肠道里的“神经-哨兵”联盟！Nature最新揭示神经-上皮回路驱动2型免疫机制

在皮肤、肠道等屏障组织表面，2型炎症是一种古老的防御机制：它既能帮助身体抵抗蠕虫感染，也参与过敏反应和组织修复。过去知道上皮细胞能直接“感知”外界刺激并启动这类炎症，而神经也能释放信号来调节免疫。但一个关键问题仍未解答：上皮、神经和免疫细胞各自接收到的“感觉信息”究竟是如何被整合起来、协调一致地指挥2型炎症的？

基于此，2026年1月7日，康奈尔大学威尔·康奈尔医学院David Artis研究团队在《Nature》杂志发表了“Neuro-epithelial circuits promote sensory convergence and intestinal immunity”揭示了神经上皮回路促进感觉整合与肠道免疫。

作者发现，表达TRPV1的痛觉伤害性感受器能够通过释放神经肽CGRP“指挥”肠道中的化学感应性簇绒细胞，从而启动2型免疫反应。当这些痛觉神经被化学遗传学沉默或损毁时，簇绒细胞数量显著减少，小鼠对抗蠕虫感染的能力受损；反之，激活TRPV1⁺神经则引起CGRP⁺神经纤维重塑、CGRP释放增加，促进簇绒细胞大量扩增并增强保护性2型免疫。结合空间转录组和单细胞RNA测序，研究进一步揭示痛觉神经激活可迅速驱动肠上皮祖细胞向簇绒细胞分化，而簇绒细胞自身表达的CGRP受体对这一过程至关重要。

图一 对TRPV1⁺伤害性感受器的化学遗传学调控可调节保护性2型免疫

肠道每天接触大量外来物质从食物、微生物到污染物，这些信号被两类“哨兵”感知：一类是上皮中的化学感应性簇绒细胞，另一类是痛觉神经（TRPV1⁺伤害性感受器）。但它们是否“互通信息”协同作战，一直不清楚。

作者通过高分辨率成像发现，小鼠肠道中释放神经肽CGRP的痛觉神经纤维，与簇绒细胞在空间上紧密相邻。感染蠕虫（如鼠鞭虫）后，CGRP水平显著升高，提示两者可能联动。

实验进一步证实：抑制或损毁痛觉神经CGRP减少，簇绒细胞变少，2型免疫（如ILC2、TH2细胞、杯状细胞、抗蠕虫抗体）受损，小鼠无法有效清除寄生虫；激活痛觉神经导致CGRP释放增加，簇绒细胞扩增，2型免疫增强，不仅加速鼠鞭虫排出，在另一种小肠蠕虫（巴西日圆线虫）感染中也显著降低虫荷；而在缺乏簇绒细胞的小鼠中，即使有神经激活，也无法启动有效免疫，说明簇绒细胞是关键执行者。

图二 伤害性感受器可促进肠道簇绒细胞积聚和2型炎症

为了弄清楚痛觉神经（TRPV1⁺伤害性感受器）是否在没有寄生虫感染的情况下也能调控肠道簇绒细胞，作者在健康小鼠中进行了多种实验：用化学遗传学方法沉默这些神经或用毒素（RTX）损毁它们，甚至切除支配肠道的背根神经节（DRG），结果都导致小肠和大肠中的簇绒细胞显著减少。

这说明，即使在稳态下，痛觉神经也在持续“支持”簇绒细胞的维持。

进一步实验发现：激活这些神经（如用DREADD技术或喂食辣椒素），仅24小时内就能让簇绒细胞数量明显上升且更密集地分布在肠绒毛上，与CGRP⁺神经靠得更近，神经释放的CGRP也更强，提示神经与上皮之间发生了动态重塑。

簇绒细胞的基因表达也随之改变，转向一种更具炎症活性的状态（如上调白三烯、前列腺素和警报素相关基因）并能激活下游的ILC2免疫细胞。

有趣的是，这种簇绒细胞的增加早于ILC2扩增，且即使完全清除ILC2或阻断IL-4/IL-13信号，激活痛觉神经仍能诱导簇绒细胞增多（尤其在结肠），说明其初始反应是不依赖ILC2的直接神经-上皮作用；ILC2可能只在后期起放大作用。

此外，局部激活肠道TRPV1神经（如通过病毒或辣椒素饮食）就足以驱动簇绒细胞积累，而像琥珀酸这类已知的簇绒细胞激活物则无需神经参与，表明不同刺激走不同通路。

图三 CGRP促进肠道簇绒细胞积聚和2型炎症

体内激活痛觉神经（TRPV1⁺伤害性感受器）会大量释放神经肽CGRP，增强其在肠道的神经支配并显著促进簇绒细胞扩增。Xenium空间分析显示，CGRP受体Ramp1富集于肠隐窝：簇绒细胞的“出生地”，提示CGRP可能直接推动其分化。

实验验证：激活痛觉神经导致簇绒细胞增多；同时用CGRP拮抗剂（BIBN4096）则阻断这一效应；直接注射CGRP足以增加簇绒细胞和ILC2；即使痛觉神经被损毁（RTX处理），外源补充CGRP仍能恢复簇绒细胞数量。

这说明CGRP是痛觉神经调控簇绒细胞的关键信号分子。在蠕虫感染中，CGRP可加速寄生虫清除、促进杯状细胞增生，但这些作用在缺乏簇绒细胞的小鼠（Pou2f3⁻/⁻）中完全消失，证明簇绒细胞是CGRP发挥免疫保护作用的必需中介。

最后，在肠道类器官中，CGRP单独即可促进簇绒细胞生成并与IL-13协同增强效果，表明它能直接作用于肠上皮，驱动簇绒细胞分化，无需依赖其他免疫信号。

图四 簇绒细胞自身表达的CGRP信号对于抗蠕虫的2型炎症是必需的

CGRP受体广泛存在于多种肠道上皮细胞中，包括簇绒细胞、干细胞和杯状细胞。为弄清CGRP如何驱动抗寄生虫免疫，作者分别在整个肠上皮或仅在簇绒细胞中敲除CGRP受体的关键亚基。

结果发现：在肠上皮特异性敲除 Calcrl（Calcrl^ΔIEC小鼠）后，感染鼠鞭虫时簇绒细胞减少，ILC2/TH2反应减弱，抗体产生下降，杯状细胞增生受损，寄生虫清除明显延迟；

在仅簇绒细胞中敲除 Ramp1（Ramp1^ΔTC小鼠），同样导致簇绒细胞减少、ILC2激活不足、免疫应答减弱和驱虫障碍。这说明，簇绒细胞自身必须能“接收”CGRP信号，才能启动有效的抗蠕虫2型免疫。

相比之下，在ILC2中敲除CGRP受体对感染结局没有影响，表明ILC2并不直接依赖CGRP，而是通过簇绒细胞间接被激活。

痛觉神经释放的CGRP直接作用于肠上皮，尤其是簇绒细胞上的CGRP受体，触发其扩增并启动下游免疫级联。这一神经-上皮通路是抗寄生虫防御的早期关键开关，而ILC2只是“执行者”并非CGRP的直接靶点。