Cell | 为何跨物种“造器官”屡屡失败？王思聪等人首次揭示未知免疫屏障

全球器官移植面临严重短缺，而利用动物胚胎培育人类器官的“异种嵌合”技术被视为极具前景的解决方案。然而，跨物种细胞难以共存，其背后的“异种屏障”机制不明，严重阻碍了该技术的发展。2026年6月5日，斯坦福大学王思聪（音译，Wang Sicong）等人在Cell在线发表题为“Xenophagocytosis blockade enhances interspecies chimerism”的研究论文，该研究首次揭示并成功干预了这一屏障的关键机制——胚胎免疫细胞对异种细胞的“异源吞噬（xenophagocytosis）”。通过阻断这一过程，研究团队显著提升了异种嵌合体（interspecies chimerism）的生成效率，为未来在大型动物体内“按需培育”可移植的人类器官扫清了一个根本性障碍。
背景与挑战：理想的蓝图与现实的壁垒
为获得不受排异、功能完善的自体器官，科学家设想将患者的多能干细胞注入经过基因编辑、自身无法发育特定器官的动物早期胚胎中。理论上，这些人类细胞能填补空缺，在动物体内形成完全由患者自身细胞构成的器官。然而，现实远比理想复杂：跨物种（如大鼠-小鼠）嵌合胚胎的供体细胞存活率和器官形成效率远低于同物种嵌合，大量外源细胞在发育早期就神秘消失，形成了难以逾越的“异种屏障”。
突破性发现：胚胎巨噬细胞是“清道夫”
研究团队将目光投向了胚胎发育中最早出现的免疫细胞——原始巨噬细胞。他们发现，在小鼠胚胎中，宿主巨噬细胞能够特异性地识别并吞噬来自大鼠的活体供体细胞，而并非清除凋亡细胞。他们将这一新发现的过程命名为“异源吞噬”，并证实这是导致异种细胞在胚胎早期被大量清除、造成“异种屏障”的核心免疫原因。
机制揭秘：失衡的“吃我”与“不吃我”信号
那么，巨噬细胞如何区分“敌我”？研究表明，异种供体细胞（如大鼠细胞）表面展示的“吃我”信号（如磷脂酰丝氨酸）水平显著升高，而关键的“不吃我”信号（如CD47）却因物种特异性而不被宿主巨噬细胞识别。这种信号失衡，导致宿主巨噬细胞通过其表面的Axl受体，将异种细胞当作“异物”无情清除。
文章模式图（图源自Cell）
成功干预：三把“钥匙”打开屏障锁
基于此机制，研究团队成功开发出三种独立策略，有效解除了这一免疫屏障：
敲除宿主“武器”：在宿主胚胎中遗传性敲除巨噬细胞或其关键受体Axl。
强化供体“伪装”：在供体多能干细胞中过表达宿主物种特异性的“不吃我”信号蛋白CD47。
修正供体“标记”：调节供体细胞中控制磷脂酰丝氨酸分布的翻转酶ATP11C。
无论采用哪种策略，都显著提升了大鼠乃至人类细胞在小鼠胚胎中的异种嵌合率。
应用验证：高效生成跨物种胰腺
作为概念验证，研究团队将抑制“异源吞噬”与之前开发的“器官微环境”（通过基因编辑使宿主自身无法发育特定器官，为供体细胞腾出生长空间）策略相结合。结果显示，他们能以更高的效率和更优的质量，在小鼠体内成功培育出功能完整的大鼠胰腺。这证明，克服免疫屏障能直接推动功能性异种器官的生成。
深远意义：从基础认知到未来应用
这项研究具有重要意义。在基础科学上，它首次揭示了胚胎免疫系统在发育早期就扮演了“物种卫士”的角色，通过“异源吞噬”主动维护物种完整性，深化了我们对发育生物学的理解。在应用层面，它为解决异种嵌合技术的核心瓶颈提供了明确的分子靶点和可操作的干预方案。通过“关闭”这一先天免疫屏障，我们向实现用患者细胞在动物体内培育可移植器官的宏伟目标迈出了关键一步。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00575-1
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