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导语 
FAERS和VigiBase中VEGF（R）抑制剂相关关节炎不良事件（Vir-AAEs）分析
本研究的详细分析工作流程如图所示。1. 通过系统分析VEGF（R）i治疗期间关节炎相关不良事件的时间分布特征和发生率，作者深入调查了癌症患者群体中这些不良反应的流行病学特征。本研究全面收集并系统分析了FAERS数据库（2013年第一季度至2023年第四季度）和VigiBase数据库（1968年第一季度至2023年第四季度）的综合数据。在FAERS和VigiBase中剔除接受VEGF（R）i治疗的癌症患者ADE报告中的重复后，作者对目标药物相关不良事件报告进行了深入分析。在FAERS数据库中，作者累计识别出139,642起与VEGF（R）i使用相关的不良事件报告，占所有癌症患者报告的8.48%（139,642/1,646,372），而与化疗药物相关的不良事件报告则为237,599例。在VigiBase数据库中，作者累计发现了160,854起与VEGF（R）i使用相关的不良事件报告，占所有癌症患者报告的9.82%（160,854/1,637,311），而与化疗药物相关的不良事件报告总计326,865例。
基于FAERS和VigiBase数据库，采用不成比例分析对VEGF（R）抑制剂（VEGF（R）i）相关关节炎不良事件进行药物警戒研究。通过分析接受VEGF（R）i治疗的癌症患者的临床数据，作者评估了这些治疗药物对关节炎相关生物标志物的影响。建立了VEGF（R）i处理的小鼠模型，通过高通量测序技术研究骨组织中的分子生物学变化，从而探索潜在的生物机制。VEGF（R）i前期：VEGF（R）i施用前期;VEGF（R）i后期：VEGF（R）i施用后期。此图基于 Biorender.com 提供的工具制作。
在FAERS和VigiBase数据库中，共识别出15起关节炎相关不良事件，信号值可计算，包括感染性关节炎、关节周围炎、关节炎、骨关节炎、反应性关节炎、脊柱关节炎、软骨钙化病、类风湿关节炎、银屑病关节病、细菌性关节炎、痛风性关节炎、多发性关节炎、免疫介导关节炎、自身免疫性关节炎和血清阴性关节炎。作者在FAERS和VigiBase中将根据ROR和PRR方法表现出显著信号的关节炎相关不良事件定义为Vir-AAEs，其中包括关节炎（ROR = 3.1707;PRR = 3.1663;χ²=145.74）、传染性关节炎（ROR = 7.3743;PRR = 7.3731;χ²=26.86），以及关节周围炎（ROR = 4.2539;PRR = 4.2537;χ²=7.11）（图。2 ）。
图2：FAERS和VigiBase数据库中关节炎相关不良事件的报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR）的计算。
对于FAERS和VigiBase数据库中记录的≥3项关节炎相关不良事件的PT患者，评估报告率值及其95%置信区间。误差条显示了ROR的95%置信区间。误差条中心的度量是ROR值。数据库中癌症患者中每种关节炎的数量见补充数据1。FAERS和VigiBase数据库中报告有≥3例关节炎相关不良事件的PTs，Bχ²值。
基于定义的Vir-AAEs，作者计算了Vir-AAEs的ROR、PRR和χ²值，FAERS为3.3977 [2.8081–4.1111]、3.3923和178.87，VigiBase为4.6684 [3.8356-5.6821]、4.6609和286.63，均表现出显著信号特征。统计分析显示，FAERS数据库中累计报告了317例接受VEGF（R）i的癌症患者Vir-AAEs病例，VigiBase数据库中报告了328例。在FAERS和VigiBase中，接受VEGF（R）i治疗的癌症患者中出现Vir-AAEs的比例波动约为0.2%（见图。3A、B及补充数据2），FAERS数据显示2014年发病率最高，为0.29%，其次是2021年的0.28%（见图）。3A）。VigiBase数据显示，2021年发生率最高，达到0.37%（见图。3B）。2013年至2023年间，在Vir-AAEs的三个优先术语（PT）中，FAERS和VigiBase均显示关节炎占比最大（见图。3C，D）。
图3：FAERS和VigiBase数据库中VEGF（R）抑制剂相关关节炎不良事件（Vir-AAEs）的全面概述。
FAERS数据库中2013年至2023年间，接受VEGF（R）i治疗的癌症患者中Vir-AAEs的数量及其相应比例。2013年至2023年间，VigiBase数据库中接受VEGF（R）i治疗癌症患者中出现的Vir-AAEs数量及其对应比例。C 2013年至2023年间，接受VEGF（R）i治疗的癌症患者中，三项PT发生在Vir-AAEs（感染性关节炎、关节炎、关节周围炎）中的病例数，见FAERS数据库。D 2013年至2023年间，接受VEGF（R）i治疗的癌症患者中，Vir-AAEs（感染性关节炎、关节炎、关节周围炎）中三项PT发生的次数，见VigiBase数据库。VEGF（R）i治疗后局部炎症标志物的变化
本研究采用回顾性分析方法，招募了在南方医科大学珠江医院接受VEGF（R）抑制剂治疗的患者。该研究分析了与炎症相关的血清学标志物，包括ESR和CRP水平。比较了VEGF（R）抑制剂治疗前后炎症标志物的平均值，并使用配对的Wilcoxon符号秩检验进行了统计分析。结果显示，VEGF（R）抑制剂治疗后炎症标志物较基线显著增加（ESR中位数：治疗前53.5毫米/小时对比治疗后57.3毫米/小时，P = 0.011;CRP中位数：治疗前13.7 mg/L，治疗后19.8 mg/L，P < 0.001;无花果。4A， B），表明VEGF（R）抑制剂治疗可能增加癌症患者关节炎相关不良事件的风险。
图4：VEGF（R）i治疗后炎症标志物在局部数据及与Vir-AAEs发生相关的临床因素中的变化。
A、B Box和Violin图展示了VEGF（R）i治疗后恶性肿瘤患者炎症标志物的变化。图A显示ESR水平，图B显示CRP水平。统计分析采用配对Wilcoxon符号秩检验，并采用双侧统计检验。ESR中位数：治疗前53.5毫米/小时，治疗后57.3毫米/小时，P = 0.011;CRP中位数：治疗前13.7 mg/L，治疗后19.8 mg/L，P = 1.74 × 10⁻⁸。ESR：红细胞沉降速率;CRP：C反应蛋白。C FAERS和VigiBase数据库中，男性组与女性组以及VEGF（R）i治疗癌症患者中<65至≥65年龄组的Vir-AAE发生率报告比值比（ROR）差异。误差条显示了ROR的95%置信区间。误差条中心的度量是ROR值。癌症患者数据库中男性、女性及年龄组<65岁和≥65岁的病例数见补充数据3。D Vir-AAEs（感染性关节炎、关节炎、关节周围炎）中三个优选术语（PT）在男性组与女性组之间，以及FAERS和VigiBase数据库中接受VEGF（R）i治疗的癌症患者在<65至≥65年龄组之间的报告比值比（ROR）差异。E FAERS和VigiBase数据库中VEGF（R）i治疗不同药物亚组报告比值比（ROR）的差异。误差条显示了ROR的95%置信区间。误差条中心的度量是ROR值。数据库中癌症患者使用不同VEGF（R）i药物的病例数见补充数据4。FAERS和VigiBase数据库中不同类型癌症患者接受VEGF（R）i治疗的比值比（ROR）报告差异。THCA甲状腺癌、MESO间皮瘤、RCC肾细胞癌、STAD胃腺癌、CRC结直肠癌、NSCLC非小细胞肺癌、SKCM皮肤黑色素瘤、PRAD前列腺腺癌、BRCA乳腺浸润性癌、COAD结肠腺癌、LAML急性髓系白血病、LUAD肺腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、PAAD胰腺癌、多形性GBM胶质母细胞瘤、SCLC小细胞肺癌， 所有急性淋巴细胞白血病。与Vir-AAEs相关的临床因素
为全面探讨Vir-AAEs的临床特征，作者对年龄、性别、VEGF（R）i用药及癌症类型进行了两个数据库的亚组分析。在数据筛查过程中，作者仅纳入了包含完整性别信息的VEGF（R）i相关关节炎不良事件报告，以评估性别差异对不良反应发生的影响。FAERS数据库最终包含1,160,272条报告，其中577,115名女性和583,157名男性;而Vigibase数据库收录了1,539,826条报告，其中789,455名女性和750,371名男性。就年龄分组而言，FAERS和Vigibase数据库中<65岁子组的报告数量分别为488,452例和526,288例，≥65岁亚组分别为586,650例和568,182例。作者的研究结果表明，与化疗相比，VEGF（R）i治疗显著增加了女性癌症患者关节炎相关不良事件的风险（FAERS：ROR = 4.59,95%置信区间（CI）[3.39–6.22];VigiBase：ROR = 6.12,95% CI [4.66–8.02]），年龄<65岁患者发病风险较高（FAERS：ROR = 3.36,95% CI [2.44–4.64];VigiBase：ROR = 5.16,95% CI [3.73–7.15];无花果。4C 及补充数据 3）。通过对FAERS和VigiBase数据库中性别和年龄亚组的详细分析，作者评估了Vir-AAEs中三种PT（感染性关节炎、关节炎和关节周围炎）之间的ROR差异（见图）。4D及补充数据3）。在比较VEGF（R）i药物时，波那替尼、阿昔替尼和舒尼替尼表现出更高的关节炎相关不良事件风险（见图）。4E及补充数据4）。在癌症类型分析中，Vir-AAEs的ROR值表现出明显的癌症特异性模式。作者通过双向条形图直观展示了Vir-AAEs与不同癌症类型之间的关联，显示胰腺腺癌（PAAD）患者（FAERS：ROR = 11.15,95% CI [2.78–44.64];VigiBase：ROR = 6.67,95% CI [1.49–29.85]）及卵巢浆液性囊腺癌瘤（OV）（FAERS：ROR = 13.23,95% CI [3.94–44.38];VigiBase：ROR = 5.31,95% CI [2.25–12.49]）表现出显著更高的关节炎发生风险（见图。4F）。Vir-AAE背后潜在生物机制的初步探索
本研究首先分析了Vir-AAE的ROR值与不同癌症类型生物通路活动之间的相关性，识别出212条显著通路，随后对骨组织样本进行了转录组测序，分析了差异表达的通路，揭示了266条显著通路。随后对相关分析和差异表达分析获得的通路进行了交叉分析，以探索与Vir-AAEs相关的潜在生物学机制（见图）。5A）。TCGA泛癌转录组数据分析显示，VEGF（R）i相关AAEs在泛癌水平上的ROR与SMAD蛋白信号转导通路的负向调控（R = 0.8857， P = 0.033）和电压门控钙通道活性的正调（R = 0.9429， P = 0.017）呈显著正相关，同时与P53信号通路（R）呈显著负相关（R= −0.8857，P = 0.033）（图。5B及补充数据5）。在小鼠模型中，对VEGF（R）i处理组与对照组骨组织信号通路激活水平进行了比较分析。结果显示，VEGF（R）i处理组通过SMAD途径激活TGFB1介导的凋亡显著更高（P < 0.01），钙依赖性胞吐通路的负向调控（P < 0.01），而P53介导的内源性凋亡信号通路激活显著降低（P < 0.05;无花果。5C及补充数据5）。
一个维恩图，展示了相关系分析与差分分析结果交汇处识别的三条路径。B散点图展示了Vir-AAEs的ROR值与ssGSEA富集分数之间的相关性，涉及以下通路：SMAD蛋白信号传导的负调控、电压门控钙通道活性的正调控以及P53信号通路。相关性通过斯皮尔曼秩相关系数进行评估。BRCA乳腺浸润性癌、COAD结肠腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢浆液性囊腺癌、PAAD胰腺腺癌。C型雨云图显示PBS处理对照组与抗VEGF（R）处理小鼠在ssGSEA富集评分上的差异。VEGF（R）i处理组通过SMAD途径激活TGFB1介导的凋亡显著高于对照组，且对钙依赖性胞吐通路的负调控（P = 0.008），而P53介导的内源性凋亡信号通路激活显著降低（P = 0.046）。统计比较采用了Mann–Whitney U检验，采用双边统计检验。*P < 0.05;**P < 0.01。
总结
本研究通过整合FAERS和VigiBase药物警戒数据库、本地临床记录及高通量测序分析数据，考察了VEGF（R）i疗法与关节炎发病率之间的关联及其潜在机制。结果显示，VEGF（R）i疗法显著增加了癌症患者患关节炎的风险，这种影响在女性患者和65岁以下人群中尤为明显。高通量测序分析显示，VEGF（R）i可能通过调节SMAD信号、改变钙通道活动并抑制p53信号通路来诱发关节炎。本研究为VEGF（R）i相关关节炎的致病机制提供了初步见解，旨在为未来的前瞻性队列研究和深入分子研究提供参。
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