吃什么东西、住在哪里、年龄多大而变化。相信你也会好奇，这些住在你身体里的小顾客喜欢吃什么。

方法

为了能快速识别小顾客的“口味偏好”，科学家们开发了Glycobif计算管道（https://github.com/Arzamasov/glycobif），用于预测双歧杆菌谱系的碳水化合物利用网络。

▸ 涵盖19种双歧杆菌的碳水化合物利用网络

首先构建双歧杆菌非冗余数据集。从公共数据库收集了相关基因组序列，根据自定义的标准做初步筛选，ANI≥99%聚类后，最终获得3083个非冗余基因组，涵盖19个双歧杆菌。

得到双歧杆菌非冗余数据集后，开始准备训练Glycobif预测模型，获得的3083个非冗余基因组里，有263个参考基因组，这些基因组被用作训练集。该模型会输出68条碳水化合物利用通路的存在与否。体外培养实验结果比较验证，Glycobif自动管道通路预测准确率94%，手动注释(manual)准确率95%。

转录组分析主要集中在Bifidobacterium catenulatum kashiwanohense（Bc.kashiwanohense）Bg42221_1E1菌株，确认基因表达模式，重点验证的通路有木葡聚糖(XGL)、母乳低聚糖（HMO）相关利用通路。

还对菌株进行了糖谱分析（Glycoprofiling），通过底物消耗模式进一步验证预测结果。

主要结果

1

双歧杆菌成员之间的“口味差异”

★ 婴儿和成人双歧杆菌优势种及代谢偏好不同

对627个分离基因组+2456个宏基因组组装基因组(MAGs)的68条碳水化合物利用通路进行系统分析，图a展示的NMDS排序图，按物种和亚种聚类，分类学解释了91%的变异（“口味”差异），结果显示菌株水平变异性在不同类群之间存在差异（PERMANOVA R²=0.91, p=0.001），比如种之间显著分离的B.bifidum（婴儿肠道优势种）和B.adolescentis（成人肠道优势种）。

下图b显示不同物种（包括ANI>95%的亚种）之间在碳水化合物利用通路的数量（Predicted phenotypic richness）存在显著差异（GLM, p<2.2×10⁻¹⁶），例如Bl.nov可利用的通路总数明显低于其他亚种。

3083个双歧杆菌基因组中碳水化合物利用途径

Arzamasov AA,et al.Nat Microbiol.2025

图c展示了每个分类群（横轴）中能编码68种预测碳水化合物利用途径的基因组比例，颜色越深，表示在该分类群中有更高比例的基因组含有该碳水化合物利用途径；颜色越浅，则表示拥有该途径的基因组比例越低，可以直观地了解不同生物分类群中碳水化合物代谢能力的分布情况。

★ 几乎所有双歧杆菌都存在葡萄糖、半乳糖、果糖的代谢通路

发现核心通路（几乎所有成员都爱吃）：在98%以上的基因组中存在的葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、果糖（Fru）、乳糖（Lac）和低聚半乳糖（GOS）利用通路，广泛保守通路（大多数成员都爱吃）：在84%以上的基因组中存在的蔗糖（Scr）、麦芽糖（Mal）、低聚麦芽糖（MOS）、低聚异麦芽糖（IMO）、蜜二糖（Mel）、棉子糖家族低聚糖（RFO）和短链低聚果糖（scFOS）利用通路，除了B.bifidum。

长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.Infantis)和长双歧杆菌长亚种(B. longum subsp. longum)是长双歧杆菌种内系统发育相近的亚种，但两者的碳水化合物利用通路存在明显差异，尤其是母乳低聚糖（HMO）利用能力，这与既往研究一致，Bl.infantis具有H1和FL1/2基因簇。这些基因簇使其能够利用多种HMOs，包括LNnT、2′FL、3FL、LDFT、LNFP I和SHMO（Sialylated HMO utilization），而Bl.longum则能力有限。

★ 不同菌株对母乳低聚糖的利用能力因独立进化而存在显著差异

将263个参考基因组基于68条代谢通路层次聚类后与核心基因构建的系统发育树做相关性分析，呈中等相关性（cophenetic correlation 0.58, permutation test, P < 0.001）。这些发现都表明功能特征并非完全由进化谱系决定，可能存在显著的水平基因转移或独立进化适应现象。

不同菌株对特定HMO的利用能力与其携带的基因簇高度相关。H1基因簇编码多个同源底物结合蛋白(SBPs)用于HMO转运。在研究范围内发现携带H1基因簇的菌株有Bl. Infantis ATCC 15697、Bl. suis Bg131.S11_17.F6和Bc. kashiwanohense Bg42221_1E1（下图a）。HPLC定量分析结果显示，这些菌株在24小时内消耗了72-86%的总HMOs。

双歧杆菌菌株中HMO利用能力的基因组和功能分析比较

Arzamasov AA,et al.Nat Microbiol.2025

★ 基因簇与母乳低聚糖的利用直接相关

PCA分析（上图d）清晰区分了携带不同基因簇(H1和FHMO)的菌株，这说明基因簇与HMO利用模式直接相关。

双歧杆菌菌株中HMO利用能力的基因组和功能分析比较

Arzamasov AA,et al.Nat Microbiol.2025

FHMO基因簇的存在决定了对复杂岩藻糖基化结构的利用能力，与H1基因簇相比，FHMO基因簇优先利用岩藻糖基化HMO，如图b、c，携带FHMO基因簇的菌株（Bl. suis Bg41121_2E1 和 Bc. kashiwanohense_A Bg42221_1D3）能够完全消耗2′FL，但对SHMO的利用能力有限。而缺乏任何已知的完整HMO利用基因簇的菌株（Bl. nov.和B. pseudocatenulatum）对HMO的利用能力最弱。

2

特别爱吃木葡聚糖的成员

肠道双歧杆菌的“饮食偏好”：揭秘不同菌株的碳水化合物利用能力

★ B.kashiwanohense特别擅长利用木葡聚糖

通过Glycobif计算管道预测到B.kashiwanohense等菌株编码完整的木葡聚糖利用基因簇(xgl)。体外培养结果验证B.kashiwanohense Bg42221_1E1在木葡聚糖培养基中很好生长(图d，OD600>0.5)。

转录组分析结果显示木葡聚糖相关的 xgl 基因表达量显著上调，如图e，log2FC均大于5，pvalue<0.01，补充材料Table21显示log2FC分布在6.65-9.14之间，相当于上调幅度约100-550倍。

Bc. kashiwanohense Bg42221_1E1 XGL代谢的

基因组和转录组学综合分析

Arzamasov AA,et al.Nat Microbiol.2025

3

环境影响饮食偏好

来自不同地理区域的30株双歧杆菌菌株中，仅在来自一个孟加拉国婴儿的两个分离菌株（Bc. kashiwanohense Bg42221_1E1 和 Bc. kashiwanohense_A Bg42221_1D3 ）中发现了xgl基因簇。

★ 环境影响人体内双歧杆菌的种类和代谢能力

Bl.infantis是一种专门利用HMO的菌种，在非西方化人群中健康母乳喂养婴儿的肠道双歧杆菌中，其比例可高达90%。而西方化人群的婴儿往往缺乏Bl.infantis，取而代之的是利用HMO能力较低的菌种，如Bl. longum、Bifidobacterium breve和Bifidobacterium pseudocatenulatum。

代谢通路富集分析发现，3岁以下的孩子的肠道里的双歧杆菌主要“专攻”消化HMO，而3岁以上的孩子和成人的肠道里的双歧杆菌更擅长消化plant glycan（植物聚糖）。在3岁以下的孩子里也发现了地域差异，西方化群体的肠道双歧杆菌更擅长消化plant glycan（植物聚糖），非西化群体更擅长消化HMO，这说明即使在以母乳为主的3岁以下年龄段，不同地区的孩子肠道菌群已经开始体现出适应当地饮食环境的差异。

★ 同一菌种也能分化出不同的形态来适应饮食

发现同属于Bl.suis的两个分离菌株展现出两种不同的生态型，Bg131.S11_17.F6代表生态型1，Bg41121_2E1代表生态型2，生态型1专攻HMO相关，不能代谢阿拉伯糖和植物多糖，生态型2兼顾FHMO和含阿拉伯糖的寡糖和多糖，这种同一菌种内部存在的功能分化现象，就像一种互补策略，使得同一菌种能够适应婴儿不同的喂养阶段和饮食状态，体现了肠道微生物的精细化生态适应。

结语

双歧杆菌的“个性”远比我们想象的更鲜明！不同种类甚至同一物种的不同菌株之间，对碳水化合物的利用能力差异巨大。而这种“饮食偏好”虽然与携带的基因相关，但并非固定，而是会随着宿主的生活环境、饮食习惯动态调整，形成独特的“功能优势”。

识别出B.longum物种内的独特分支（Bl.nov.），可以降解植物和真菌来源的α-葡聚糖，但缺乏乳糖-N-二糖（LNB）、半乳糖-N-二糖（GNB）、N-聚糖、HMO和T抗原（Tan）代谢通路。孟加拉国Bl.suis群菌株显示两种不同的生态型：第一种模拟Bl. infantis的HMO利用偏好，第二种优先利用FHMO，可代谢阿拉伯糖相关多糖。

在Bc.kashiwanohense菌株中发现了独特的xgl基因簇，该基因簇仅在110个B. catenulatum基因组中的3个中被识别。体外培养实验也验证了木葡聚糖利用能力，转录组分析显示xgl相关基因显著上调100-550倍。

研究证实不能仅基于物种名称预测菌株功能，名字一样，功能可能完全不一样，需要进行菌株特异性功能验证和完整基因簇的挖掘，才能精准指导益生菌开发，形成个性化产品。例如给婴儿补充益生菌，要选HMOs专家型，给成人或高纤维饮食人群吃，要选plant glycan专家型。

由于菌株存在的饮食偏好，还可以通过补充特定的益生元（如HMO）促进目标菌的生长。但也不能忽视生活背景、饮食习惯等环境因素影响，研究证实这些环境因素在塑造双歧杆菌功能多样性方面发挥着关键作用，因此，在设计个性化益生菌和益生元干预策略时，必须考虑宿主的地理背景、文化饮食习惯和生活方式等多重因素。

一句话总结：现在已经告别”一刀切”益生菌，想让你的益生菌“住得久、吃得好、干得棒”，先得弄清楚它们的口味，再决定请谁进门、请吃什么。

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主要参考文献

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