IF=81！肝纤维化的“信号风暴”：广州医科大学刘辉等揭示MDB如何通过HGF/MET/UbD轴驱动疾病进展
2026年6月11日，广州医科大学附属第五医院刘辉、南方医科大学潘星华、广州医科大学附属市八医院黄逸辉团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Unraveling the HGF/MET axis in Mallory-Denk body pathogenesis associated with liver fibrosis through single-cell transcriptomics”的研究论文，该研究通过单核RNA测序技术，在单细胞分辨率下系统解析了MDB发病过程中的细胞异质性和肝内通讯机制，并首次建立了小鼠肝细胞中MDB形成的三维类器官模型。
核心发现：一个全新的肝细胞亚群
研究团队发现了显著的细胞异质性，并鉴定出一个独特的肝细胞亚群——MDB相关肝细胞（MAHs）。这些MAHs与肝细胞癌进展高度相关。同时，他们鉴定了四种肝星状细胞亚群，其中活化的HSC构成一种独特的MDB相关亚型。
机制揭秘：HGF/MET/UbD正反馈环路
研究揭示了MAHs、活化HSC和库普弗细胞之间紧密关联的信号轴。关键驱动因子是肝细胞生长因子（HGF）/MET信号通路：
活化HSC或库普弗细胞分泌的HGF，与MAHs表面的MET受体结合，激活下游PI3K/AKT/NF-κB和STAT3信号通路。
激活的通路促进泛素D（UbD）上调，并释放促炎因子TNFα。
TNFα反过来促进HGF的转录，形成一个正反馈循环，不断放大MDB的形成信号。
同时，活化HSC通过HGF/MET轴调控STAT3促进MDB形成，并通过分泌TGFβ1加速纤维化进程。
文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
实验验证：UbD是关键节点
在UbD基因敲除小鼠中，HGF/MET信号传导被抑制，MDB形成受阻，肝纤维化程度显著降低。在含MDB的人类肝穿刺组织中，HGF/MET信号通路同样显著升高，验证了这一机制在人类疾病中的保守性。
这项研究的突破性在于，它首次在单细胞水平揭示了MDB形成过程中肝内细胞间相互作用的完整图景，并确立了HGF/MET/UbD轴作为慢性肝病潜在治疗靶点的重要性。靶向这一信号轴，或许能为肝纤维化患者带来新的治疗希望。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02722-4
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