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导读

近日，沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）的Magnus Rueping等团队开发了一种能量转移促进的策略，该策略利用张力释放三重态卡宾与双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的加成过程，实现了2-取代双环[1.1.0]戊烷衍生物（BCPs）的合成。其中，该方法在温和的蓝光照射下，使用易于获取的重氮乙酸酯和BCBs为底物，直接合成了1,2,3-三取代BCPs。关键优势包括可模块化地引入多样化的桥连酯基取代基，从而实现后续衍生化，同时保留来自BCBs前体的桥头取代基。其次，通过生物活性BCP类似物的合成，进一步证明了该策略的实用性。机理研究表明，该策略涉及光诱导能量转移生成三重态卡宾，并随后逐步加成到BCBs骨架中高张力C─C σ–键上的过程。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202518508）。

成果

2-取代BCPs作为邻位或间位双取代苯的生物电子等排体，在药物发现方面具有巨大的潜力（Figure 1a）。然而，现有合成2-取代BCPs的方法仍然有限，且往往需要多步合成。同时，桥位碳上惰性卤素原子（F/Cl）的存在可能限制进一步官能团化，从而限制其在药物发现中的更广泛应用。因此，开发新型高效策略以实现模块化2-取代BCPs的制备，仍是合成化学领域的关键目标。前期研究表明，α-卤代卡宾可插入至BCBs中张力C─C σ–键上。同时，最近的研究发现，铑和铜可催化单取代BCBs与重氮化合物的反应。然而，通过铑-卡宾和铜-卡宾未能制备目标的2-取代BCPs，而是生成非共轭二烯（skipped dienes）。2025年，Anderson和毕锡和课题组使用三氟甲磺酰腙作为卡宾前体，通过生成铑-卡宾中间体，进而插入1,3-二取代BCBs中，从而生成2-取代BCPs（Figure 1b）。此外，Rueping团队报道了一种光催化策略，该策略通过光催化剂向重氮前体的能量转移产生三线态卡宾中间体，为双环丁烷骨架直接插入单碳原子合成BCPs提供了潜在途径。受上述研究的启发，近日，Rueping等团队开发了一种以重氮乙酸酯和BCBs为底物，通过能量转移介导张力释放三重态卡宾与双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的加成过程，实现了2-取代BCPs的合成（Figure 1c）。

 

（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯基与甲酯取代的BCB衍生物（1a）与重氮乙酸乙酯（EDA，2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆作为光催化剂，40 W蓝色LEDs作为光源，MeCN作为溶剂，在室温下反应，可以64%的收率得到产物3a。同时，分批加入重氮乙酸乙酯（2a），可进一步将收率提高至72%。然而，为了进行更广泛的底物适用性评估，作者采用了标准的单次添加操作方案，优先考虑操作便捷性，尽管这会在一定程度上牺牲反应效率。

 

（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Figure 2）。首先，当BCBs中含有不同电性取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4–11和13–20，收率为42-61%。然而，2-萘基取代的BCB，收率较低，如12。含有苯基、乙基或叔丁基酯官能团取代的BCBs，也是合适的底物，获得相应的产物21–25，收率为44-61%。同时，含有酰胺、烷基酮和苯基酮取代的BCBs，也与体系兼容，获得相应的产物26–31，收率为48-72%。然而，烷基取代的BCBs以及缺乏桥头双取代的BCBs，均未能进行反应。其次，由伯醇、仲醇和叔醇衍生的烷基重氮乙酸酯，均可顺利进行反应，获得相应的产物32–36，收率为41-61%。同时，杂环与炔基取代的重氮乙酸酯，也能够顺利进行反应，获得相应的产物37–45，收率为30-50%。BCB酮以及重氮酮，也是合适的底物，获得相应的产物46–50，收率为35-63%。然而，重氮乙酰胺与反应条件不相容，在标准条件下易发生分解，如51。

 

（Figure 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的机理进行了研究（Figure 3）。首先，‌为了确定该反应是通过重氮乙酸乙酯（EDA，2a）形成三重态卡宾引发，而非通过BCB（1a）的光氧化还原活化引发，作者进行了Stern-Volmer荧光淬灭研究。研究表明，在2a存在下，激发态铱光催化剂的荧光被显著淬灭（Figure 3a），而1a则未表现出淬灭效应（Figure 3b）。‌上述结果表明，2a能有效地与光催化剂的激发态发生能量转移，而1a在此条件下不参与光化学过程（Figure 3c）。其次，通过自由基捕获实验结果表明，反应涉及游离卡宾配合物的生成（Figure 3d）。

 

（Figure 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的理论计算的研究（Figure 4）。通过对单电子转移（SET）和能量转移（EnT）机理计算，从而排除了SET途径。相比之下，在EnT路径中，^S2a被促进至其三线态ᵀ2a，该三线态易于释放N₂生成三重态卡宾ᵀA，涉及过渡态ᵀ2a-TS。其次，三重态卡宾ᵀA加成到BCB骨架（^S1）的酯基取代碳位点上，涉及过渡态ᵀA-TS，生成中间体ᵀB。随后，中间体ᵀB通过开壳层单线态过渡态^OSSB-TS进行自由基重组，从而获得目标产物^S3。值得注意的是，以释放N₂为特征的重氮分解步骤是整个反应机理中的决速步骤。

 

（Figure 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 5）。首先，1v和2a的克级规模实验，同样可以46%的收率得到BCP化合物24。同时，通过后续的多步转化，BCP化合物24可进一步转化为中间体58，其是洛美他派中邻位取代苯环的生物电子等排体替换结构。其次，利用BCP化合物59，经多步转化，可制备中间体61，其是氟比洛芬的生物异构体。此外，BCPs化合物（23、36和25）通过后续衍生化，可分别制备1-NHPI酯-BCP化合物（63）、2-NHPI酯-BCP化合物（65）和3-NHPI酯-BCP化合物（67）。

 

（Figure 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）的Magnus Rueping等团队开发了一种温和高效的光催化方法，利用重氮乙酸酯作为卡宾前体，实现了卡宾向BCBs的张力释放插入。该转化过程可直接合成具有挑战性的2-取代双环[1.1.1]戊烷（BCPs），并在其桥碳原子上引入易于修饰的酯基。其次，通过几种基于BCP的药物片段类似物以及三种区域异构的NHPI酯-BCP化合物的制备，进一步证明了这一合成潜力。机理研究支持了一种逐步反应途径，涉及无金属卡宾直接加成到张力BCB中C─C键上的过程。