衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列第（204、7）篇。专辑总目录在文末。
这是发表在 Int J Mol Sci. 2025 Jul 11;26(14):6645. 的一篇Review文章。
1. 引言
1988 年，两项平行发现开启了“线粒体疾病”的时代。英国伦敦女王广场神经病学研究所临床神经病学系的安妮塔·哈丁（Anita Harding）在患有“线粒体肌病”的患者的肌肉活检样本中发现了线粒体 DNA（mtDNA）的大规模单个缺失[1]。同年，来自佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的道格拉斯·c·华莱士（Douglas C. Wallace）发现了与莱伯氏（Leber’s）遗传性视神经病变相关的mtDNA基因中的一个点突变，该基因在同一家族的几代母系遗传。这两项发现重新激起了人们对与微小mtDNA分子突变相关的病理的兴趣。目前，已知有200多种与线粒体病理相关的疾病。其中最主要和最严重的疾病如表1所示。许多患者并没有表现出这些全面的临床症状，而是受到各种复杂或部分表现（肌病、神经病、心肌病、脑肌病、多系统疾病等）的影响。
表1.线粒体疾病。
特征 | 功能 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 继发线粒体DNA耗尽的POLG突变 | （避免使用丙戊酸） | |||||
| OPA1突变 | ||||||
| Kearns–Sayre | ||||||
| TYMP 突变 | ||||||
（避免氨基糖苷类） | ||||||
虽然这些病理状况的本质此前尚不明确，但如今在美国每年约有 780 名儿童被诊断出患有线粒体相关疾病[4]。在英国，每年约有 100 名儿童出生时就患有与线粒体病理相关的严重疾病，其中大多数在婴儿期就夭折了[5]。
线粒体疾病的后果多种多样。由于缺陷线粒体在不同器官中的分布不同，一个人的突变可能引发肝病，而在另一个人身上则可能引发脑病。线粒体病理的临床表现可能会有显著变化，随着时间的推移逐渐加重。一些小缺陷仅导致患者无法耐受与其年龄相符的体力活动，且不伴有严重的痛苦症状。而其他缺陷则可能更危险，导致严重的病理状况。
大多数线粒体疾病影响神经系统和肌肉系统，因为这些组织的细胞含有大量的线粒体。目前线粒体疾病尚无法治愈。患者只能接受对症治疗，这通常对改善其生活质量作用甚微。因此，对这种病理的研究，以及其矫正方法，尤其是防止母亲将突变的线粒体遗传给子女的尝试，目前是现代科学中紧迫且有趣的课题。由于基因组编辑技术，包括线粒体基因组编辑技术的迅速发展，解决这一医学问题的新机遇正在涌现。
2. 线粒体：结构与功能
线粒体是真核细胞中一种半自主的、含 DNA 的双膜细胞器。1857 年，阿尔伯特·冯·科尔利克（ Albert von Kölliker）在昆虫的随意肌中发现了线粒体。线粒体由外膜、内膜、膜间隙和基质组成。内膜形成褶皱——嵴，从而增加了内膜的表面积。外膜含有孔蛋白，这是一种能形成通道的蛋白质，通过它小分子和离子可以穿过，这在线粒体脂质和钙离子的运输中起着重要作用。进行电子传递和 ATP 合成的细胞代谢酶复合物位于嵴上。在膜间隙中，有抗氧化防御酶（过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶）、细胞死亡的多种调节因子，如细胞色素 C、凋亡诱导因子（AIF）和内切核酸酶 G，它能独立于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）引起染色质片段化等，在基质中。基质含有三羧酸循环、尿素循环的酶、蛋白质合成装置和线粒体 DNA（mtDNA）、70S 核糖体（图 1）[6]。
传统上，线粒体被称为“细胞的能量工厂”，在此有机底物通过氧化作用合成三磷酸腺苷（ATP）。线粒体在调节钙稳态、细胞代谢、增殖以及体细胞和生殖细胞的凋亡方面的作用不容小觑。它们对于胆固醇、神经递质、雌激素和睾酮的代谢至关重要，并且含有嘧啶和血红素形成的酶。
线粒体通过呼吸链参与活性氧（ROS）的生成。反过来，过量的活性氧会导致氧化应激（OS），直接或间接地造成基因突变、蛋白质变性和脂质过氧化。这表现为细胞内 ATP 水平下降、细胞质中钙离子水平升高、炎症等。因此，活性氧被认为是人类衰老以及糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等各种疾病发展的重大风险因素[7]。
不同的人体细胞中线粒体的数量各不相同，这与细胞正常运作所需的能量多少直接相关。例如，在人体皮肤细胞中平均有 5 至 6 个线粒体，在肌肉细胞中多达 1000 个，在肝细胞中多达 2500 个[8]。线粒体数量的记录保持者是卵母细胞，每个卵母细胞可能含有 10 万至 60 万线粒体，而精子中只有 100 个。线粒体仅通过母系遗传给胚胎，因为精子的线粒体在受精过程中会被破坏[9]。
高能量消耗的器官和组织，如中枢神经系统、心脏、视觉器官和骨骼肌，由于氧化磷酸化缺陷特别容易出现能量不足。中枢神经系统（CNS）由于依赖有氧代谢和氧化磷酸化，对线粒体功能障碍最为敏感。神经元无法有效更新自身会导致中枢和外周神经系统功能障碍，从而导致神经退行性疾病（阿尔茨海默病Alzheimer’s disease、帕金森病Parkinson’s disease、亨廷顿病Huntington’s disease,和肌萎缩侧索硬化症amyotrophic lateral sclerosis）的发展，表现为运动障碍、认知能力下降和记忆障碍。尽管神经退行性疾病中不同脑区的病理变化和临床症状各不相同，但在基因、细胞或分子水平上仍可观察到一些共同特征，包括细胞形态改变和线粒体功能障碍。例如，神经元中的线粒体密度低于肌肉细胞，但大脑消耗的氧气和葡萄糖几乎是其他组织的十倍[10]。
3. 线粒体 DNA
线粒体是唯一具有自身所谓的线粒体 DNA（mtDNA）的细胞器，它由两条链组成：L（轻）链和 H（重）链。线粒体 DNA 基因组包含 37 个结构基因，其中 13 个编码氧化磷酸化复合物的亚基，22 个编码转运 RNA，2 个编码核糖体的大亚基[11]。与核 DNA 相比，线粒体 DNA 发生突变的可能性要高出 10 至 20 倍，且修复效率更低，因为它不受组蛋白保护，而且位于活性氧物质的来源附近。
1988 年首次发现了线粒体 DNA 的突变，自那以来已鉴定出 200 多种突变[12]。每个细胞包含数百或数千个线粒体，每个线粒体包含多个 mtDNA 复制体。这种现象称为多倍体。正常细胞具有相同的 mtDNA 复制体，称为同质性。当存在突变的 mtDNA 时，就会观察到异质性[13]。通常情况下，细胞对具有突变 DNA 的线粒体的存在不敏感，直到其数量达到 50%至 70%的某个阈值。正是线粒体 DNA 异质性导致了线粒体疾病，同时也促进了糖尿病、癌症、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的发展[9，14]。
线粒体功能障碍可能由多种因素引起，其中包括病毒性疾病。例如，由 SARS-CoV-2 病毒引发的新冠疫情使医学界认识到了所谓的“SARS-CoV-2 感染后的后病毒综合征”这一现象——这是一种在急性感染期过后仍持续出现症状的病症，其中慢性疲劳、认知障碍和运动耐力下降最为常见，表明存在超出初始病毒病理的全身性变化[15]。
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由于线粒体遗传仅通过母系遗传，如果在家族中检测到线粒体病理，就有可能防止突变的线粒体 DNA 从母亲传给胚胎。在这种情况下，建议进行胚胎植入前遗传学诊断。该检测是在从早期胚胎中取出的一个或多个细胞上进行的，从而能够选择突变比例低的胚胎进行后续的子宫移植[9]。然而，检测到同质性（即所有线粒体 DNA 都存在突变）或高水平的异质性（即线粒体 DNA 中突变的比例较高）的情况并不罕见，这样一来，在选择突变负荷较低的胚胎时就会面临很大的困难[16]。
4. 线粒体疾病的诊断
鉴于线粒体遗传疾病的遗传和表型异质性，这些疾病的准确诊断仍然具有挑战性。临床症状可从非特异性的疲劳、运动不耐受和虚弱到综合征表型不等[17]。线粒体疾病表型通常表现为发育迟缓、癫痫发作、肌张力低下（肌病）和视力障碍（视网膜病变）。例如，原发性线粒体疾病的最初迹象之一可能是癫痫，这种疾病治疗难度大，预后往往不佳[18]。除了仔细和详细的临床观察外，还需要进行全面的检测，包括生物体液的生化分析、神经影像学检查以及 DNA 和 RNA 测序。因此，临床血液检测中发现的贫血或中性粒细胞减少可能提示某些线粒体遗传疾病，例如皮尔逊（Pearson）综合征[19]。确诊线粒体疾病的患者中，有 10% 至 30% 出现血细胞减少和环形铁粒幼细胞性贫血，这些症状可能最初就存在，也可能随时间推移而加重[20]。人类诱导多能干细胞（iPSCs）为开发针对特定患者和组织的人类模型系统以及评估治疗方案提供了一种很有前景的方法。iPSCs 越来越多地被用于研究线粒体疾病，要么是在二维（2D）或三维（3D）模型中识别突变，要么是研究潜在治疗方案的影响。5. 线粒体疗法
线粒体疗法主要有两种趋势：线粒体替代疗法（MRT）和线粒体移植疗法（MTT）（图 2）。目前，预防突变型线粒体 DNA 从母亲传给孩子的最有效方法是线粒体替代疗法（MRT）[22]。这种方法不能用于治疗成年人，但它能让携带突变的女性生育出没有线粒体 DNA 突变的健康孩子。2015 年，英国成为首个通过立法批准使用该疗法的国家[23]。
线粒体疾病治疗：现状盘点与未来曙光（会元遗传分享链接）
线粒体肌病的突破性细胞治疗研究（会元遗传文章分享链接）
译按：我国著名国际线粒体专家复旦大学遗传研究院黄涛生教授，开创了世界“三亲婴儿”的首例线粒体移植成功研究。
关于近期新英格兰医学杂志线粒体病三亲婴儿报道的质疑和澄清
另一种方法是自体法。一种有前景的自体技术是自体生殖系线粒体能量转移（AUGMENT），该技术包括从患者体内分离出卵原细胞前体细胞，提取其线粒体，然后在卵胞浆内单精子注射（ICSI）过程中进行注射[25]。我们将在综述中进一步讨论这些方向。
5.1. 线粒体替代疗法——异源性方法
5.1.1. 原核移植法
该方法的本质在于，体外培养的供体卵母细胞和母亲卵母细胞均用父亲的精子受精。其中一个受精卵属于生物父母，带有原核和缺陷的线粒体，另一个属于供体，带有原核和健康的线粒体。将生物父母的原核提取出来，移植到供体受精卵（已去除原核）中，该受精卵具有健康的线粒体。形成囊胚后，在植入子宫前检查线粒体突变情况。结果，孩子会从三个人那里获得 DNA：来自父母的核 DNA 和来自供体的线粒体 DNA（图 3A）[26]。关于近期新英格兰医学杂志线粒体病三亲婴儿报道的质疑和澄清
5.1.2. 母体纺锤体移植法（MST）
这种线粒体替代疗法的本质是从处于中期的携带突变线粒体 DNA 的母体卵母细胞中提取母体纺锤体复合物，然后将其移植到具有健康线粒体的供体卵母细胞的卵周隙中（图 3B）[27]。随后将改造后的胚胎移植到母亲的子宫内。这种方法更可取，因为母体纺锤体含有的细胞质很少，这最终降低了转移突变线粒体 DNA 的可能性[28]。
5.1.3. 极体基因组转移（PBT）
关于这种方法，值得回顾的是，极体是在卵母细胞生成过程中，由于第一次和第二次减数分裂而形成的。极体是一个小细胞，含有少量细胞质，因此线粒体数量也少，这大大降低了突变线粒体 DNA 传递的风险。次级卵母细胞的第二次分裂产生一个单倍体卵母细胞和第二个极体。有时，第一个极体也会分裂成两个小细胞。这些初级卵母细胞的转变结果是一个卵母细胞和三个极体[29]。使用极体的想法最初由 Wakayama 和 Yanagimachi 提出，后来 Wang 等人（2014 年）将其应用于小鼠，其中，将第一和第二极体转移后，子代正常发育[30]。极体在卵母细胞分裂阶段被转移进卵母细胞，并在移除卵母细胞核后进行。重组卵母细胞经过胞浆内单精子注射（ICSI）并培养至囊胚期（图 3D）[30]。
5.1.4. 生发泡移植（GVT）
生发泡是未成熟（初级）卵母细胞中一个较大的细胞核。初级卵母细胞中带有生发泡的细胞核会在卵巢中停留很长时间，停滞在减数分裂的前期 1。一旦这样的卵母细胞在下一个月经周期开始成熟。GVT 方法的本质是将患者初级卵母细胞中的生发泡移植到已提取生发泡的供体卵母细胞中（图 3C）。由于这些是未成熟的卵母细胞，它们需要经历体外成熟过程来完成减数分裂。之后，带有母体生发泡的供体卵母细胞用父亲的精子受精并植入[31]。
尽管该理论逻辑严密且和谐，但这种方法已被证明极其无效。这可能是由于目前可用的体外成熟技术降低了卵母细胞的潜在发育能力。鉴于在动物模型中获得的不良结果，人们认为在体外成熟程序得到优化之前，该技术不会用于人类卵母细胞[32]。
5.2. 与异源线粒体替代疗法相关的风险
目前，在以下文件中确定了与线粒体替代疗法（MRT）相关的以下几类风险（问题）：源自显微操作、线粒体残留和线粒体 - 核不兼容的风险[32]。
显微操作带来的风险与实验室中卵母细胞的处理有关，特别是细胞骨架破坏、核基因组损伤以及用于融合核质体和质体的仙台病毒基因组整合到胚胎基因组中所带来的风险。
线粒体残留是指母体的线粒体 DNA 与核 DNA 一起转移到供体卵母细胞中。不过，诸如极体基因组转移之类的 MRT 方法能够将此类并发症降至最低。
尽管存在线粒体 DNA，但许多在线粒体功能中起重要作用的蛋白质是由核 DNA 编码的。因此，线粒体的正常功能（电子传递链、线粒体 DNA 复制等）取决于核 DNA 和线粒体 DNA 编码的蛋白质之间的协调[33]。在母系减数分裂重组技术（MRT）中，来自一方父母（母亲）的所有 DNA（核 DNA 和线粒体 DNA）的遗传机制被打破。母系核 DNA 与自身相异的线粒体 DNA 共存于一个陌生的环境中。当然，在这种情况下，一个细胞内两种不同 DNA（线粒体 - 核 DNA 不兼容）不相容的风险是存在的。
鉴于 2015 年所描述的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求医学研究所（IOM）就通过基因改造卵子和受精卵来预防线粒体疾病传播所涉及的伦理和社会政策问题出具一份共识报告。该报告得出结论，只要满足某些条件和原则，人类 MRT 在伦理上就是可接受的。其中一个条件是，治疗应仅限于有严重线粒体疾病遗传风险的女性，而且由于女性胚胎会导致可遗传的基因改造，MRT 研究应首先限制在男性胚胎上。
5.3. 异体线粒体置换疗法的结果
2016 年 4 月 6 日，首例通过线粒体捐赠技术诞生的婴儿在墨西哥出生。该手术由张进博士，黄涛生教授及其团队成功实施[35]（Zhang J. World’s First Baby Born from New Procedure Using DNA of Three People. New Hope Fertility Center; New York, NY, USA: 2016. [(accessed on 10 March 2017)]. Available online: https://www./science/2016/sep/27/worlds-first-baby-born-using-dna-from-three-parents）。患者是一名 36 岁的约旦女性，携带一种遗传性线粒体突变（Leigh综合征），这导致她经历了四次自然流产，并且她的两个孩子在婴儿期夭折。在这个案例中，张进博士，黄涛生教授带领的团队从一名健康捐赠者的卵母细胞中取出细胞核，将其替换为患者卵母细胞中的细胞核，保留了捐赠者的健康线粒体。随后，科学家们用父亲的精子使改造后的卵子受精，并将其植入母亲的子宫。通过这种方法，所得到的胚胎中超过 99%的线粒体 DNA 来自捐赠者。在从大多数胚胎中提取的胚胎干细胞（ES 细胞）中，捐赠者的线粒体 DNA 稳定存在。然而，一些细胞系表现出捐赠者线粒体 DNA 的逐渐丢失，并恢复为母系单倍型。对于科学界来说不幸的是，孩子的父母拒绝对其孩子进行任何进一步的线粒体检测，除非出于医疗必要[36]。
线粒体 DNA 回归母系异常很可能是由于线粒体功能及其调控受到核 DNA 和线粒体 DNA 之间平衡相互作用的严格控制。在核 DNA 编码的表观遗传标记如甲基化、羟甲基化和 miRNA 已在细胞质中被发现。它们被导入线粒体并调节线粒体基因组基因表达的动态变化[37]。
2017 年 1 月 5 日，乌克兰一名 34 岁的妇女成功孕育了世界第二例三亲婴儿。基辅的“希望”诊所的瓦列里·祖金（Valeriy Zukin ）博士成功应用了卵核移植技术。据报道，到目前为止，该诊所已有 7 名婴儿出生，最近的一名男婴于 2018 年 12 月 18 日出生[38]。遗憾的是，我们没有在任何地方找到这些孩子的健康状况信息。可能他们的父母以及约翰·张（John Zhang）博士的患者都拒绝进一步公开。
5.4. 线粒体替代疗法——自体方法
自体生殖系线粒体能量转移是将从卵母细胞前体或卵原干细胞（OSCs）中分离出的自体线粒体与精子一起通过卵胞浆内单精子注射（ICSI）注入其卵母细胞内[39]。
科学家们早就知道器官和组织中存在成体干细胞。这些干细胞在器官受损时用于修复受损器官。几乎在所有器官中都发现了干细胞，包括骨髓、皮肤、胃肠道、血液、肺、骨骼肌、心肌、大脑、睾丸和卵巢。为避免异常组织生长，成体干细胞数量相对较少，通常处于静止状态，直到需要其活动时才触发其分裂[40]。
2004 年，J. Johnson 首次发表报告称存在一种自我更新的卵母细胞生成祖细胞群，称为女性生殖系干细胞或卵原干细胞（OSCs）[41]。五年后，从小鼠卵巢中分离出 OSCs，在体外进行扩增和表征。重要的是，已有研究表明，卵巢干细胞能够生成具有受精能力的卵母细胞，从而孕育出健康的后代[42]。
这些研究涉及小鼠和大鼠的卵母细胞，随后的研究证实了从人类卵巢中分离出的卵巢干细胞具有生成卵母细胞的特性[43，44]。
同时，电子显微镜研究表明，人类卵巢干细胞中的线粒体在超微结构上与人类卵母细胞中的线粒体无法区分，而这两类线粒体在外观上与体细胞中的线粒体有显著差异[45]。
AUGMENT 程序如下：从患者自身的卵巢干细胞中分离出自体线粒体。然后，在卵胞浆内单精子注射（ICSI）时，将这些线粒体与精子细胞一起注入质量不佳的卵母细胞中。这一团原始线粒体为原本能量不足的卵母细胞提供了足够的能量潜力，使其能够成功受精并进行后续的胚胎发育，从而恢复了自然实现健康妊娠的能力（图 4）[39]。这种引入卵母细胞自身线粒体的方法提高了生育能力，且不存在胚胎和后代中存在“外来”线粒体的缺陷。换句话说，有机会利用来自自身天然卵母细胞祖细胞的丰富高能线粒体来源来改善卵母细胞健康，于是 AUGMENT 的概念应运而生[39]。
该文章报道了这项技术在三个不同地点的三家诊所对 104 名患者取得的成功结果。简而言之，其积极成果如下：在三个国际地点进行的 104 个 AUGMENT 周期已成功产下 4 名婴儿，共 6 个，这几乎与此前未使用 AUGMENT 的相同患者群体在进行了 3.5 倍多的体外受精（IVF）尝试（369 个周期）后仅获得的 5 名活产婴儿总数相当[39]。
然而，随后传来了西班牙瓦伦西亚（Valencia）第四项研究的结果。这项在 4 年后报告的 AUGMENT-IVF 第四次试验，纳入了 57 名受试者，未能证明该程序在提高累积活产率方面优于单纯 IVF。该研究旨在探究自体线粒体转移（AUGMENT）是否能改善先前体外受精（IVF）失败患者的预后。结论是 AUGMENT 在这一人群中似乎并未改善预后。该研究已停止[39，46]。由于目前尚无可靠证据表明复杂手术能成功避免母体病态线粒体遗传给子女，科学家们已将注意力转向一种新型线粒体疗法——线粒体移植疗法。
6. 线粒体移植疗法
线粒体移植疗法（MTT）指的是将分离出的线粒体注入受损器官区域的过程。
2008 年，詹姆斯·D·麦卡利（James D. McCully）等人首次从新西兰白兔的健康组织中分离出线粒体，并将其注入心肌缺血区域，结果发现缺血区域面积减小，缺血标志物的生化指标得到改善。作者还发现，线粒体的引入降低了损伤区域的氧化损伤水平[47]。随后，詹姆斯·D·麦卡利（James D. McCully）等人从骨骼肌中分离出线粒体，并将其注入心肌缺血区域。作者表明，注入的线粒体能够渗透到心肌细胞中，并使缺血区域的心肌收缩活动恢复正常[47，48]。
S. Shanmughapriya 等人（2020 年）的一项研究表明，从健康细胞转移到受损细胞的线粒体能够与局部线粒体整合，替代受损的线粒体，并补充线粒体数量以满足细胞的能量需求[49]。然而，在病理条件下移植的外源线粒体如何被细胞吸收的机制尚未得到研究。
最近发现的一种细胞间转移形式——健康线粒体主动融入受损细胞，有助于恢复其活力、减轻炎症过程以及恢复正常钙离子动态平衡——被命名为细胞间线粒体转移（MT）。MT 可通过多种细胞结构和机制发生：隧道纳米管（TNTs）、缝隙连接（GJs）、细胞外囊泡（EVs）以及其他机制（细胞融合、线粒体挤出和由迁移体介导的线粒体细胞凋亡）在各种条件下进行，包括生理和病理（缺氧、炎症和癌症）情况。由于间充质基质/干细胞（MSCs）介导的 MT 在近年来已成为细胞和组织再生及损伤修复的关键调节和修复机制，其在干细胞治疗中的潜力引起了越来越多的关注。特别是，已有几篇文章报道了 MSCs 通过 MT 和膜囊泡释放的潜在治疗作用[50]。已有若干研究从包括肌肉、肝脏、心脏、胎盘和大脑在内的各种组织中分离出线粒体，并且表明几乎任何远离损伤部位的健康组织或细胞都可作为线粒体分离的来源[51]。
6.1. 线粒体的来源
线粒体的来源可以是患者自身的组织，也可以是捐赠者的线粒体。为了将移植风险降至最低，理想情况下，当然最好是使用患者自身所需治疗器官的线粒体，因为线粒体具有组织特异性。例如，从肝脏或心脏健康区域的组织中提取线粒体，并将其输送到同一器官的受损区域。然而，应对部分受损器官进行干预的风险加以考虑，因为这可能会使潜在问题恶化。此外，在脑损伤的情况下，这极其困难。因此，在现阶段的研究中，当向大脑进行线粒体移植时，会使用来自其他组织（例如肝脏、肌肉）的自体线粒体。但同种异体线粒体可以从任何捐赠组织（不包括大脑）中分离出来，包括间充质干细胞。同时，应研究同种异体移植的可能结果[52]。G. Ramirez-Barbieri 等人（2019 年）证明，在腹腔注射同种异体线粒体后，没有直接或间接、急性或慢性对它们产生负面免疫反应的情况[53]。而且我们也没有发现有关 MTT 负面影响的任何信息。除了通常的功能外，移植的线粒体还具有抗炎作用[54]，能提高巨噬细胞和 T 淋巴细胞的活性，并刺激免疫系统[55]。该程序可以增加线粒体的数量并改善受损线粒体的功能，从而提高三磷酸腺苷水平，减少活性氧的产生，增强钙离子缓冲能力，调节炎症反应，减少细胞凋亡以保护细胞，从而促进组织修复[52]。
有趣的是，有证据表明，雌性小鼠来源的线粒体比雄性来源的线粒体蛋白质含量更高，丙酮酸脱氢酶活性更强，ATP 生成能力也更强[56]。
目前，线粒体移植在动物模型中正被积极研究用于神经退行性疾病和神经血管疾病，特别是帕金森病、阿尔茨海默病、中风、精神分裂症、创伤、多发性硬化症。不幸的是，在脊髓损伤方面，尚未获得可靠的效果。然而，在创伤性脑损伤中，从人脐带间充质干细胞中分离出的线粒体被积极地整合到神经元中，从而改善了感觉运动功能[57]。此外，线粒体移植在缺血性和出血性中风中也显示出积极的效果[58，59]。此外，线粒体移植还在心血管疾病、炎症性疾病、癌症、肾损伤和肺损伤等方面进行研究。
6.2. 脑部疾病中的线粒体移植
神经元的功能消耗了人体总能量的约 15%。因此，线粒体及其产生的 ATP 对神经元的正常功能至关重要。突触是大脑中 ATP 的主要消耗者[60]。由于线粒体在脑神经元的功能中起着关键作用，所以几乎所有的脑部疾病都伴有线粒体异常[61，62，63]。例如，线粒体损伤已被证明在中风引起的脑损伤中起着重要作用[61]。线粒体功能障碍也是衰老和脑部相关疾病（如抑郁症depression、癫痫epilepsy和神经退行性疾病neurodegenerative diseases (NDs) ，如阿尔茨海默病Alzheimer’s (AD)和帕金森病Parkinson’s disease (PD)）的共同特征。因此，研究线粒体移植作为治疗脑部不同病理状况的新方法，从发病机制上讲是合理的，且前景广阔。在一些人工诱导脑缺血的动物研究中，给小鼠脑内注射从肝细胞中提取的同种异体线粒体[62]，或者动脉内注射自体线粒体[63]。与对照皮质相比，线粒体处理过的皮质中凋亡的少突胶质前体细胞（OPCs）显著减少，增殖的细胞增多。更重要的是，在损伤后 21 天，通过光学显微镜和电子显微镜观察到线粒体处理过的皮质中髓鞘碱性蛋白（MBP）水平更高，形态正常的髓鞘包裹轴突更多[62]。行为分析显示，用线粒体治疗的小鼠运动功能恢复更好。
在再灌注后立即使用胎盘线粒体组分治疗，可显著减少小鼠局灶性脑缺血后的梗死面积[59]。在动物缺血性中风治疗中使用 MTT 获得的积极结果表明，线粒体移植可能是治疗缺血性中风的一种潜在有价值的手段[62]。诺拉特等人（2023 年）指出，中风侧半球的三磷酸腺苷（ATP）浓度升高，梗死体积减小，细胞存活率提高[63]。所有这些都表明，与未接受治疗的对照组相比，接受治疗的动物梗死面积减小。
线粒体移植疗法（MTT）提高了心脏骤停后大鼠的存活率和神经功能恢复。这些结果为未来的研究奠定了基础，以推动 MTT 作为一种新的治疗策略的发展，挽救目前心脏骤停后失去的生命[64]。
脑内出血（ICH）的损害作用可通过静脉移植星形胶质细胞线粒体逆转，这些线粒体进入大脑（和神经元）后，恢复了锰超氧化物歧化酶水平，并减少了雄性小鼠脑内出血后的神经功能缺损[65]。
C. Bamshad 等人（2023 年）指出，从人类脐带中分离出的间充质干细胞的线粒体移植可改善创伤性脑损伤（TBI）大鼠模型的运动功能，这可能是通过拯救神经元细胞免于凋亡、减轻星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化，以及恢复丢失的线粒体含量来实现的[58]。
为了治疗小鼠的小脑性共济失调，SJ Li 等人（2025 年）将小鼠自身肝脏来源的线粒体移植到小鼠的小脑中。他们观察到线粒体功能得到改善，线粒体自噬减少，浦肯野细胞凋亡延迟，小脑性共济失调症状在 3 周内得到缓解。这些发现表明，线粒体移植有望成为治疗小脑退行性疾病的疗法[66]。
从线粒体移植治疗各种脑损伤的研究中获得的所有积极结果表明，移植的线粒体能够改善疾病进程并改善预后。
6.3. 线粒体移植在心脏病中的应用
心肌细胞对能量的需求很高：一颗健康的心脏每天消耗 6 至 30 千克的三磷酸腺苷（ATP）。线粒体占心肌细胞体积的 30%，满足了这种高能量需求[52]。
在心脏疾病中，线粒体移植（MTT）能显著影响其功能，促进心肌细胞存活，减少细胞凋亡，通过增加能量合成、替换受损的线粒体 DNA 以及提高细胞因子水平来实现。在这方面，利用 MTT 治疗缺血性心脏病以及在心脏移植手术中的应用可能性正在动物模型中积极研究。线粒体移植改善了心肌细胞的收缩功能和呼吸能力，减少了细胞凋亡和氧化应激。从不同来源分离的线粒体，包括小鼠心脏、小鼠和人类动脉血以及人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs），都发挥了类似的保护心脏的作用[67]。
D. Blitzer 等人（2019 年）证明了线粒体移植治疗缺血再灌注损伤（IRI）的有效性。冠状动脉内注射延迟线粒体移植（MTT）可显著减小心肌梗死面积，提高局部和整体心肌功能[68]。
Z. Wu 等人（2024 年）报道了口服给药进行线粒体移植治疗缺血性心脏病（IHD）的成功案例。缺血性心脏病动物模型的结果表明，受损心肌组织中积累的线粒体可在转录水平调节心脏代谢，从而阻止 IHD 进展。这一策略有可能改变治疗 IHD 的策略[69]。
其他关于 MTT 在心脏疾病中有效性的研究也得出了类似的结果[70，71]。这些结果表明，这可能是缺血再灌注损伤（IRI）的一种可行治疗方式，从而降低心脏手术患者的长期发病率和死亡率。
目前，有关 MTT 在急性肾损伤 [72,73]、急性肺损伤 [74]、骨关节炎 [75] 以及肝损伤（包括毒素性和缺血再灌注损伤）[76] 治疗中的研究仍在继续。
6.4. 人类线粒体移植
我们之前讨论的所有研究都是在动物模型（小鼠、猪等）上进行的。S.M. Emani（2017）[77] 报道了线粒体移植技术（MTT）在人类治疗中的首次应用。他和他的团队报告了首例线粒体移植的临床试验，对象是需要体外膜肺氧合（ECMO）支持的儿童患者，这些患者在心脏手术后出现了与缺血再灌注相关的心肌功能障碍，符合线粒体自体移植的条件。线粒体的采集和分离可在对非缺血骨骼肌进行活检的 20 至 30 分钟内完成。在五名受试者中，有四名患者的室功能得到改善，并成功脱离了 ECMO 支持[77]。
7 年后，F. Baharvand 等人（2024）[78] 开展了一项前瞻性、三盲、平行组、区组随机临床试验，以研究血小板来源线粒体移植对 30 名急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的治疗效果和临床结局。干预组的 15 名受试者通过冠状动脉内注射接受了自体血小板源性线粒体。在 40 天的观察期内，干预组的左心室射血分数（LVEF）改善程度略高于对照组，且运动能力显著增强（p < 0.001）。这些结果似乎为缺血性心脏病（IHD）患者提供了一种有益且极具前景的治疗选择，但为了验证这些发现的临床意义，还需要进行样本量更大、随访时间更长的深入研究[78]。
接下来的人体临床试验旨在评估线粒体作为特发性炎症性肌病（IIM）治疗干预的有效性和安全性。从脐带间充质干细胞中分离出的线粒体被命名为 PN-101。通过使用 9 名难治性多发性肌炎或皮肌炎成年患者的成肌细胞，评估了捐赠线粒体的疗效和安全性。IIM 患者的成肌细胞表现出线粒体功能和肌生成缺陷。线粒体移植可增强特发性炎症性肌病（IIM）成肌细胞的肌肉分化和线粒体功能，提高细胞内三磷酸腺苷含量、细胞活力和肌生成。在体内模型中，捐赠的线粒体通过发挥抗炎作用和恢复 C 蛋白诱导的肌炎代谢转变，减轻了肌炎的严重程度。捐赠的线粒体未出现严重的不良药物反应，并且与基线相比，在国际肌炎评估和临床研究组 - 总体改善评分中至少有轻微改善[79]。
然而，尽管这些研究历史悠久且涵盖范围广泛，但“线粒体移植”治疗效果的可能机制问题仍未解决。
7. 结论
线粒体疾病的问题引起了全世界科学家的极大关注。人们提出了独特的解决方法，但目前并非所有方法都得到了广泛的临床应用。线粒体置换疗法由于其安全性和有效性存疑而备受争议。关于不同供体的线粒体如何影响所有细胞过程仍有许多疑问。线粒体和核基因组之间的相互作用可能会受到破坏，为了维持细胞内正常的能量生成水平，核 DNA 和线粒体 DNA 之间需要建立联系，而当存在另一个人的线粒体基因组时，这种联系可能会被破坏。线粒体干预措施引发了大量争论，因为出生儿童遗传基因的改变尚未经过测试和研究，而且这些干预措施将如何影响未来几代人的健康也尚不明确。此外，由于伦理方面的考虑，当人类首次遇到由三个父母孕育的孩子时，也引发了诸多争议。然而，尽管存在这些质疑、反对和争议，这些方法仍在包括中国、西班牙和希腊在内的多个国家继续被研究和应用，这不仅促进了科学技术的发展，也为解决与线粒体相关的疾病带来了希望[25,32,80,81]。
尽管线粒体替代疗法（MRT）的方法论合理且预期效果良好，但其在生物系统（如人类）中的应用表明，没有任何细胞技术模型能够保证百分之百的成功。这是因为我们目前对所有细胞机制的理解还不够全面。因此，研究细胞及其结构的功能在当下具有极其重要的意义。
关于围绕线粒体捐赠在 MRT 或 MTT 中的伦理问题，目前仍在讨论中，我们认为任何捐赠都是为了帮助不健康的人。通常，捐赠问题仅在极其困难的临床情况下才会被考虑。因此，任何捐赠都应根据临床需要进行评估。如果捐赠能够帮助避免严重的遗传问题（如线粒体替代疗法的情况）或有助于治疗严重的疾病（如心肌缺血或中枢神经系统疾病），那么我们认为这种捐赠应当获得伦理批准。我们认为还应当记住，我们从母亲那里继承线粒体，因此同一个母亲的孩子拥有相同的线粒体。这意味着母亲和兄弟姐妹有可能成为彼此的线粒体捐赠者。
缩写词
本文中使用了以下缩写：
DNA，脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid ）
mtDNA，线粒体 DNA（Mitochondrial DNA ）
MRT，线粒体替代疗法（Mitochondrial Replacement Therapy ）
MTT，线粒体移植疗法（Mitochondrial Transplantation Therapy ）
PNT，原核转移技术（Pronuclear transfer technique ）
MST，母体纺锤体转移（Maternal spindle transfer ）
PBT，极体基因组转移（Polar body genome transfer ）
GVT，生发泡转移（Germinal vesicle transfer ）
AUGMENT，自体生殖系线粒体能量转移（ Autologous germline mitochondrial energy transfer ）
ICSI，卵胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic sperm injection ）
ATP，三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate ）
AIF，凋亡诱导因子（Apoptosis-inducing factor ）
ROS，活性氧（Reactive oxygen species ）
OS，氧化应激（Oxidative stress ）
CNS，中枢神经系统（Central nervous system ）
RNA，核糖核酸（Ribonucleic acid ）
iPSCs，诱导多能干细胞（ Induced pluripotent stem cells ）
FDA，美食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ）
IOM，医学研究所（Institute of Medicine）
OSCs，卵原干细胞（Oogonial stem cells ）
IVF，体外受精（In vitro fertilization ）
MT，线粒体转移（Mitochondrial transfer ）
TNTs，隧道纳米管（Tunneling nanotubes ）
GJs，缝隙连接（Gap junctions ）
EVs，细胞外囊泡（Extracellular vesicles ）
MSCs，间充质基质/干细胞（Mesenchymal stromal/stem cells ）
NDs，神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases ）
AD，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease ）
PD，帕金森病（Parkinson’s disease ）
OPCs，少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte progenitor cells ）
ICH，脑出血（ Intracerebral hemorrhage ）
TBI，创伤性脑损伤（Traumatic brain injury ）
hiPSC-CMs，人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes ）
IRI，缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury ）
IHD，缺血性心脏病（Ischemic heart disease ）
ECMO，体外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation ）
STEMI，ST 段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction ）
LVEF，左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction）
IIM，特发性炎症性肌病（Idiopathic inflammatory myopathy）
若光医学中心诺光门诊部（长沙）预约（下图）。
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目录（衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列）
（1）特纳综合征的演变（链接）
（2上）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）
（2下）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016 年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）
（3）2024循证指南：卵巢早衰（ESHRE、ASRM、CRE-WHiRL和 IMS共同制定 ）（链接）
（4）原发性卵巢功能不全的研究进展
（5、1）原发性卵巢功能不全的线粒体功能障碍
（6）线粒体核糖体蛋白 MRPS22 突变导致原发性卵巢功能不全
（7）范科尼贫血通路FANCM基因纯合突变导致早发性卵巢功能不全的致病机制
（8）TP63 截短突变通过增强 CLCA2的转录激活导致细胞凋亡增加和卵巢早衰
（9）在小鼠模型中，人类纯合 HELQ 错义变体不会导致卵巢早衰
（10）对卵巢早衰复杂性的遗传学见解
（11）卵巢早衰症致病性突变的概况
（12）下一代测序筛查匈牙利患者卵巢早衰相关基因
（13）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预
（14）卵巢早衰的寡基因基础：一项观察性研究
（15）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异
（16）人类衰老的代谢组学：进展、挑战和机遇
（18、5）运动保持健康的标志
（19）女性和男性不育症的遗传学
（20）卵巢早衰患者自身免疫性疾病的研究现状
（21）靶向全外显子组测序和果蝇建模，揭示原发性卵巢功能不全的分子基础
（22）疑似卵巢早衰的诊断挑战
（23）卵巢早衰：过去、现在和未来（1-5）
（24）全外显子组测序揭示卵巢早衰患者SALL4变异：基因型与表型相关性的最新进展
（25）卵巢早衰妇女严重自身免疫性疾病过多：一项基于人群的研究
（26）女性生殖衰老的多组学见解
（27）特纳综合征中的高血糖：影响、机制和未来研究领域
（28）特纳综合征与长期临床特征相关的遗传变异分析
（29）生长激素治疗特纳综合征女孩代谢综合征的长期前瞻性研究
（30）特纳综合征：皮肤、肝脏、眼睛、牙齿和耳鼻喉科评估应得到改善
（31）特纳综合征患者的AMH和其他卵巢功能标志物——从儿科到妇科随访过渡的单中心经验
（32）特纳综合征女孩青春期和成年身高的正常化：瑞典生长激素试验开始向成年过渡的结果
（33）脆性 X 综合征
（34）育龄妇女中基于人群的 FMR1 携带者筛查
（35）FMR4 表达水平与 FMR1 前突变携带者卵巢储备标志物的相关性
（36）FMR1 CGG 重复在卵巢早衰和卵巢储备功能减退的中国女性中的意义
（37）FMR1 前突变携带者壁颗粒细胞中抗苗勒管激素表达水平失调
（38）女性脆性X染色体前突变：认识到原发性卵巢功能不全以外的健康挑战
（39）TP-PCR检测育龄妇女和卵巢早衰妇女FMR1基因的分子特征
（40）自身免疫性甲状腺疾病中的MicroRNAs及其作为生物标志物的作用
（41）甲状腺自身免疫中的趋化因子
（42）Graves病的基因型-表型相关性
（43）影响性腺和肾上腺的罕见遗传性类固醇生成缺陷
（44）隐睾症和睾丸退化的遗传学
（45）雄激素合成与作用基础
（46）药物管理的表型变异：脆性X综合征的最新进展
（47）回溯：精原干细胞的细胞功能与JAKSTAT信号通路的关系
（48、1）与卵母细胞成熟相关的卵母细胞能力生物标志物：综述
（48、2）哺乳动物卵母细胞的非整倍体和母体衰老的影响
（49）外显子组测序鉴定与沙特女性继发性闭经和卵巢早衰 （POI） 相关的新变异
（50）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异
（51）卵巢早衰症的病因及治疗研究进展
（52）卵巢早衰：遗传原因和表型谱的新视角 _内分泌评论
（53）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解
（54）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预
（55）ESR1、HK3和BRSK1基因变异与自然绝经年龄和卵巢早衰有关
（56）早期卵巢衰老的遗传易感性增加了后代的新发突变率
（57）NADase CD38 是卵巢衰老的关键决定因素
（58）与原发性卵巢功能不全相关的选定遗传因素
（59）FSHR、ESR1 和 BMP15 多态性与原发性卵巢功能不全的相关性及荟萃分析
（60）基于干细胞的治疗潜力在女性卵巢衰老和不孕症中的应用
（61）卵巢早衰：不同病因的表型特征
（62）原发性卵巢功能不全的遗传学：新发展和机遇
（63）使用全面的基因和自身抗体检测提高原发性卵巢功能不全的诊断精度
（64）通过分子细胞遗传学方法诊断的与卵巢早衰相关的 X 染色体重排：病例报告和文献回顾
（65）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者新的潜在基因和变异
（66）卵巢早衰患者全外显子组测序：早期发现和早期干预
（67）子宫内膜异位症对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理
（68）卵巢早衰的治疗选择：更新的综述
（69）卵巢内富含血小板的血浆对卵巢储备不良或卵巢功能不全女性的价值：系统评价和荟萃分析
（70）卵巢内富血小板血浆：现状
（71）卵巢对卵巢内富血小板血浆（PRP）给药的反应：假说和潜在作用机制
（72）通过全外显子组测序在33名患有卵巢早衰的法国女性中鉴定出基因变异
（73）卵巢早衰（自然综述）
（74）卵巢早衰：长期影响的背景
（75）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透
（76）生殖行为与焦虑相关疾病的共同遗传基础
（77）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究
（79）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用
（80）FSH 的分子作用机制
（81）FSHR 反式活化和寡聚化
（82）性腺外 FSHR 的表达和功能——是真的吗？
（83）提高高龄育龄妇女胚胎基因组和生殖能力评估的过去、现在和未来策略
（84）促卵泡激素受体 （FSHR） 多态性和多囊卵巢综合征
（85）促卵泡激素受体的结构-功能关系
（86）细胞内促卵泡激素受体运输和信号转导
（87）长链非编码核糖核酸 SNHG18 通过破坏卵巢衰老中的糖酵解诱导人颗粒细胞凋亡
（88）女性生殖障碍与抑郁或心境恶劣的流行病学和遗传学关联：一项孟德尔随机化研究
（89）对 500 名 POI 患者进行下一代测序，确定了新的负责单基因和寡基因变异
（90）在一组家族性卵巢早衰病例中进行全外显子组测序，在 50% 的家庭中存在广泛的致病性或可能的致病性变异
（91）先天性中枢性腺功能减退症的遗传学
（92）先天性雌激素生物合成障碍及其作用
（93）卵巢功能不全和卵泡发生缺陷的遗传学
（94）抗苗勒管激素的遗传学及其信号通路
（95）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者的新潜在基因和变异
（96）卵巢早衰的潜在治疗选择：实验和临床证据
（97）卵巢早衰-需要基因组图谱
（98）女性不孕症遗传病因研究进展
（99）卵巢早衰的分子遗传学
（100）表观遗传学与女性生殖衰老
（101）孕酮：肠道的神经保护性类固醇
（102）牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素
（103）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透
（104）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（105）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（106）衰老表观基因组及其再生
（108）用新兴的复兴战略让时光倒流
（109）自噬与年龄相关性疾病的细胞生物学
（110）自噬与疾病：未解之谜
（111）自噬体成熟的机制、调控和病理生理意义
（112）自噬与心脏衰老
（113）自噬的治疗性调节：哪种疾病是第一位的
（114）去乙酰化酶介导的自噬调控机制及其对疾病的影响
（115）自噬体生物合成与人类健康
（116）饥饿反击：自噬的表观遗传记忆
（117）衰老的表观遗传学调控：对衰老和疾病干预的启示
（118）健康衰老与疾病中的自噬
（119）细胞衰老在衰老和内分泌疾病中的作用
（120）生命、死亡和自噬
（121）DNA损伤在衰老过程中的核心作用
（122）衰老是神经退行性疾病的危险因素
（123）cGAS–STING驱动衰老相关炎症和神经退行性疾病
（124）STING1网络调节自噬和细胞死亡
（125）分泌的免疫代谢物对免疫细胞功能的作用
（126）衰老的免疫系统促使实体器官衰老和老化
（127、1）衰老的表观遗传调控：对衰老和疾病干预的影响
（127、2）瞄准“衰老的标志”来减缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：事实还是虚构？
（128）从衰老研究的发现到健康衰老的治疗方法
（129）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（130）破解女性生殖衰老，促进健康长寿
（132）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预
（133）抑制IL-11信号传导延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（134）炎症与衰老：信号通路和干预疗法
（135）衰老特征表现出特定器官的时间特征
（136）疾病和衰老中的基因调控网络
（137）功能失调的T细胞线粒体导致过早衰老
（138）深入了解T细胞在免疫器官衰老和年龄相关疾病中的作用和机制
（139）构建T细胞室：免疫细胞发育如何塑造功能
（140）T细胞衰老过程中的线粒体
（141）T细胞衰老的免疫学和细胞生物学
（142、2）衰老 T 细胞系统的特征
（142、3）免疫衰老的 T 细胞真的衰老了吗？
（142、4）探究运动对 CD4+ T 细胞可塑性的作用
（142、5）T 细胞在年龄相关疾病中的作用
（142、7）通过靶向组织环境内的相互作用来增强衰老过程中的免疫力
（143）T 细胞在健康和疾病中的应用
（144）染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用及其与衰老和相关疾病的相关性
（145）染色质生物学和表观遗传学代谢格局的演变
（146）异染色质：衰老的表观遗传学观点
（147）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长寿命
（148）用mTOR抑制剂靶向衰老生物学
（149）mTOR在营养、生长、衰老和疾病之间的关系
（150）与衰老相关的转录延长变化影响寿命
（151）肌肉干细胞与细胞外基质在组织微环境中的堵塞过程
（152）舒适和压力下的骨骼肌干细胞
（153）光生物调节对衰老骨髓间充质干细胞具有再生作用
（154）干细胞稳态和衰老过程中线粒体内质网串扰的动态调节
（155）骨骼肌干细胞研究进展
（156）肌肉骨骼稳态、疾病和再生中的细胞衰老
（157）GDF15通过增强肌肉的能量消耗来促进减肥
（158）生长激素对脂肪组织的影响：旧的观察，新的机制
（159）炎症和肿瘤进展：信号通路和靶向干预
（160）JAK-STAT信号通路的进化认知：自身免疫性疾病与癌症
（161）JAKSTAT信号通路：从实验室到临床
（162）The JAK-STAT pathway at 30（JAK-STAT 通路30年）
（163）衰老的代谢根源：干预机制和机会
（164）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制
（165）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长
寿命
（166、1）脂肪生成的生理和病理作用
（166、2）脂肪生成与衰老之间的相互作用：多酚在对抗脂肪生成相关衰老中的作用
（167）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制
（168）脂吞噬是一种选择性自噬，在代谢紊乱中的调节、功能和作用
（169）肠鞘脂具有代际神经保护作用
（170）衰老选择性地抑制白色和棕色脂肪组织中脂质丰度的振荡
（171）独立调节与年龄相关的脂肪积累和寿命
（172）衰老特征表现出特定器官的时间特征
（173）母体衰老通过甜甜圈形线粒体的传递增加后代成年后的体型
（174）衰老图谱揭示了一个衰老样发炎的生态位，减缓了肌肉再生
（175）人纤维化免疫学
（176）纤维化：从机制到药物
（177）理解衰老的甲基团
（178）评估下的衰老：希望与挑战的再审视
（180）神经退行性变的聚合途径，从遗传学到机制
（182、4）端粒生物学障碍中的 DNA 甲基化变异与表观遗传学衰老
（182、5）端粒功能与调控：从鼠类模型到人类衰老与疾病
（183）靶向衰老细胞以改善人类健康
（184）溶酶体在代谢和自身免疫性疾病中的作用
（185）针对人类疾病中的溶酶体：从基础研究到临床应用
（186）溶酶体生物学在自噬中的作用
（187）细胞命运的溶酶体质量控制：人类疾病的新治疗靶点
（188）溶酶体作为信号传导、代谢和质量控制的细胞中心
（189）从外周到神经元的溶酶体脂质信号调节寿命
（190）间歇性和周期性禁食、长寿和疾病
（191）饮食限制促进健康长寿的分子机制
（192）Sestrin是干细胞功能和寿命对膳食氨基酸反应的关键调节因子
（193）细胞衰老：从抗癌武器到抗衰老靶点
（194）利用衰老治疗癌症
（195）癌症细胞治疗诱导和自发衰老的机制及意义
（196）癌症细胞衰老的临床检测及预后意义
（197）衰老的肿瘤细胞：癌症斗争中被忽视的对手
（198）炎症促进突触核蛋白病的传播
（199）炎症和衰老：信号通路和干预疗法
（200）炎症、表观遗传学和代谢趋同于细胞衰老：调节和干预
（201）细胞衰老的生理和病理后果
（202）衰老中的分子损伤
（203）衰老和长寿中的宿主和微生物群代谢信号
（204、1）细胞衰老的多种特征改变和可用的治疗策略
（204、3上）15 年生存优势：免疫韧性作为健康老龄化的良性力量
（204、4）衰老科学及其前景
（204、5）人类免疫健康的统一衡量标准
（204、6）衰老与炎症
（204、7）免疫衰老与炎症衰老：机制及其在疾病中的作用
（204、8）免疫衰老中免疫细胞死亡的分子机制
（204、9）免疫衰老与传染病
（204、10）病毒和细菌感染对衰老和免疫衰老的贡献
（204、11）免疫衰老的分子和细胞机制：通过干预措施和生活方式改变进行调节
（204、12）身体成分与衰老：多酚对衰老相关事件的影响
（204、13）自身抗体在肥胖、衰老和免疫衰老之间的关联作用
（204、14）久坐不动生活的潜在危害：分子、细胞及系统机制的洞见
（204、15）炎症、免疫衰老和心血管衰老：洞察COVID的长期影响
（204、16）雌激素是抑制COVID - 19中炎症和免疫反应的重要性别因子
（204、17）性激素在SARS-CoV-2易感性中的作用：关键因素还是混杂因素？
（204、18）与衰老相关的免疫疾病：分子机制与治疗策略
（204、19）T细胞衰老与耗竭：机制及临床意义
（204、20）T 细胞免疫衰老：类风湿关节炎的关键角色
（204、21）免疫衰老与类风湿性关节炎
（204、22）性类固醇和自身免疫性风湿病最新进展
（204、23）自身免疫性疾病的发病机制
（204、24）性与免疫反应之间的关联
（204、25）免疫反应中性别差异的机制与后果
（204、26）雌激素是抑制COVID - 19中炎症和免疫反应的重要性别因子
（204、27）SARS-CoV-2 性别易感性的候选基因
（204、28）尽管存在炎症压力，但免疫系统的恢复力仍能促进长寿，并带来良好的健康结果，包括增强对感染的抵抗力
（204、29）衰老过程中记忆细胞生成时 T 细胞命运的决定
（204、30）TCF1 在 T 细胞免疫中的作用：一个拓展的前沿领域
（205）细胞衰老作为年龄相关疾病的治疗靶点：综述
（206）细胞衰老与senolytics：通往临床的道路
（207）细胞衰老：好、坏和未知
（208）细胞衰老及其在白色脂肪组织中的作用
（209）细胞衰老在心脏病中的作用：基础生物学和临床相关性
（210）脂滴的生物合成及其在健康和疾病中的作用
（211）针对人类疾病中衰老细胞的策略
（212）老龄化的组合干预
（213）老龄化的信息论
（214）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（215）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗
（216）促进心脏代谢健康和减缓心血管衰老的十个技巧
（217）表观遗传衰老和人类长寿的多组学基础
（218）表观遗传信息的丢失会导致衰老，恢复可以逆转衰老
（219）长寿因子klotho诱导血小板因子，增强年轻和衰老小鼠的认知能力
（220）血小板因子减轻炎症和拯救衰老认知
（221）血小板衍生的运动因子CXCL4血小板因子4使老年小鼠海马神经发生恢复活力并恢复认知功能
（222）化疗抵抗谁在作怪-成纤维细胞
（223）p53突变对ATO的不同拯救能力是由内在突变特性预先决定的
（224）昼夜节律自噬驱动iTRF介导的寿命
（225）NAD+稳态在健康和疾病中的作用
（226）通过药物发现减缓衰老
（227）人类极端长寿的遗传学指导健康老龄化药物的发现
（228）转录因子CREB3是高脂饮食诱导的肥胖和能量代谢的强效调节因子
（229）慢性复制应激通过受损的 parkin 活动诱发线粒体功能障碍
（230）复制应激是细胞衰老和衰老的驱动因素
（231）压力会增加生物年龄，恢复后会恢复
（232）来自英国生物样本库的 250,341 人生物衰老的代谢组学概况
（233）核重编程因子的瞬时非整合表达促进了人体细胞衰老的多方面改善
（234）体内循环诱导FOXM1转录因子延迟自然和早衰表型，延长健康寿命
（235）DNA复制叉对临床相关遗传毒性应激的可塑性反应
（236）健康和疾病中的线粒体动力学：机制和潜在目标
（237）线粒体作为常见疾病的治疗靶点
（238）线粒体相关的程序性细胞死亡作为年龄相关疾病的治疗靶点
（239、1）线粒体对衰老的多效性影响
（239、2）线粒体功能障碍在衰老及衰老相关疾病中的调节作用
（240、2）线粒体自噬可抑制衰老过程中胞质mtDNA 依赖性 cGASSTING 炎症的激活
（240、4）衰老过程中线粒体的异质性与相互作用：是时候转变观念了吗？
（240、5）线粒体功能障碍与其他衰老特征之间的相互作用：为促进健康老龄化的干预措施铺平道路
（240、6）线粒体功能障碍与衰老：多维度机制及治疗策略
本文：（240、7）线粒体疾病的原因及解决办法：文献综述
（240、8）线粒体功能障碍：机制及治疗进展
（240、11）线粒体在氧化应激、炎症和衰老中的作用：从机制到治疗进展
（240、12）线粒体功能障碍：遗传性胸主动脉瘤形成的新特征
（241）人类衰老中基本细胞过程之间的协调丧失
（242）表观遗传年龄与人类细胞衰老标志之间的关系
（243）生物学衰老背后的代谢组学全景图谱
（244）母体外周血表观遗传时钟加速老化与早产
（245）灵长类动物妊娠的多组织代谢组图谱
（246）怀孕如何改变大脑
（247）妊娠、催乳素和白质再生
（248）妊娠、进展和终止对人类（母体）生物衰老的影响
（249）妊娠诱导的代谢重编程和对衰老应激的再生反应
（250）成熟：母性对认知和大脑的终身影响
（251）妊娠期肠道微生物群的宿主重塑和代谢变化
（252）调节一碳叶酸循环作为长寿的共同代谢特征
（253）铁死亡：过去、现在和未来
（254）铁中毒的诱导剂和抑制剂研究进展
（255）铁死亡与炎症信号通路的相互作用
（256）自噬介导铁死亡过程中的扩增环
（257）自噬作为细胞死亡机制的调节因子
（258）铁死亡：一种连接氧化应激、炎症和心血管疾病的细胞死亡
（259）铁死亡与炎症信号通路的相互作用
（260）铁死亡：机制和与疾病的联系
（261）铁在推动能源生产与引发铁中毒中的双刃剑作用
（262）铁死亡与双向调节因子
（263）靶向PHB2的小分子对非经典铁死亡的抑制作用
（264）细胞器特异性调节铁死亡
（265）铁死亡：分子机制和健康影响
（266）铁死亡在衰老中的意义
（267）L-苏氨酸通过加速秀丽隐杆线虫铁蛋白依赖性铁死亡的抑制来促进健康
（268）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生
（269）一种新的AMPK亚型通过促进膜流动性自主介导葡萄糖限制诱导的非细胞寿命
（270）膳食中的硫醇会加速秀丽隐杆线虫的衰老
（271）计算机崩溃：神经炎症中的细胞凋亡与坏死性凋亡
（272）坏死性凋亡的分子机制：关于新型坏死性凋亡调节因子的最新发现
（273）坏死性凋亡的双重功能
（274）铁死亡：机制、生物学和在疾病中的作用
（275）焦亡与坏死性凋亡：相似性、差异性和串扰
（276）线粒体作为细胞死亡的多方面调节因子
（277）程序性坏死和疾病：我们中断您的常规程序，给您带来坏死性炎症
（278）程序性细胞死亡途径的新兴连接及其生理意义
（279）调控细胞死亡的分子机制
（280）慢性炎症中的细胞死亡：打破循环以治疗风湿性疾病
（281）线粒体凋亡装置中的亚致死信号：有害副产品还是生理事件
（282）不同类型的细胞死亡及其在疾病形成中的转变
（283）当细胞死亡出错时：凋亡失败和有丝分裂细胞死亡的炎症结果
（284）疾病中的凋亡细胞死亡——NCCD 2023的最新认识
（285）SIRT6恢复能量稳态延长健康寿命
（286）脑功能和神经退行性疾病中的炎症信号传导
（287）迟发性阿尔茨海默病的衰老、病理负担和神经胶质衰老累积假说
（288）朋友还是敌人：病理性tau在神经元死亡中的作用
（289）星形细胞白细胞介素-3编程小胶质细胞并限制阿尔茨海默病
（290）小胶质细胞特异性α-突触核蛋白过表达导致吞噬耗竭和氧化毒性的严重多巴胺能神经变性
（291）突触作为阿尔茨海默病的治疗途径
（292）Tau通过PQBP1-cGAS-STING通路激活小胶质细胞，促进脑部炎症
（293）阿尔茨海默病中的神经元过度兴奋：这种异常表型背后的驱动因素是什么？
（294）神经元谷胱甘肽丢失导致神经退行性变，涉及gasdermin激活
（295）Aβ通过NOX2诱导的小鼠氧化应激引发脑低代谢、网络功能障碍和行为异常
（296）神经炎症在神经退行性变发展中的作用
（297）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗
（298）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（299）衰老生物学与治疗学：治疗衰老和慢性疾病的天然和合成疗法
（300）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生
（301）免疫衰老 - 自身免疫性疾病的一种机制（链接）
（302）细胞外基质整合线粒体稳态
（303、1）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力及潜在体外受精结局的生物标志物
（303、2）白细胞端粒长度与子宫内膜异位症风险增加有关：一项双向两样本孟德尔随机化研究
（303、3）基于全基因组测序的荷兰家庭三联体端粒长度分析表明，母系遗传作用更强且 RRM1 基因发挥着一定作用
（305）衰老过程中内源性逆转录病毒的复活会加剧衰老现象
（307）衰老过程中的分子损伤
（308）人类衰老的遗传学
（310）百岁老人细胞因子网络的综合分析
（311）抑制白介素 - 11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（312）miR-29 是与衰老相关表型的重要驱动因素
（313）非编码 RNA 对衰老和寿命的影响
（314）早老素 A 和 ZMPSTE24 在早衰和生理性衰老中的作用
（315）衰老的人类神经元和少突胶质细胞中体细胞突变模式的对比
（316）健康与疾病状态下中心法则中的甲基化：新的治疗策略
（317）抗免疫细胞组成变化的表观遗传时钟的发展
（318）基于主成分的临床衰老时钟可识别健康衰老的特征及临床干预目标
（319）基于大规模肠道微生物组和人类基因表达数据开发出的精准衰老时钟
（320）衰老生物标志物的验证
（321）从多组学研究中确定的器官和系统的不同生物年龄
（322）生活方式因素与代谢组学衰老生物标志物：三项前瞻性队列研究中横断面和纵向关联的荟萃分析S
（323）端粒长度与人类一生中的实际年龄：对 414 个研究样本（包括 743,019 名个体）的系统综述和荟萃分析
（324）PCSK9 在代谢与疾病中的作用
（325）表观遗传年龄在白天波动
（326）TXNRD1 促进衰老细胞的先天免疫反应，对与年龄相关的炎症具有影响
（327）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示
（328）女性胸腺退化及雌性性激素对胸腺上皮细胞的影响
（329）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法
（332）疾病中的三级淋巴结构：免疫机制和治疗进展
（333）SIRTs 激活剂白藜芦醇及其衍生物在自身免疫性疾病中的研究进展
（334）免疫衰竭和先天免疫衰老对自身免疫性疾病的影响
（335）健康和疾病中的巨噬细胞衰老
（336）代谢失衡驱动自身免疫性疾病中免疫细胞表型转换：打破 T 细胞和 B 细胞相互作用的平衡
（337、1）从衰老到长新冠：探究免疫衰老、炎症衰老与自身免疫的融合
（337-2）炎症衰老、免疫衰老与心血管衰老：对长期新冠影响的见解
（337-3）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联
（338、1）肥胖和全身性炎症导致的自身免疫性疾病后遗症
（338、2）衰老和肥胖与睾丸内睾酮血清生物标志物17-羟基孕酮降低的关系
（340）类风湿关节炎中的免疫衰老
（344）核自噬延缓衰老并保持生殖细胞的永生性
（352、2）Senolytics（抗衰老药物，衰老细胞裂解法）：针对衰老细胞治疗与年龄相关的疾病
（354）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制
（355）营养、内分泌、免疫和心脏代谢失调重叠的不孕不育——一项专注于不孕夫妇生化内表型的研究
（356）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡
（357）女性生殖衰老的多组学见解
（358）细胞衰老：好的、坏的和未知的
（359）慢性病、炎症和香料：它们是如何联系的？
（360）在人类疾病中靶向衰老细胞的策略
（361）炎症和衰老：信号通路和干预疗法
（362）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预
（363）抑制 IL-11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（364）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（365）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累
（367）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解
（368）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解
（369）多胺代谢产物亚精胺在女性生殖衰老过程中通过增强线粒体自噬使卵母细胞质量恢复活力
（370）从边缘到中心先天免疫50年进展
（371）衰老过程中的线粒体-核通讯表观遗传学视角
（372）细胞衰老研究进展综述
（373）昼夜节律对衰老和长寿的重要性
（375）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢
（376）NAD+代谢对卵巢衰老的影响
（377）女性卵巢衰老机制的研究进展
（378）自身免疫方案饮食：针对自身免疫性疾病患者的个性化排除饮食法（链接）
（379）阿司匹林和铁缺乏症之谜：铁螯合代谢物的重要缺失环节
（380）一种自身免疫性转录回路导致 FOXP3+ 调节性 T 细胞功能障碍
（381）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析（1）妊娠成败最关键因素-胚胎质量相关非整倍体发生机制
~~等。