癌症是影响人类寿命的关键因素，也是全球主要的致死原因之一。2023年，全球新增癌症病例近1850万例，癌症死亡病例达1040万例，这意味着每分钟约有35人被诊断出患有癌症。尽管数十年来在创新抗癌疗法不断突破，但化疗仍是癌症的主要临床治疗手段。然而，化疗不仅会破坏癌细胞，还会破坏健康细胞，导致化疗引起的中性粒细胞减少症。
当癌症患者躺在化疗室里，药物精准打击癌细胞的同时，他们肠道里的微生物居民也会经历一场生死浩劫。这些看似不起眼的细菌，不仅决定着化疗的成败，甚至可能成为癌症治疗中最关键的变数。
中性粒细胞：人体免疫的第一道防线
中性粒细胞是人体免疫系统的先锋部队，可对感染、损伤和炎症迅速作出反应，它们像巡逻兵一样在血液中游走，一旦发现细菌、真菌等病原体，就会迅速聚集并将其吞噬消灭。然而，化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会误伤骨髓中的造血干细胞，导致中性粒细胞数量急剧下降，这种情况被称为化疗引起的中性粒细胞减少症。
化疗引起的中性粒细胞减少症的危害不容小觑：
感染风险飙升：中性粒细胞是人体抵御细菌、真菌感染的关键免疫细胞。中性粒细胞减少会使患者免疫力大幅下降，轻微的感染都可能引发败血症、脑膜炎等致命并发症。急性髓系白血病患者化疗后出现中性粒细胞恢复延迟时，感染发生率升高约4倍。例如，一名急性髓系白血病患者化疗后因中性粒细胞减少，并发蜡样芽孢杆菌菌血症和脑膜炎，迅速进展为意识障碍而进入ICU抢救。
治疗延误：中性粒细胞恢复延迟会导致化疗周期被迫推迟或需要降低药物剂量，从而影响肿瘤治疗的连续性和效果，甚至导致肿瘤进展风险增加。
生活质量下降：化疗引起的中性粒细胞减少症患者常伴有乏力、发热、口腔溃疡等症状，严重影响日常生活。
肠道菌群：化疗的双刃剑
肠道菌群是一个庞大的微生物王国，它们不仅帮助消化食物，还参与调节免疫系统。然而，化疗药物会破坏这个王国的平衡，导致菌群失调，进而影响中性粒细胞的生成和功能。
1、化疗药物如何摧毁肠道菌群？
癌症化疗依赖于结构与功能各异的系列药物，通过特异性靶向恶性细胞发挥抗肿瘤作用。临床常用化疗药物包括烷化剂（比如环磷酰胺）、抗代谢物（5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤）、蒽环类、铂类化合物及紫杉烷类。这些化疗药物会显著扰动肠道菌群稳态，不同化疗药物对肠道菌群的影响各异：
环磷酰胺
环磷酰胺化疗后，肠道菌群组成会发生显著变化，导致肠道菌群失衡。简单来说，原本占主导的厚壁菌相对丰度从近59%降至约48%，而拟杆菌、放线菌、疣微菌和变形菌反而增多；在更细分的细菌属水平上，这种化疗干预会导致包括乳杆菌在内的有益菌群减少。
除组成改变外，环磷酰胺还会显著损害菌群α-多样性（物种丰度与群落多样性降低）和β-多样性（整体结构稳定性破坏），抑制短链脂肪酸的生物合成。
总之，环磷酰胺化疗会让肠道菌群乱了套，有益菌减少，有害菌增多，菌群结构失衡，功能受损，最终影响影响化疗效果和患者健康。
5-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶化疗会深刻改变肠道菌群状态，导致肠道中肠杆菌科细菌（包括大肠杆菌）的相对丰度显著增加，直接引发肠道组织损伤。肠杆菌科细菌过度生长是5-氟尿嘧啶引发胃肠炎症的必要条件，环丙沙星是一种可抑制肠杆菌科细菌过度生长的抗生素，提前用环丙沙星处理后，5-氟尿嘧啶诱导的肠道炎症会明显减轻。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤化疗可调控肠道菌群，与治疗效果差、毒性风险高密切相关。治疗前的肠道菌群分析显示，对甲氨蝶呤无反应的患者拟杆菌更少、而厚壁菌更多，同时广古菌、梭菌及埃希氏菌/志贺氏菌更富集。甲氨蝶呤化疗后，肠道菌群多样性会随时间持续下降，拟杆菌门的变化最为显著，特别是脆弱拟杆菌显著减少。
蒽环类、铂类化合物、紫杉烷类等其它化疗药也观察到类似的规律。
2、肠道菌群如何影响中性粒细胞？
化疗通过破坏肠道菌群的结构和功能诱导肠道菌群失调，从而显著降低微生物多样性和改变特定细菌分类群的丰度。此外，肠道菌群会影响造血作用和血液系统疾病的治疗结果。因此，肠道菌群失调可能与中性粒细胞减少和中性粒细胞恢复延迟密切相关，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗的患者中。
肠道菌群通过三种途径影响中性粒细胞的功能和恢复：
免疫调节
肠道菌群的大量耗竭和急剧变化可导致血液和骨髓中的中性粒细胞数量显著减少。对比普通小鼠，无菌小鼠的先天免疫细胞与适应性免疫细胞群体均发生广泛重构，中性粒细胞的老化过程直接受到肠道菌群稳态的影响。
骨髓就像中性粒细胞生产工厂，会根据身体对中性粒细胞的需求调整产量，当需要更多时，就加快生产。这种紧急增产的现象叫反应性粒细胞生成，通常由严重中性粒细胞减少触发。5-氟尿嘧啶化疗引发的中性粒细胞减少小鼠和造血干细胞移植小鼠，T细胞会释放更多IL-17A，如果小鼠本身缺乏IL-17A或没有T细胞，中性粒细胞的恢复会延迟。更关键的是，如果用抗生素清除肠道菌群后，T细胞产生IL-17A的能力会受到抑制，中性粒细胞的恢复也会跟着受阻。反过来，如果把中性粒细胞减少小鼠的肠道菌群移植到其他小鼠体内，可以促进中性粒细胞恢复。也就是说，中性粒细胞减少时，肠道里某些特定细菌可能会像催化剂一样，刺激身体加速产生中性粒细胞。
最近的研究还指出，肠道菌群可能通过调控中性粒细胞的生成速度和免疫恢复进程，来维持中性粒细胞的数量稳定。这种双向调节形成了复杂的“肠道菌群-免疫系统-中性粒细胞”对话网络：一方面，中性粒细胞通过释放炎症信号影响肠道菌群的组成；另一方面，肠道菌群失调会损害中性粒细胞的招募、成熟和功能发挥。简单来说，肠道菌群和中性粒细胞是互相牵制又互相扶持的关系，这种关系对免疫系统的正常运作至关重要。
代谢产物
肠道菌群失调会通过干扰宿主代谢影响中性粒细胞的工作状态和恢复速度。
肠道细菌发酵膳食纤维会产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸，它们在肠道上皮健康、宿主代谢和免疫调节中发挥着关键作用。化疗后，患者粪便短链脂肪酸水平会明显下降，比如丁酸，这是一种对免疫调节至关重要的代谢物，它可以通过抑制泛组蛋白去乙酰化酶，让中性粒细胞少释放促炎介质。
多中心研究发现，化疗后腹泻严重程度、发热性中性粒细胞减少发生率、艰难梭菌丰度增加都与粪便乙酸浓度降低之间存在显著相关性。对于干细胞移植患者，那些短链脂肪酸合成能力强的患者，生存率更高，复发风险更低。
除了短链脂肪酸，尿素循环和嘧啶代谢途径的紊乱也不容忽视。中性粒细胞减少的患者，粪便中21种重要代谢物明显减少，包括细菌细胞壁成分N-乙酰葡萄糖胺、尿素循环中间产物瓜氨酸和鸟氨酸，以及嘧啶代谢物2’-脱氧尿苷。这些代谢物作为中性粒细胞增殖和DNA合成的关键底物，其缺失可能直接导致中性粒细胞恢复延迟。
屏障保护
肠道黏膜屏障保护功能是维持中性粒细胞稳态的另一个关键因素。越来越多的证据表明，化疗药物会损害肠道黏膜，导致肠道菌群失调。
在小鼠研究中，连续注射伊立替康后，如果TLR4基因缺失，身体会代偿性增加TLR9的表达，加剧肠道黏膜炎的严重程度和晚发性腹泻。甲氨蝶呤治疗会导致肠道菌群多样性、组成及丰度发生时间依赖性改变，其中拟杆菌目的波动最为显著，且与肠道巨噬细胞的数量呈正相关。
肠道内中性粒细胞通过限制病原体入侵肠道上皮细胞，直接保护上皮完整性。肠道菌群失调会增加肠道通透性，促进病原体易位（包括潜在的肺部定植），激活全身性炎症信号，消耗中性粒细胞储备并导致中性粒细胞恢复延迟。
化疗药物（比如伊立替康、氟尿嘧啶和环磷酰胺）在杀伤肿瘤细胞的同时，会触发“中性粒细胞减少——肠黏膜屏障损伤——肠道菌群失调——腹泻/黏膜炎”的恶性循环。化疗首先直接损害肠上皮细胞和骨髓造血功能，导致肠绒毛缩短，紧密连接蛋白表达减少以及中性粒细胞数量急剧减少，从而损害肠道的先天免疫防御能力。
这一过程又会破坏肠道微环境，导致有益菌（比如双歧杆菌和某些乳酸杆菌）丰度降低，而促炎菌和功能异常菌（比如产β-葡萄糖醛酸酶的细菌）过度增殖。有益菌减少会导致保护性短链脂肪酸的产生减少，从而损害肠道干细胞再生和中性粒细胞功能。肠道黏膜屏障损伤会进一步促进细菌易位和需氧致病菌的增殖，炎症因子的释放则会抑制免疫和修复功能，而中性粒细胞减少又无法有效控制病原菌的生长，形成系统性炎症反应与免疫抑制的恶性循环。
总之，肠道菌群失调会通过多种机制干扰中性粒细胞的招募、激活和功能，比如代谢产物改变、免疫信号紊乱和肠道屏障功能受损，最终导致中性粒细胞恢复延迟和/或功能障碍。
肠道菌群与化疗的生死较量
1、肠道菌群失调：化疗引起的中性粒细胞减少的预警信号
越来越多的研究发现，化疗或造血干细胞移植的患者中，肠道菌群特征能提前预警发热性中性粒细胞减少症的风险。
化疗后，肠道菌群会大变样，拟杆菌门、栖粪杆菌属等有益菌大量减少，而梭菌科、链球菌科、肠球菌科等潜在致病菌却疯狂扩张。这些菌群变化与化疗引起的中性粒细胞减少风险密切相关。比如，变形菌门的比例只要超过0.01%，就可能成为预测发热性中性粒细胞减少症的独立信号；如果肠球菌科占比超过30%，患者发生发热性中性粒细胞减少症和腹泻的风险会明显升高。
不仅如此，肠道菌群还在化疗后中性粒细胞再生过程中发挥关键作用。比如急性淋巴细胞白血病患者化疗后，中性粒细胞恢复延迟与肠道菌群失调直接相关；机会致病菌（如肠球菌属）过多，或者某些共生菌减少，都会影响中性粒细胞的数量变化。急性髓系白血病患者化疗期间，肠道微生物多样性会明显降低，移植后如果这种降低持续，死亡率会升高。抗生素导致的肠道菌群失调不仅会加速白血病进展，甚至还影响化疗药物的效果，但通过粪菌移植可能可以改善这种情况。
另外，急性髓系白血病患者发热性中性粒细胞减少发生后，血液里的代谢物会呈现18种标志物，其中13种来自肠道菌群，包括维护肠道上皮健康的指标以及保护肠道的色氨酸代谢物。这些代谢物减少的同时，分解黏液的细菌和产丁酸的细菌也会减少，因此，发热性中性粒细胞减少的代谢变化主要是保护性代谢物丢失，而不是有害代谢物增加。
2、肠道菌群如何帮助化疗？
肠道菌群不仅会拖后腿，也能助攻化疗。肠道菌群通过免疫调节、易位和酶促降解等多种机制调节对癌症化疗的反应。例如，环磷酰胺可以通过干扰许多免疫信号级联反应来诱导其抗癌作用，只有在存在完整的肠道菌群的情况下才有效。环磷酰胺诱导的免疫激活需要某些细菌物种的参与，比如鼠乳杆菌和约氏乳杆菌；环磷酰胺治疗可导致这些细菌易位到淋巴结和脾脏，在那里刺激宿主的免疫反应。随后的研究也发现，海氏肠球菌和肠道巴恩斯氏菌对于环磷酰胺的抗肿瘤作用是必需的。此外，抗生素处理导致化疗清除癌细胞的效果显著降低，而无菌动物对化疗没有反应。肠道菌群也能促进Th17细胞分泌IL-17A，驱动粒细胞生成，加速中性粒细胞恢复。
重建肠道菌群，减少化疗影响
化疗会显著破坏肠道菌群，癌症化疗期间这种菌群紊乱会显著增加继发性并发症的发生风险。既然肠道菌群如此重要，科学家们正在探索通过调节菌群来预防和治疗化疗引起的副作用的方法。
1、益生菌
益生菌是摄入足够量会对宿主产生健康益处的活性微生物，它们可以通过增加有益菌的丰度，抑制有害菌生长，恢复肠道菌群平衡，从而缓解化疗引起的腹泻、黏膜炎等症状，降低中性粒细胞减少的发生率。
在环磷酰胺导致免疫抑制大鼠中，热灭活及活性罗伊氏乳杆菌可以提高白细胞、粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数量，增强中性粒细胞的迁移能力和吞噬病原体的能力，还能促进脾细胞增殖和T淋巴细胞亚群水平，上调多种免疫因子的表达，并优化菌群结构。
德氏乳杆菌可以减少中性粒细胞向小肠黏膜的浸润，缓解5-氟尿嘧啶诱导的肠上皮损伤，这些作用与炎症标志物较少以及免疫调节细胞因子和上皮屏障蛋白增加有关。
相较于益生菌，合生元（益生菌和益生元的组合）在调节肠道菌群组成、降低重度免疫抑制患者菌血症风险及改善造血干细胞移植结局方面展现出更优效果。
比如，异基因造血干细胞移植患者在预处理前后补充含七种益生菌及低聚果糖的合生元制剂，可通过诱导调节性T细胞，降低急性移植物抗宿主病的发生率及严重程度，从而优化移植结果。食管癌患者的随机对照试验也发现，预防性使用合生元（副干酪乳杆菌、短双歧杆菌和低聚半乳糖）联合肠内营养干预，能提高粪便中哈氏厌氧棒状菌和假小链双歧杆菌丰度，减少新辅助化疗相关不良反应的发生率或严重程度。具体而言，化疗前哈氏厌氧棒状菌越多，发热性中性粒细胞减少风险就低，而化疗后哈氏厌氧棒状菌越多，肠道乙酸、丁酸浓度也越高。
2、粪菌移植
粪菌移植是将健康人的粪便菌群移植到患者肠道内，以恢复功能正常的肠道菌群的治疗手段。对于接受强化化疗及抗生素治疗的急性髓系白血病患者来说，粪菌移植能够改善肠道菌群多样性，增加产丁酸菌的丰度，减少潜在病原体的数量。
3、饮食干预
饮食是调节肠道菌群最直接的方式。比如，多吃富含膳食纤维的食物，膳食纤维可以被肠道菌群发酵产生短链脂肪酸，促进中性粒细胞生成；补充益生元如低聚果糖、菊粉等，能够选择性促进有益菌生长。相反，要尽量避免加工食品，它们会破坏肠道菌群平衡，让有害菌趁机扩张。
总结
中性粒细胞是身体的快速反应部队，一旦发现感染、炎症等威胁，会第一时间冲上前线，在抵御细菌、真菌等病原体时发挥关键作用。但化疗药物在精准打击肿瘤细胞的同时，也会误伤骨髓里的造血干细胞，这些细胞是生成中性粒细胞的源头工厂。一旦受损，就会导致化疗引起的中性粒细胞减少，让患者感染风险飙升。这不仅会拖慢癌症治疗的进度，还可能缩短患者的总生存期。
肠道菌群，这个藏在化疗背后的隐形盟友与潜在敌人，正逐渐揭开神秘面纱。它既是化疗药物的破坏者，肠道菌群失调会加剧中性粒细胞减少的风险，又是免疫调节的关键枢纽，通过代谢产物、免疫信号和屏障保护影响中性粒细胞的生成与恢复。这场发生在肠道里的微观博弈，让我们重新认识到，肠道菌群不仅是化疗引起的中性粒细胞减少的预警信号，更是防治这一问题的新靶点。
呵护肠道菌群，就是守护化疗患者的生命安全线。或许在不久的将来，调节肠道菌群会成为癌症治疗的常规操作，让肠道菌群成为化疗的助力，而不是阻力。