衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列第（240、12）篇。专辑总目录在文末。
这是发表在Cells. 2025 Apr 21;14(8):618.的一篇Review 文章。
摘要
胸主动脉瘤（TAAs）因其无症状进展，常导致危及生命的主动脉破裂，且缺乏有效的药物治疗，给健康带来重大负担。其危险因素包括升主动脉的血流动力学压力升高，这通常与高血压和遗传基因突变有关。在遗传原因中，马凡综合征最为常见，这是一种由 FBN1 基因突变引起的结缔组织疾病，会导致危及生命的胸主动脉破裂。同样，影响 TGF-β 通路的突变是Loeys–Dietz综合征的基础，而编码细胞外或收缩装置蛋白（如 ACTA2）的基因突变则与非综合征型家族性胸主动脉瘤相关。尽管遗传起源不同，但这些遗传性疾病具有共同的中心病理生理特征，包括主动脉中层退化、平滑肌细胞功能障碍和细胞外重塑，这些因素共同削弱了主动脉壁。近期证据表明，线粒体功能障碍是马凡综合征中动脉瘤形成的关键因素。细胞外基质 - 线粒体稳态轴的紊乱会加剧主动脉壁的重塑，进一步促进动脉瘤的发展。细胞外基质不仅在维持血管完整性方面发挥着结构作用，还在支持线粒体功能方面起着关键作用。细胞外基质完整性与线粒体稳态之间的这种复杂关系揭示了胸主动脉瘤病理生理学的一个新维度，超越了已确立的细胞外基质重塑和平滑肌细胞功能障碍的范式。本综述总结了线粒体功能障碍作为遗传性胸主动脉瘤潜在统一机制的作用，并探讨了如何将对线粒体功能障碍的理解与已确立的胸主动脉瘤发病机制相结合，为开发针对这些危及生命的疾病的靶向治疗开辟新的途径。线粒体增强剂可能为遗传性胸主动脉瘤患者提供新的临床机会。
关键词：马凡氏综合征；动脉瘤；结缔组织；线粒体；平滑肌细胞；血管病理学。
1. 引言
动脉瘤源自希腊语ανɛυρυσμα（动脉瘤），意为扩张，可定义为血管永久且不可逆的局部扩张，至正常大小的50%以上[1]。主动脉瘤通常无症状且未确诊。主动脉瘤的进展与主动脉夹层和破裂等破坏性后果有关。主动脉夹层会引起突然的剧烈疼痛，并立即危及生命，因为它可能导致主动脉破裂并伴有广泛出血或各种器官灌注的急性丧失。在西方国家，主动脉破裂占死亡人数的1-2%[2]。主动脉瘤几乎可以影响主动脉的任何部分，包括胸主动脉瘤（胸主动脉瘤，TAA）和腹部区域（腹主动脉瘤，AAA）。然而，这些主动脉瘤的分布存在显著的异质性，AAA 的患病率是 TAA 的三倍。虽然TAA和AAA具有共同的致病特征，如解剖学外观、主动脉壁变弱、细胞外基质（extracellular matrix， ECM）改变以及血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMC）功能障碍和丢失，但就患病率和病因而言，它们是不同的疾病[3]。
一项基于人群的研究对TAAs的发病率和患病率进行的系统meta分析显示，合并发病率为5.3/100,000人/年（95%置信区间[CI]：3.0;8.3），患病率为0.16%（95%CI：0.12;0.20）[4]。尽管患病率相对较低，但 TAA 由于其无症状性质而构成了巨大的健康风险，超过 95% 的病例在发生急性夹层之前仍未被诊断出来——而有效的医疗干预往往为时已晚。当夹层发生时，它是高度致命的，导致多达 50% 的受影响患者猝死。TAA破裂的发生率估计为每年1.6/100,000人（95%CI：1.3;2.1），死亡率超过90%。
鉴于破裂和夹层的显着风险，建议对所有有症状的患者和动脉瘤大小显着增加的无症状患者进行手术。择期手术修复预后良好，5年生存率为85%。相比之下，需要紧急手术的患者预后明显较差，5年生存率仅为37%[5]。
胸主动脉夹层在世界范围内构成了相当大的医疗挑战，不仅因为它们危及生命，还因为其诊断、监测和管理需要大量的医疗资源。解决胸主动脉疾病需要医疗保健系统进行大量资本投资，以支持相对较小比例的人口[6]。
尽管β肾上腺素能拮抗剂（β受体阻滞剂）或氯沙坦（血管紧张素II.受体1拮抗剂）治疗可能会减缓胸主动脉瘤的进展，但预防TAA夹层过早死亡的基石是积极的手术干预以修复胸主动脉[7]。因此，早期诊断和及时手术修复对于改善结果和降低与这种情况相关的高死亡率至关重要。因此，旨在研究调节 TAA 血管损伤的分子机制的研究将有助于开发新的有效药物疗法来预防生长和致命后果。
最近的研究强调了线粒体代谢在血管稳态中的关键作用，强调了其在维持心血管完整性方面的重要性[8,9]。具体来说，线粒体功能障碍与代谢重新布线相结合，与 TAA 和 AAA 的发展和进展有关。这些代谢改变似乎对潜在的致病过程有显著贡献，包括氧化应激和异常的ECM重塑[10,11,12]。实际上，旨在增强线粒体功能和代谢稳态的新型药理学策略可能代表有前途的治疗方法。
本综述概述了在可遗传 TAA 中发现的主要线粒体代谢改变，并强调了这些遗传条件下 VSMC 代谢失调的趋同途径。
2. 遗传性胸主动脉瘤的分子机制
TAA 可分为散发性或遗传性。散发性或获得性TAA主要与心血管危险因素有关，如高血压、衰老和主动脉生物力学应激增加，包括妊娠等疾病[13]。相比之下，遗传性 TAA 发生在年轻患者中，可进一步分为综合征性或家族性非综合征性。非综合征性TAA占所有TAA病例的95%[14]，可分为散发性或家族性，具体取决于是否至少有1名一级家庭成员受累[15]。综合征性 TAA 与结缔组织疾病中的全身表现有关，例如马凡综合征 （MFS）、Loeys-Dietz 综合征（LDS、Cutis Laxa 和血管性 Ehlers-Danlos 综合征 （EDS）。家族性非综合征性TAA，又称家族性胸主动脉瘤和夹层（familial TAA， FTAADs），缺乏全身特征，常以常染色体显性遗传模式遗传，外显率降低，表达多变，影响发病年龄、动脉瘤位置和夹层时主动脉直径等因素[16,17,18]。
FTAAD最早见于各代受累成员都表现出胸主动脉疾病，但无MFS或EDS等综合征或全身性高血压综合征的表型特征[16]。随后的研究表明，在缺乏综合征特征的胸动脉瘤或夹层患者中，多达 20% 的一级亲属受累，这强调了家族史的重要性。有趣的是，综合征性TAA和非综合征性TAA之间的区别通常是一个连续体，因为FBN1（MFS）或TGFBR1/2（LDS）等基因突变也可能导致非综合征性家族性TAA（FTAA）[18,19]。
已经鉴定出其他致病 FTAA 基因，这些基因编码参与 VSMC 收缩和结构完整性的蛋白质。其中，编码α-肌动蛋白平滑肌特异性亚型的ACTA2是FTAA中突变最多的基因。其他致病基因包括与细胞外基质（extracellular matrix， ECM）和TGF-β信号通路有关的基因，如TGFBR2、TGFB2和SMAD3，以及收缩装置成分，如MYH11、MYLK和PRKG1[16]。尽管有这些发现，但超过70%的非综合征性TAA家族在目前已知的基因中缺乏突变，这表明其他致病突变仍有待确定[19]。
除了遗传和信号异常外，不同类型的 TAA 通常还会在主动脉弹性中表现出退行性变化，称为囊性内侧坏死或内侧变性。这些病理变化包括弹性纤维碎裂和乱形、粘液物质大量堆积和纤维化。此外，VSMC表现出收缩能力丧失和功能障碍，导致主动脉壁整体变弱[20]。
马凡综合征 （MFS） 是影响结缔组织的最著名和最常见的遗传性遗传性疾病，与 TAA 有关。MFS的患病率约为1/5000，并且没有表现出种族、民族、地理分布或性别的隔离[21,22]。这种全身性病理表现出广泛的临床特征，其中肌肉骨骼异常（例如骨骼过度生长）是最容易识别的。然而，心血管并发症，尤其是TAA，是MFS患者发病率和死亡率最严重的威胁[21,22,23,24,25]。
MFS 的典型原因是位于 15 号染色体上的 FBN1 基因突变。原纤维蛋白-1（FBN1）是一种大型糖蛋白，可组装成微纤维，为组织提供结构支持并调节关键分子途径[21,22,26]。受纤维蛋白-1影响的一个关键途径是TGF-β信号传导。潜在的TGF-β结合蛋白（LTBPs）通过原纤维蛋白-1将TGF-β复合物锚定到ECM上，确保适当的螯合和受控的激活[26,27,28,29,30]。FBN1 的突变破坏了这种相互作用，导致 TGF-β 信号传导失调。这会导致TGF-β过度激活，损害ECM完整性，促进VSMC功能障碍，并驱动病理性血管重塑、纤维化和主动脉扩张[31]。有趣的是，TGF-β在MFS病理生理学中表现出双重作用。在疾病早期阶段，TGF-β活性升高可能促进代偿性组织修复和血管重塑。然而，正如动物模型所证明的那样，慢性过度激活会导致适应不良过程，例如主动脉壁变性、纤维化和 VSMC 细胞死亡。这种双相作用强调了TGF-β信号传导在MFS进展中的保护作用和有害作用之间的复杂相互作用[28,29,30,32]。
除了 TGF-β 之外，血压的主要调节因子之一血管紧张素 II （AngII） 是 MFS 相关血管病理学的重要贡献者，尽管确切的分子机制尚不清楚。AngII 水平升高通常由血管 ECM 重塑和主动脉扩张驱动，通过典型途径（通过血管紧张素受体 1 型 ATR1）和非典型机制（例如 ROS 介导的 Smad 非依赖性信号级联反应的激活，包括 MAPK）加剧疾病进展。这增强了非典型TGF-β活性，并触发反馈回路，放大血管纤维化、ECM重塑和平滑肌细胞功能障碍，进一步加速主动脉变性[33,34]。
靶向这些途径的治疗潜力已在临床前和临床环境中得到广泛探索。氯沙坦是一种 ATR1 拮抗剂，在减轻 MFS 进展方面显示出有希望的结果。MFS小鼠模型的临床前研究表明，氯沙坦可有效减少主动脉瘤的生长，改善ECM的完整性，并使TGF-β信号正常化[35]。因此，氯沙坦（ATR1抑制剂）具有阻断直接AngII和间接TGF-β信号传导的双重作用机制，是MFS中一种有前途的药理学策略。然而，这些发现并未得到针对人类MFS患者的临床试验的支持，与阿替洛尔治疗相比，氯沙坦并未减弱主动脉根部扩张[36,37,38]。
最近的研究还强调了 MFS 分子驱动因素的一个新方面——主动脉疾病参与病理代谢重编程。新出现的证据表明，MFS 相关突变和 ECM 破坏会导致细胞代谢改变，从而导致疾病进展。代谢途径失调，包括氧化磷酸化和糖酵解，与 VSMC 功能障碍和主动脉壁变性有关。这种代谢重编程代表了对ECM应激的适应性但最终的病理反应，将线粒体功能障碍和能量失衡与MFS中观察到的进行性主动脉病变联系起来[10,39]。有针对性的新疗法以及进一步的研究有望改善 MFS 患者的预后并减少危及生命的并发症。
3. 血管病理生理学中的线粒体功能
线粒体是能量代谢、信号传导和细胞稳态所必需的动态细胞器。它们的主要功能是通过氧化磷酸化产生 ATP，这一过程在线粒体内膜上产生质子梯度以驱动 ATP 合酶。然而，线粒体的功能超出了它们产生分子能量的能力;线粒体还调节细胞死亡和钙代谢，并产生活性氧（ROS）作为副产物，将线粒体功能与血管健康联系起来[40]。线粒体通过裂变和融合改变其形态，优化生物能量功能，并通过生物发生调节自我更新，或通过自噬降解来维持细胞稳态，从而快速适应应激源[41]。从氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢转变，类似于在癌症中观察到的瓦尔堡效应，代表了对线粒体损伤的适应不良反应。线粒体功能障碍被定义为线粒体无法适当适应细胞需求，支持许多血管疾病并驱动正常和过早衰老、炎症和细胞凋亡等过程[42,43,44]。在心血管疾病，特别是动脉粥样硬化中，主要病理特征包括DNA损伤、慢性炎症、细胞衰老和细胞凋亡[45,46,47,48]。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍是血管疾病发展的关键因素，强调其在维持正常血管生理机能及其对病理状况的破坏方面的核心作用[49]。
3.1. 线粒体生物发生
线粒体生物发生途径维持正常的线粒体功能，特别是那些由转录共激活因子 PGC-1α 调节的途径。新的线粒体不是从头产生的，而是通过在现有线粒体中添加组分来形成的[50]。线粒体生物发生依赖于线粒体和核编码蛋白的协调表达，以及线粒体 DNA （mtDNA） 的复制。线粒体拥有自己的环状基因组（mtDNA），该基因组独立于核基因组进行复制[51]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1a）是一种转录因子，可促进对线粒体复制和功能至关重要的核基因的表达，包括核编码基因转录因子A线粒体（TFAM）。TFAM表达对于线粒体DNA的复制和转录至关重要，其消耗会破坏氧化磷酸化，迫使细胞以糖酵解为基础进行代谢[39,52]。使用过表达平滑肌Pgc-1α的转基因兔进行的实验研究表明，在动脉粥样硬化发展过程中，线粒体复合蛋白水平增加，减少衰老并维持VSMC的收缩表型[53]。在AAAs中，AAA患者的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMC）通过降低线粒体DNA含量而表现出线粒体功能障碍[54]。这种线粒体功能障碍导致代谢向糖酵解的转变，从而促进VSMC去分化、ECM重塑和内侧层增厚[55]。同样，在肺动脉高压中，肺动脉平滑肌细胞经历代谢重配，有利于糖酵解而不是氧化磷酸化。
异常的线粒体DNA包装可以激活胞质cGAS-干扰素基因刺激剂（STING）通路[50]。cGAS-STING信号传导是线粒体DNA应激的主要驱动因素，有助于动脉瘤进展[56]。主动脉组织中的STING激活通过MMP9表达诱导氧化应激反应、细胞死亡信号、DNA损伤和ECM降解，使STING成为主动脉变性和夹层中的关键分子[56,57]。
这种转变促进了过度增殖、细胞死亡抵抗和血管阻塞。糖酵解烯醇化酶亚型ENO1在肺动脉高压中的过表达进一步驱动肺平滑肌细胞合成去分化表型，加剧疾病进展。
3.2. 线粒体融合-裂变
线粒体的功能以及数量和形态在血管壁稳态中起着至关重要的作用。线粒体可以通过生物发生或通过融合和裂变来改变它们的数量。融合连接附近的两个线粒体，保持它们健康并增强氧化磷酸化能力。这种融合在内膜由视神经萎缩蛋白 1 （Opa1） 驱动，在外膜由线粒蛋白 1 和线粒蛋白 2 驱动。另一方面，裂变由动力蛋白相关蛋白1（Drp1）、线粒体裂变1蛋白（Fis1）和线粒体裂变因子（Mff）介导，有助于线粒体含量的重新分布，促进受损线粒体DNA的去除[50,56,58]。
融合和裂变之间的平衡在心血管疾病中非常重要。此外，DRP1 激活导致线粒体裂变的恶化和线粒体融合的减少可能是一个促成因素。一个例子是内膜增生，其中 VSMC 的迁移可以通过控制线粒体裂变来限制，从而导致心血管疾病。关于内皮细胞，高表达的循环RNA是circTMEM165，它通过Drp1调节线粒体裂变;最后，在炎性巨噬细胞中，诱导线粒体裂变[59]。
3.3. 线粒体自噬
线粒体自噬，即自噬体对线粒体的回收，是另一个关键过程。当线粒体损伤发生时，例如线粒体膜去极化，信号就会开始。在此过程中，启动线粒体自噬以维持线粒体稳态。在健康状态下，帕金森蛋白 2 （Parkin） 以自身抑制的形式存在于细胞质中。然而，Parkin 被招募到去极化线粒体作为信号放大器，而 PTEN 诱导的假定激酶 1 （PINK1） 则充当线粒体损伤传感器。活性氧 （ROS） 或饥饿等触发因素会导致 PINK1 激活，从而随后招募 Parkin。这种 PINK1-Parkin 介导机制中的另一个重要组成部分是泛素链，它充当信号效应器。这些泛素标记的线粒体有助于自噬体将其封装起来以进行溶酶体降解[60]。
线粒体自噬缺陷与心血管疾病有关。此外，缺乏线粒体自噬会诱导心血管损伤，这与炎症、线粒体 DNA 损伤和氧化应激的增加以及线粒体生物发生的减少有关。与TAA患者相比，健康个体的ROS水平较低，这强调了线粒体健康在血管完整性中的作用[57]。
在动物动脉粥样硬化模型中，与年轻小鼠相比，由于高脂血症加剧的线粒体功能障碍升高了Parkin和IL-6，老年小鼠的动脉粥样硬化进展率更高[61]。动脉粥样硬化的病理机制与与ROS相关的线粒体自噬、缺氧以及糖脂代谢紊乱密切相关，导致EC损伤以及VSMC的增殖和表型转换[46]。PINK1-Parkin介导的线粒体自噬可能通过消除受损的线粒体来控制细胞存活[62,63,64]。在VSMC中，动脉粥样硬化斑块中的ox-LDL可能诱导线粒体DNA损伤，从而减少有氧呼吸[65]、VSMC表型转换[66]或细胞死亡[67]，从而增加不稳定斑块的形成[68]。VSMC表型和增殖可以通过线粒体自噬来调节，防止低水平ox-LDL引起的自噬或细胞凋亡[69,70]。
在腹主动脉瘤 （AAA） 组织中，与健康主动脉相比，Pink1-Parkin 相互作用减少。线粒体自噬中的这些问题通过酶的释放导致 ECM 降解。激活线粒体自噬可以减轻细胞衰老和细胞死亡。因此，Pink1的激活可以被认为是治疗动脉瘤疾病的新靶点[71]。PINK1 的表达在 VSMC 和巨噬细胞之间有所不同，在不同细胞类型中具有不同的作用。PINK1 可能激活线粒体自噬，以消除 AAA 进展过程中的异常线粒体功能。因此，通过Pink1激活线粒体自噬可以减少细胞死亡和衰老，限制AAA的进展，从而获得细胞保护[71]。VSMC中的PINK1敲低通过升高线粒体ROS和线粒体功能障碍来引起小鼠模型中的AAA扩张[72]。
3.4. 与活性氧产生相关的线粒体改变
线粒体功能障碍通常以氧化磷酸化受损和过多的 ROS 产生为特征，在各种血管疾病中起着至关重要的作用。这种功能障碍的一个关键方面是由于质子泄漏导致线粒体氧化磷酸化的部分解偶联。在此过程中，通过电子传递链易位的质子绕过 ATP 合酶并返回线粒体基质，导致热量产生而不是 ATP 产生。这个过程增加呼吸，耗散能量，降低质子梯度，贡献高达基础代谢率的 25%。质子泄漏还会影响线粒体超氧化物的产生，并在氧化应激条件下（如糖尿病、肿瘤耐药、缺血再灌注损伤和衰老）中起调节机制作用[73]。人升行 TAA 组织中 ROS 水平升高与内侧变性和结缔组织生长因子表达增加有关。这种机制触发了Ang-II输注诱导的人类和小鼠TAA模型中VSMC的合成/增殖表型的调节[74]。证据还表明，自噬调节VSMC细胞的凋亡以响应ROS，并促进VSMC向增殖/合成状态的转变[75]。此外，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的还原活性也通过增加氧化应激和TGF-β的激活与TAA的形成有关[76]。
在血管疾病中，线粒体DNA拷贝数减少或代谢缺陷与ROS形成增强和线粒体生物发生减少有关。功能失调的线粒体产生过多的ROS会加剧炎症反应，进一步恶化AAA和肺动脉高压等疾病[39,54]。此外，过高的ROS水平会导致线粒体DNA损伤（包括突变）和线粒体DNA拷贝数减少，从而导致心脏衰老[77]。功能失调、产生ROS的线粒体的积累也可能加速高血压患者的血管老化[78]。在一生中，线粒体氧化应激通过驱动血管壁重塑、增加VSMC的硬度和诱导细胞死亡来促进主动脉硬化[79]。考虑到氧化应激在主动脉瘤病理生理学中的作用，许多临床前和临床研究已经探索了使用外源性抗氧化化合物进行抗氧化防御的可行性。各种维生素的强效抗氧化特性已在临床前和临床模型中进行了研究。有趣的是，在马凡综合征的小鼠模型中，发现口服维生素B6、B9和B12的混合物20周可减轻TAA的形成[80]。总体而言，仍然缺乏研究对主动脉瘤具有显着临床作用的抗氧化化合物的人体试验。此外，在BAPN诱导的TAA小鼠模型中，褪黑激素治疗增加了主动脉SIRT-1的丰度和活性、Nrf-2水平和SOD活性，这与动脉瘤形成和破裂的发生率降低有关[81]。在血管紧张素II.诱导的急性主动脉夹层小鼠模型中，熊去氧胆酸治疗可增加血管Nrf2表达，这与促氧化剂NADPH氧化酶表达降低和主动脉夹层发生率降低有关[82]。
3.5. 与衰老相关的线粒体缺陷
与衰老相关的线粒体变化还会损害线粒体代谢、降低ATP合酶活性、促进电子泄漏、增加ROS产生和降低整体能量效率，从而导致体弱老年患者与多病相关的疾病，包括血管疾病[83]。衰老还会减少内皮细胞和VSMC中的线粒体生物发生，从而损害能量代谢[84]。线粒体ROS水平升高与年龄相关的血管功能障碍有关，这是由功能失调的电子传递链、增强的过氧硝化[85]、谷胱甘肽[86]减少和Nrf2（核因子[红系衍生的2]样2）介导的抗氧化防御[87]驱动的。线粒体衍生的H2O2通过激活NF-κB促进血管炎症[88]，而VSMC中的mtROS与MMP激活有关并诱导细胞死亡[89]。线粒体DNA由于靠近ROS产生、缺乏组蛋白保护和修复能力有限，因此极易受到损伤[90]。衰老会增加线粒体DNA突变和缺失，损害能量产生并导致血管老化和动脉粥样硬化。在人类动脉粥样硬化病变中检测到线粒体DNA缺失[91]。缺乏校对活性的PolG（DNA聚合酶亚基γ线粒体）的ApoE缺陷和转基因，在其线粒体DNA中积累突变并表现出加速的动脉粥样硬化，与VSMC的增殖减少和细胞灭亡增加有关[92]。针对mtROS的治疗策略，如白藜芦醇[83]和MitoQ[93]，在改善衰老模型的内皮功能和认知表现方面显示出希望。去乙醯化酶，特别是SIRT1和SIRT3，调节线粒体功能，包括生物发生、ROS产生和自噬[86]，其活性在衰老过程中降低。白藜芦醇是去乙醯化酶活性的激活剂[94]。NAD+是一种去乙醯化酶辅助因子，随着年龄的增长而下降，部分原因是PARP-1过度激活[95]。恢复NAD+水平，例如通过补充烟酰胺单核苷酸（NMN），通过激活去乙醯化酶通路来逆转线粒体功能障碍和血管老化[96]。这些改变，加上血管硬化和高血压，会损害线粒体功能并加剧血管功能障碍[40,97]。
3.6 与细胞骨架-ECM轴相关的线粒体改变
细胞骨架由肌动蛋白丝、微管和中间丝组成，在线粒体功能和需要其产生的能量的衍生过程中也起着关键作用[40,98]。肌动蛋白丝引导线粒体运输到需要能量输出的区域，并固定它们以在不同条件下维持 ATP 供应，并随着需求的变化调整其活性。细胞骨架丝聚合影响线粒体膜通透性，从而直接影响线粒体代谢物的输入和能量输出[98]。肌动蛋白聚合对于维持细胞分化状态至关重要;因此，细胞骨架动力学的破坏会影响细胞分裂、呼吸、细胞稳态和细胞死亡等过程中线粒体的定位和活性[40,52,98]。最近的研究表明，线粒体募集和细胞骨架分布与癌症的病理状况有关，允许细胞运动，重新定位线粒体，并增强它们向细胞骨架的新陈代谢[98]。因此，细胞骨架-ECM-线粒体相互作用形成了血管健康的关键轴，紊乱会导致疾病状态。ECM 主要由胶原蛋白、原纤维蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖等纤维蛋白组成，提供结构和生化支持。它还参与机械转导和分子信号传导。ECM稳态对于维持血管完整性至关重要，破坏可导致纤维化和病理重塑[99]。线粒体与 ECM 动力学密切相关，响应通过整合素和将 ECM 纤维连接到细胞内细胞骨架的粘连斑传递的机械信号。这些信号调节线粒体的分布和活性，确保在高需求区域局部产生ATP[40]。在成纤维细胞中，线粒体和代谢调节因子在ECM稳态中起着至关重要的作用。脂肪酸氧化驱动分解代谢成纤维细胞表型，促进ECM降解，而糖酵解支持合成代谢状态，促进ECM重塑[99]。此外，据报道，ECM重塑可以激活TGF-β反应，导致线粒体裂变和线粒体未折叠蛋白反应（UPRMT），这凸显了ECM-线粒体串扰的重要性，特别是在动脉瘤中，TGF-β起着关键作用[100]。
这些发现凸显了靶向线粒体通路作为血管疾病治疗策略的潜力，并强调了线粒体功能、衰老和主动脉病理学之间复杂的相互作用。ECM-细胞骨架-线粒体轴可能是TAA病理生理学中的关键调节因子，为临床干预和新的分子介质提供了新的途径。
4. 马凡综合征的线粒体功能障碍
最近的证据强调线粒体功能的改变是 MFS 中 TAA 发展的关键因素，强调线粒体功能障碍和代谢重塑是疾病进展的关键驱动因素。来自马凡综合征小鼠模型的主动脉转录组学研究（FBN1C10341G/+) [10]和MFS患者人主动脉的多组学方法[101,102]一致显示线粒体功能的关键调节因子显着减少，包括PGC1α、TFAM和线粒体复合物。此外，MFS-VSMC 中线粒体呼吸受损会引发从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转变。这种代谢重配伴随着乳酸产生升高和糖酵解促进途径（例如 HIF1α）的激活。重要的是，这种代谢重塑与VSMC的病理表型转换有关，其特征是其收缩表型的丧失和ECM重塑、衰老和炎症增加[10]。这些发现将线粒体功能障碍确定为 MFS 中被破坏的主要经典途径之一。
条件性 Tfam 敲除小鼠，特别是在 VSMC 中，表现出严重的线粒体功能障碍，为理解主动脉病理学中线粒体 DNA 的丢失提供了一个令人信服的模型。这些小鼠出现主动脉瘤和夹层，并伴有显着的组织学改变，包括弹性蛋白碎裂、蛋白多糖沉积和内侧变性，这些都是与 MFS 主动脉病理学相关的典型特征。在细胞水平上，Tfam缺陷的VSMC发生病理转化，采用以ECM产生增加和收缩功能丧失为特征的合成表型。这种表型转换可能部分是由线粒体DNA耗竭和线粒体DNA片段的细胞质释放触发的cGAS-STING通路的激活驱动的。该途径诱导慢性炎症，其特征是促炎细胞因子水平升高，并促进VSMC的衰老表型[19]。这些细胞变化进一步加剧了主动脉壁的结构和功能衰退。值得注意的是，这些特征反映了在 MFS 患者来源的 VSMC 中观察到的特征，强化了线粒体功能障碍在 TAA 发病机制中的关键作用。Tfam敲除模型和MFS之间的相似性为探索旨在在TAA发育中保持线粒体完整性的靶向疗法提供了坚实的基础。
重要的是，VSMC 中的线粒体功能障碍受 ECM 组成的影响。在 Fbn1 缺陷细胞产生的 ECM 上培养的 VSMC 表现出线粒体呼吸减少、Tfam 和 mtDNA 水平降低以及糖酵解活性增加。这些发现表明，源自 MFS-VSMC 的 ECM 对细胞代谢有直接影响，凸显了 ECM 重塑和线粒体功能在驱动 MFS 发病机制中错综复杂的相互作用。值得注意的是，通过使用 NAD+ 前体烟酰胺核苷 （NR） 可以有效恢复 MFS 中的线粒体功能。NR 治疗可增强线粒体呼吸，增加 TFAM 表达，并降低小鼠 Fbn1 缺陷 VSMC 和 MFS 患者成纤维细胞的糖酵解率。在体内，NR 给药不仅逆转了主动脉扩张，还促进了主动脉中基内肌动蛋白聚合，减轻了内侧变性，并恢复了 Tfam 表达和线粒体 DNA 水平。此外，NR使MFS小鼠主动脉中与线粒体功能和马凡发病机制有关的基因的转录组特征正常化[10]。线粒体功能障碍对 MFS 表型从收缩性转变为合成的负面影响已在 VSMC 细胞模型中通过 FBN1 沉默得到证实。此外，通过辅酶Q10的线粒体增强恢复收缩表型进一步支持了MFS中线粒体-ECM轴的潜在治疗潜力[103]。
皮肤松弛是一种结缔组织疾病，其特征是皮肤松弛和皱纹，缺乏弹性。纤蛋白-4R/R是一种皮肤松弛小鼠模型，其中 ECM 蛋白 Fibulin-4 减少，导致进行性升动脉瘤形成和过早死亡。在该模型中，VSMC 的耗氧量较低，酸化速率较高，类似于TGFBR-1型M318R/+（Loeys-Dietz 综合征）模型和来自 MFS 患者的成纤维细胞。基因表达分析发现，PGC1α在VSMCs中的活性下调，其激活恢复了线粒体呼吸速率，提高了其降低的生长潜力。在这里，线粒体功能障碍和代谢失调导致ROS水平升高和能量产生改变，从而导致主动脉瘤的形成方式与MFS模型类似[104]。
AAA与TAA的疾病部位、病因（如动脉粥样硬化）不同，与年龄、性别或高血压等危险因素有关，炎症含量占重要地位[105]。然而，它们与 TAA 有一些相似之处和平行机制，例如内侧 VSMC 的变性。在 AAA 中，VSMC 中线粒体功能受损与代谢向糖酵解的转变有关。与 MFS 中的观察结果类似，来自输注 AngII 的小鼠 ApoE 缺陷小鼠的 VSMC 以及来自 AAA 患者的 VSMC，表现出关键线粒体调节因子（包括 PGC1α 和 TFAM）表达降低，同时线粒体 DNA 水平降低。值得注意的是，NR治疗可显著降低ApoE缺陷小鼠模型中AAA的形成和主动脉破裂导致猝死的发生率[39]。此外，在AngII模型中使用糖酵解抑制剂PFK15进行干预表明，干扰糖酵解变化会抑制动脉瘤的形成，这表明人类AAA和AngII模型的代谢变化之间存在明显的相似之处[106]。此外，细胞外蛋白半乳糖凝集素-1通过对线粒体功能的影响，已被确定为VSMC表型的关键调节因子，在动脉粥样硬化和AAA发病机制中发挥作用[107]。这些发现强调了线粒体功能在 VSMC 行为中的核心作用，并证明了其作为主动脉瘤治疗靶点的潜力，而与其病因无关。
5. Loeys-Dietz 综合征和家族性胸主动脉瘤和夹层的线粒体呼吸功能障碍
先前的研究表明，线粒体代谢在MFS和AAA主动脉重塑过程中调节VSMC表型中起着关键作用，这一过程由ECM组成微调[7,33,90]。在我们发表在本期特刊上的最新研究（cells-3592876）[108]中，我们调查了线粒体代谢是否也受到其他遗传性TAA疾病的影响。
使用遗传性 TAA 疾病的体外模型，我们在原发性 VSMC（人类）中过度表达了致病突变TGFBR2G357W型（与LDS有关）和 ACTA22R179H（与 FTAAD 相关）。这导致 Tfam mtDNA 水平降低和线粒体调节因子的 mRNA 表达降低。此外，这些突变导致线粒体呼吸受损，并伴有细胞外乳酸产生增加，表明代谢转向糖酵解作为主要能量来源。
值得注意的是，线粒体增强剂 NR 治疗逆转了这些代谢改变，提高了收缩力，同时降低了基质金属蛋白酶活性和其他分泌标志物。因此，糖酵解代谢和线粒体功能障碍在各种遗传性 TAA 的发病机制中起着核心作用。NR 等线粒体增强剂可能为治疗主动脉瘤相关疾病提供一种有前途的治疗策略，为靶向治疗开辟新途径（图 1）。
图 1 由线粒体功能障碍引起的胸主动脉瘤动力学[10,39,103]。NR：烟酰胺核糖；NAD：烟酰胺腺嘌呤核苷；Tfam：线粒体转录因子 A；MFS：马凡综合征；VSMCs：血管平滑肌细胞；MYLK：肌球蛋白轻链激酶；Acta2：α2 肌动蛋白；PRKG1：环鸟苷酸依赖性蛋白激酶 1；LDS：洛厄斯 - 迪茨综合征；CL：皮肤松弛综合征；ECM：细胞外基质；MYH11：肌球蛋白重链 11（平滑肌特异性）；SMAD3：母体抗十二臂蛋白同源物 3；Pgc1a：过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 1α。
6. 临床观点
动脉瘤及其并发症导致 TAA 患者 90% 以上的死亡。开放手术或血管内假体仍然是预防主动脉破裂的主要途径，预防或逆转TAAD的药物治疗仍然难以捉摸[109]。TAA 的手术遵循两种主要策略：开放手术修复，这是自 1950 年代以来的标准;或血管内修复，这是一种侵入性较小的方法[110,111]。然而，这两种方法的围手术期并发症和永久性截瘫发生率相似，以及其他缺点，这意味着无论采用何种方法，并发症发生率和死亡率都很高[110]。这凸显了替代药理学策略来解决胸主动脉瘤以防止致命主动脉破裂的必要性。
截至今天，药物治疗的基础是通过使用β阻滞剂或氯沙坦来降低血压以减少主动脉壁的生物力学应力。这些药物可减缓MFS和LDS患者的主动脉疾病，但在降低牙根扩张和针对进行性主动脉变性根本原因方面的疗效方面，证据有限[111,112]。
目前，马凡综合征患者的动脉瘤通过β阻滞剂和 AT2 抑制剂的组合进行治疗，一旦动脉瘤大小超过 50 毫米，就进行手术修复。然而，尽管药物治疗在预防主动脉扩张方面具有重要意义，但关于药物治疗的证据水平较低[113]。
Silverman等[114]开展了最大的受β阻滞剂观察性研究，研究规模为417名患者。作者声称，服用β阻滞剂的患者的中位累积生存概率为 72 年，而从未服用过这些药物的患者为 70 年。然而，该研究中50岁以上的患者数量有限，因此很难评估预期寿命的2年差异[113]。进一步的观察性研究[115]对患者数量较为有限，结果显示对照组存在极端标准差，这意味着治疗组和未治疗组之间存在严重的异质性[113]。
后来，另一种可能的药物从 FBN1 错义突变小鼠模型中出现。氯沙坦钾的出现基于其在动物模型中抑制 TGF-β信号传导和组织纤维化的能力，从而减少了主动脉扩张。这导致了氯沙坦而不是β阻滞剂的处方，甚至在随机临床试验开始之前[37]。第一项前瞻性试验（命名为COMPARE）评估了233例患者，得出的结论是，与常规治疗相比，氯沙坦在3.1年后显著降低了主动脉根部扩张率[116]。然而，这些结果后来被美国儿科心脏网络（US Pediatric Heart Network）提出质疑，该研究是最大的氯沙坦试验（608例6个月至25岁的患者）[117]。超声心动图显示，两组之间无显著差异。一项相同设计的后续试验证实，治疗组间主动脉扩张率或临床事件无差异[118]。
氟喹诺酮类药物 （FQ） 是一类广泛使用的抗生素，具有广谱抗菌活性，靶向原核拓扑异构酶。最近的证据表明，FQs可能有助于TAA的病理发展，特别是在MFS患者中[119]。环丙沙星是一种常用的FQ，可抑制细菌DNA拓扑异构酶，已被证明可诱导细胞核损伤和线粒体损伤[120]。通过损害线粒体拓扑异构酶，环丙沙星触发线粒体DNA的释放，导致线粒体功能障碍、活性氧（ROS）产生增加和细胞死亡。此外，一些研究表明，FQ与胶原蛋白相关损伤之间存在联系，可能导致主动脉瘤的形成[121]。然而，证据仍然没有定论。虽然某些研究发现FQ使用与动脉瘤形成之间存在关联，但其他研究发现颅内动脉瘤或夹层的风险没有显著增加[122]。考虑到 FQ 可能加重线粒体 DNA 损伤和线粒体功能障碍，这两个因素都是 TAA 发病机制的关键因素，在 TAA 或有主动脉疾病倾向的患者中应谨慎使用，因为它们可能会加速动脉瘤进展并增加主动脉破裂的风险。需要进一步的研究来阐明这些风险的程度并指导临床建议。
最近的证据表明，长期多西环素治疗可能会加剧主动脉瘤中的线粒体功能障碍，可能加速而不是稳定疾病进展。四环素类药物（包括多西环素）由于对线粒体核糖体的抑制作用，已被证明会损害线粒体功能，导致氧化磷酸化减少和生物能量衰竭[123,124]。一项针对AAA患者的随机试验显示，多西环素治疗与动脉瘤生长增加相关，促使研究提前终止[125]。一项系统评价和meta分析纳入了随机对照试验[126]，得出的结论是，多西环素对降低AAA生长率无效。这种自相矛盾的效应可能归因于双重机制：虽然多西环素可以减轻炎症（部分是通过抑制金属蛋白酶活性[127]），但长期暴露也可能诱导VSMC耗竭或细胞凋亡，特别是在已经受到线粒体功能障碍负担的细胞中[55,128]。鉴于线粒体功能障碍正在成为遗传性 TAA（细胞 3592876）的关键病理标志，在这些患者中使用四环素类药物需要谨慎。值得注意的是，经常接受长期多西环素治疗的Q热患者（由革涅狄格菌（Coxiella burnetiid）感染引起）表现出高发血管疾病发生率，包括动脉瘤破裂，药物诱导的线粒体毒性可能会加剧[129]。这些发现凸显了进一步研究四环素对动脉瘤患者线粒体健康和血管完整性的长期影响的必要性。
白藜芦醇 （RES） 是一种膳食补充剂，存在于一些坚果和植物中。当 RES 管理到FBN1C1041G/+MFS小鼠中，主动脉扩张的减少效果与使用氯沙坦时一样有效[130]。RES诱导NAD依赖性去乙酰化酶去乙醯化酶去乙醯化酶1（SIRT1），在增强能量细胞状态等过程中参与细胞代谢，其抑制诱导细胞衰老。RES在MFS中的作用与有害动脉瘤microRNA-29b（miR-29b）的下调以及改善弹性蛋白完整性和VSMC存活率有关[111]。RES 还减少了小鼠模型中的炎症、衰老、血管生成和 miR-29b，这些都与内皮功能障碍有关。内皮功能障碍被描述为由 NO 丢失或过度产生引起的血管舒张受损。在内皮细胞中，RES 促进 NO 合成，NO 是由内皮 NO 合酶 （eNOS） 合成的一种有效的血管扩张剂，在 MFS 小鼠模型中受损。诱导型亚型（iNOS）在MFS小鼠的VSMC中增加。iNOS 产生过量的 NO 会通过过氧亚硝酸盐的积累产生氧化应激和细胞损伤。RES 中和了主动脉 iNOS 和 NO 水平FBN1C1041G/+MFS小鼠[131]。最近，在 MFS 患者中进行了一项为期 1 年的 RES 临床试验。每日治疗显示出降低主动脉扩张率的趋势，但需要一项更大规模、随访时间更长的随机试验来进一步证实或放弃RES对MFS患者的有益作用[132]。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 及其还原型 NADH 是一种氧化还原对，对于广泛的生化反应，尤其是氧化还原反应至关重要。在多个物种的衰老过程中，NAD+水平以多种方式下降，其稳态改变可以在糖尿病和癌症中发现[133,134]。NAD+ 增强可以是一种补偿与该氧化还原对不平衡相关的线粒体功能障碍的方法。一些NAD+增强策略包括直接补充NAD+前体[10,135]、刺激参与NAD+合成的酶[136]以及防止中间体从NAD+生物合成途径中逸出[133]。通过其前体增强 NAD+ 已成为预防和改善 TAAD 患者病情的一种有前途的策略。回收 NAD 分子的酶，例如补救途径尼古丁磷酸核糖基转移酶 （Nampt） 上的限速酶，也显示出在维持正确线粒体功能方面的重要作用。VSMC中Nampt条件缺陷小鼠表现出轻度主动脉扩张，在危险因素下更易发生主动脉夹层，以及早期衰老和功能丧失。结果将主动脉损伤标志物与人和小鼠的Nampt表达呈负相关，这暗示了与MFS在线粒体功能障碍和主动脉损伤方面的病理机制相似[136]。NAD+可以由不同形式的维生素B产生，这些维生素B被称为NAD前体，如烟酰胺（NAM）、烟酸（NA）和烟酰胺核苷（NR）[133]。最后一种是烟酰胺核苷（NR），已被证明可以恢复MFS小鼠的线粒体代谢和逆转主动脉瘤[10]。尽管临床结果尚未阐明其有效性，但已经证明，在人类中单次口服剂量，NR可升高2.7倍[135]。这为有 TAAD 风险的患者，尤其是 MFS 患者带来了光明的未来，他们目前无法获得有效的手术药理学替代方案。此外，线粒体靶向药物的潜力也已在其他心血管疾病中得到描述，例如遗传性肥厚型心肌病。在这种情况下，线粒体NAD+水平升高或患者肌切除术样本中使用埃拉米瑞肽治疗已被证明可以改善线粒体功能[137]。
TAA 药理学方法的未来研究方向似乎正在转向关注线粒体增强剂和 NAD+ 稳态。关于其他临床环境中 NAD+ 增强策略的新数据正在迅速积累，但仍有许多问题需要解决。即使在2016年进行了首次NR临床试验[135]以及随后的大量临床试验之后，仍然没有证据表明在小鼠中观察到的有希望的结果可以在人类身上轻松复制[133]。为了测试NAD+加强剂的有效性，在罕见的遗传性和获得性疾病中，需要精心策划的持续时间更长、剂量更高、患者数量明显多的临床研究[133]。考虑到已经有其他相关疾病的 I 期和 II 期临床研究，可以加快这一初始过程，以带来患者所需的替代疗法（表 1）。
表 1.线粒体药理学方法的总结，按靶标定义，以及对 VSMC 的影响。
缺陷 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| NR（NAD+ 前体） | 不平衡 SIrt1/Pgc1a/Tfam 轴 | Oxphos 减少线粒体复合物 线粒体功能 障碍 减少 Tfam/mtDNA 减少 Pgc1a | Oxphos 减少 ECM 合成 改善 收缩表型 改善 转录组学谱 减小 主动脉直径 减少 弹性蛋白断裂 | FBN1C1041G/+ | 主动脉样本 | |
| NR（NAD+ 前体） | 减少 ECM 合成 改善收缩表型 | 用 ACTA2 转导的慢病毒 VSMCR178H 用 TGFBR2 转导的慢病毒 VSMCG357W型 | ||||
| 辅酶Q10 | Oxphos | 减少 Tfam/mtDNA 减少线粒体质量 | 减少 ECM 合成 增加收缩表型 | |||
| 毛喉素Forskolin | 障碍 减少 氧磷 减少 Pgc1a 增加 ROS | Oxphos | 低形性 Fibulin-4小鼠 （纤蛋白-4R/R Fibulin-4 VSMCs条件性缺陷小鼠 | LDS 患者的成纤维细胞 （TRGFR2 突变体、SMAD3 突变体） | ||
| 白藜芦醇 SRT1720 | 主动脉生长 减少 弹性蛋白断裂 | FBN1C1041G/+ | ||||
Sirt1 核染色 减少 衰老 减少 内侧面积 减少 细胞凋亡 | ||||||
| 白藜芦醇 | 的成年人（1 年治疗） | |||||
| Amlexanox TBK1 抑制剂 | 通路 | 存在 | 主动脉变性 主动脉夹层 细胞死亡 减少 ECM 合成 增加 收缩表型 | C57/BL6J HFD + AngII STING 缺陷 （刺痛gt/gt） 小鼠 |
图 2 胸主动脉瘤机制示意图。
7. 讨论
线粒体功能障碍和向糖酵解的代谢转变可能代表了导致各种遗传性和获得性血管重塑障碍（包括遗传性 TAA）的统一机制。传统上，TAAs的发病机制与AngII和TGF-β通路信号传导失调有关，实验模型和人体研究都证明了这一点[13,138,139]。收缩表型丧失、ECM积累和重塑、细胞衰老和氧化应激也被认为是疾病进展的重要因素[75,130,140,141]。然而，这些途径与线粒体功能之间的相互作用仍然知之甚少，值得进一步研究。
越来越多的证据表明线粒体代谢在维持 VSMC 稳态中起着关键作用。最近的研究描述，TAA与MFS[10]和FBLN4突变[104]有关。在这里，我们表明，在携带 LDS 或 FTAAD 突变的 VSMC 中，线粒体功能障碍驱动代谢重编程，将能量产生从氧化磷酸化转移到糖酵解，反映了在 MFS VSMC 中观察到的代谢和线粒体改变。这种代谢重编程对 VSMC 表型具有深远的影响，因为像 NR 这样的线粒体增强剂可以在临床前模型中逆转 VSMC 的体外和体内糖酵解转变和病理特征。这些发现强调了线粒体健康在保持 VSMC 分化收缩状态和维持血管完整性方面的潜在重要性。
值得注意的是，线粒体功能障碍不仅限于 TAA，在接受西方饮食喂养并接受 AngII 治疗的高脂血症 ApoE 缺陷小鼠的 AAA 中也观察到。VSMC的线粒体损伤反映了从患者身上提取的AAA中提取的VSMC中发现的线粒体损伤[39]，表明线粒体功能障碍和代谢重编程可能是多种血管重塑障碍的共同特征。
鉴于 AngII、TGF-β 信号传导以及线粒体功能障碍和代谢重配在这些情况下的共同参与，评估这些途径在 TAA 发病机制的背景下是否相交至关重要。探索这种联系可以揭示对 TAA 中线粒体功能障碍潜在机制的新见解，并有可能发现治疗机会。
此外，肺动脉高压中的病理性VSMC表现出糖酵解代谢表型，进一步支持线粒体功能在血管疾病中的中心地位[142,143,144]。尽管有这些观察结果，但线粒体功能障碍与 VSMC 表型变化之间的分子途径仍然难以捉摸。未来的研究应优先了解血管代谢和线粒体如何影响 VSMC 分化和收缩力，因为这些知识可以阐明驱动血管重塑和动脉瘤发展的基本过程。
尽管在小鼠模型试验中观察到了有希望的临床前结果，但这并没有转化所有潜力。结果的差异可能是由于免疫、炎症和愈合反应的种间差异[113]。大多数临床前工作基于低形态性FBN1突变小鼠模型，由于人类MFS患者存在很大的基因型和表型变异，因此结果仅与一部分病例相关[113]。总而言之，需要更强大的临床试验。目前研究结果的可信度受到研究患者表型异质性、缺乏适当的对照组和大规模临床试验等局限性的影响[37,113]。对现有数据进行meta分析和子分析将巩固目前的结果，而充分的安慰剂对照全球试验，按年龄、遗传异质性以及对血压和脉搏的不同影响进行划分[113]，可以澄清现有研究与马凡综合征当前药物治疗的安全性和充分性之间的矛盾结果。
8. 结论
线粒体功能障碍被认为是 TAA、AAA 和其他血管重塑疾病中可能的共同特征，使线粒体处于疾病研究的最前沿。这一关注为靶向治疗打开了大门，例如线粒体代谢调节剂，可以预防或减轻疾病进展。解决线粒体功能障碍为改善血管健康并减轻动脉瘤和相关疾病的临床负担提供了一种有前途的策略（图 2）。
若光医学中心诺光门诊部（长沙）预约（下图）。
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目录（衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列）
（1）特纳综合征的演变（链接）
（2上）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）
（2下）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016 年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）
（3）2024循证指南：卵巢早衰（ESHRE、ASRM、CRE-WHiRL和 IMS共同制定 ）（链接）
（4）原发性卵巢功能不全的研究进展
（5、1）原发性卵巢功能不全的线粒体功能障碍
（6）线粒体核糖体蛋白 MRPS22 突变导致原发性卵巢功能不全
（7）范科尼贫血通路FANCM基因纯合突变导致早发性卵巢功能不全的致病机制
（8）TP63 截短突变通过增强 CLCA2的转录激活导致细胞凋亡增加和卵巢早衰
（9）在小鼠模型中，人类纯合 HELQ 错义变体不会导致卵巢早衰
（10）对卵巢早衰复杂性的遗传学见解
（11）卵巢早衰症致病性突变的概况
（12）下一代测序筛查匈牙利患者卵巢早衰相关基因
（13）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预
（14）卵巢早衰的寡基因基础：一项观察性研究
（15）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异
（16）人类衰老的代谢组学：进展、挑战和机遇
（18、5）运动保持健康的标志
（19）女性和男性不育症的遗传学
（20）卵巢早衰患者自身免疫性疾病的研究现状
（21）靶向全外显子组测序和果蝇建模，揭示原发性卵巢功能不全的分子基础
（22）疑似卵巢早衰的诊断挑战
（23）卵巢早衰：过去、现在和未来（1-5）
（24）全外显子组测序揭示卵巢早衰患者SALL4变异：基因型与表型相关性的最新进展
（25）卵巢早衰妇女严重自身免疫性疾病过多：一项基于人群的研究
（26）女性生殖衰老的多组学见解
（27）特纳综合征中的高血糖：影响、机制和未来研究领域
（28）特纳综合征与长期临床特征相关的遗传变异分析
（29）生长激素治疗特纳综合征女孩代谢综合征的长期前瞻性研究
（30）特纳综合征：皮肤、肝脏、眼睛、牙齿和耳鼻喉科评估应得到改善
（31）特纳综合征患者的AMH和其他卵巢功能标志物——从儿科到妇科随访过渡的单中心经验
（32）特纳综合征女孩青春期和成年身高的正常化：瑞典生长激素试验开始向成年过渡的结果
（33）脆性 X 综合征
（34）育龄妇女中基于人群的 FMR1 携带者筛查
（35）FMR4 表达水平与 FMR1 前突变携带者卵巢储备标志物的相关性
（36）FMR1 CGG 重复在卵巢早衰和卵巢储备功能减退的中国女性中的意义
（37）FMR1 前突变携带者壁颗粒细胞中抗苗勒管激素表达水平失调
（38）女性脆性X染色体前突变：认识到原发性卵巢功能不全以外的健康挑战
（39）TP-PCR检测育龄妇女和卵巢早衰妇女FMR1基因的分子特征
（40）自身免疫性甲状腺疾病中的MicroRNAs及其作为生物标志物的作用
（41）甲状腺自身免疫中的趋化因子
（42）Graves病的基因型-表型相关性
（43）影响性腺和肾上腺的罕见遗传性类固醇生成缺陷
（44）隐睾症和睾丸退化的遗传学
（45）雄激素合成与作用基础
（46）药物管理的表型变异：脆性X综合征的最新进展
（47）回溯：精原干细胞的细胞功能与JAKSTAT信号通路的关系
（48、1）与卵母细胞成熟相关的卵母细胞能力生物标志物：综述
（48、2）哺乳动物卵母细胞的非整倍体和母体衰老的影响
（49）外显子组测序鉴定与沙特女性继发性闭经和卵巢早衰 （POI） 相关的新变异
（50）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异
（51）卵巢早衰症的病因及治疗研究进展
（52）卵巢早衰：遗传原因和表型谱的新视角 _内分泌评论
（53）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解
（54）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预
（55）ESR1、HK3和BRSK1基因变异与自然绝经年龄和卵巢早衰有关
（56）早期卵巢衰老的遗传易感性增加了后代的新发突变率
（57）NADase CD38 是卵巢衰老的关键决定因素
（58）与原发性卵巢功能不全相关的选定遗传因素
（59）FSHR、ESR1 和 BMP15 多态性与原发性卵巢功能不全的相关性及荟萃分析
（60）基于干细胞的治疗潜力在女性卵巢衰老和不孕症中的应用
（61）卵巢早衰：不同病因的表型特征
（62）原发性卵巢功能不全的遗传学：新发展和机遇
（63）使用全面的基因和自身抗体检测提高原发性卵巢功能不全的诊断精度
（64）通过分子细胞遗传学方法诊断的与卵巢早衰相关的 X 染色体重排：病例报告和文献回顾
（65）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者新的潜在基因和变异
（66）卵巢早衰患者全外显子组测序：早期发现和早期干预
（67）子宫内膜异位症对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理
（68）卵巢早衰的治疗选择：更新的综述
（69）卵巢内富含血小板的血浆对卵巢储备不良或卵巢功能不全女性的价值：系统评价和荟萃分析
（70）卵巢内富血小板血浆：现状
（71）卵巢对卵巢内富血小板血浆（PRP）给药的反应：假说和潜在作用机制
（72）通过全外显子组测序在33名患有卵巢早衰的法国女性中鉴定出基因变异
（73）卵巢早衰（自然综述）
（74）卵巢早衰：长期影响的背景
（75）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透
（76）生殖行为与焦虑相关疾病的共同遗传基础
（77）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究
（79）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用
（80）FSH 的分子作用机制
（81）FSHR 反式活化和寡聚化
（82）性腺外 FSHR 的表达和功能——是真的吗？
（83）提高高龄育龄妇女胚胎基因组和生殖能力评估的过去、现在和未来策略
（84）促卵泡激素受体 （FSHR） 多态性和多囊卵巢综合征
（85）促卵泡激素受体的结构-功能关系
（86）细胞内促卵泡激素受体运输和信号转导
（87）长链非编码核糖核酸 SNHG18 通过破坏卵巢衰老中的糖酵解诱导人颗粒细胞凋亡
（88）女性生殖障碍与抑郁或心境恶劣的流行病学和遗传学关联：一项孟德尔随机化研究
（89）对 500 名 POI 患者进行下一代测序，确定了新的负责单基因和寡基因变异
（90）在一组家族性卵巢早衰病例中进行全外显子组测序，在 50% 的家庭中存在广泛的致病性或可能的致病性变异
（91）先天性中枢性腺功能减退症的遗传学
（92）先天性雌激素生物合成障碍及其作用
（93）卵巢功能不全和卵泡发生缺陷的遗传学
（94）抗苗勒管激素的遗传学及其信号通路
（95）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者的新潜在基因和变异
（96）卵巢早衰的潜在治疗选择：实验和临床证据
（97）卵巢早衰-需要基因组图谱
（98）女性不孕症遗传病因研究进展
（99）卵巢早衰的分子遗传学
（100）表观遗传学与女性生殖衰老
（101）孕酮：肠道的神经保护性类固醇
（102）牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素
（103）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透
（104）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（105）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（106）衰老表观基因组及其再生
（108）用新兴的复兴战略让时光倒流
（109）自噬与年龄相关性疾病的细胞生物学
（110）自噬与疾病：未解之谜
（111）自噬体成熟的机制、调控和病理生理意义
（112）自噬与心脏衰老
（113）自噬的治疗性调节：哪种疾病是第一位的
（114）去乙酰化酶介导的自噬调控机制及其对疾病的影响
（115）自噬体生物合成与人类健康
（116）饥饿反击：自噬的表观遗传记忆
（117）衰老的表观遗传学调控：对衰老和疾病干预的启示
（118）健康衰老与疾病中的自噬
（119）细胞衰老在衰老和内分泌疾病中的作用
（120）生命、死亡和自噬
（121）DNA损伤在衰老过程中的核心作用
（122）衰老是神经退行性疾病的危险因素
（123）cGAS–STING驱动衰老相关炎症和神经退行性疾病
（124）STING1网络调节自噬和细胞死亡
（125）分泌的免疫代谢物对免疫细胞功能的作用
（126）衰老的免疫系统促使实体器官衰老和老化
（127、1）衰老的表观遗传调控：对衰老和疾病干预的影响
（127、2）瞄准“衰老的标志”来减缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：事实还是虚构？
（128）从衰老研究的发现到健康衰老的治疗方法
（129）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（130）破解女性生殖衰老，促进健康长寿
（132）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预
（133）抑制IL-11信号传导延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（134）炎症与衰老：信号通路和干预疗法
（135）衰老特征表现出特定器官的时间特征
（136）疾病和衰老中的基因调控网络
（137）功能失调的T细胞线粒体导致过早衰老
（138）深入了解T细胞在免疫器官衰老和年龄相关疾病中的作用和机制
（139）构建T细胞室：免疫细胞发育如何塑造功能
（140）T细胞衰老过程中的线粒体
（141）T细胞衰老的免疫学和细胞生物学
（142、2）衰老 T 细胞系统的特征
（142、3）免疫衰老的 T 细胞真的衰老了吗？
（142、4）探究运动对 CD4+ T 细胞可塑性的作用
（142、5）T 细胞在年龄相关疾病中的作用
（142、7）通过靶向组织环境内的相互作用来增强衰老过程中的免疫力
（143）T 细胞在健康和疾病中的应用
（144）染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用及其与衰老和相关疾病的相关性
（145）染色质生物学和表观遗传学代谢格局的演变
（146）异染色质：衰老的表观遗传学观点
（147）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长寿命
（148）用mTOR抑制剂靶向衰老生物学
（149）mTOR在营养、生长、衰老和疾病之间的关系
（150）与衰老相关的转录延长变化影响寿命
（151）肌肉干细胞与细胞外基质在组织微环境中的堵塞过程
（152）舒适和压力下的骨骼肌干细胞
（153）光生物调节对衰老骨髓间充质干细胞具有再生作用
（154）干细胞稳态和衰老过程中线粒体内质网串扰的动态调节
（155）骨骼肌干细胞研究进展
（156）肌肉骨骼稳态、疾病和再生中的细胞衰老
（157）GDF15通过增强肌肉的能量消耗来促进减肥
（158）生长激素对脂肪组织的影响：旧的观察，新的机制
（159）炎症和肿瘤进展：信号通路和靶向干预
（160）JAK-STAT信号通路的进化认知：自身免疫性疾病与癌症
（161）JAKSTAT信号通路：从实验室到临床
（162）The JAK-STAT pathway at 30（JAK-STAT 通路30年）
（163）衰老的代谢根源：干预机制和机会
（164）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制
（165）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长
寿命
（166、1）脂肪生成的生理和病理作用
（166、2）脂肪生成与衰老之间的相互作用：多酚在对抗脂肪生成相关衰老中的作用
（167）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制
（168）脂吞噬是一种选择性自噬，在代谢紊乱中的调节、功能和作用
（169）肠鞘脂具有代际神经保护作用
（170）衰老选择性地抑制白色和棕色脂肪组织中脂质丰度的振荡
（171）独立调节与年龄相关的脂肪积累和寿命
（172）衰老特征表现出特定器官的时间特征
（173）母体衰老通过甜甜圈形线粒体的传递增加后代成年后的体型
（174）衰老图谱揭示了一个衰老样发炎的生态位，减缓了肌肉再生
（175）人纤维化免疫学
（176）纤维化：从机制到药物
（177）理解衰老的甲基团
（178）评估下的衰老：希望与挑战的再审视
（180）神经退行性变的聚合途径，从遗传学到机制
（182、4）端粒生物学障碍中的 DNA 甲基化变异与表观遗传学衰老
（182、5）端粒功能与调控：从鼠类模型到人类衰老与疾病
（183）靶向衰老细胞以改善人类健康
（184）溶酶体在代谢和自身免疫性疾病中的作用
（185）针对人类疾病中的溶酶体：从基础研究到临床应用
（186）溶酶体生物学在自噬中的作用
（187）细胞命运的溶酶体质量控制：人类疾病的新治疗靶点
（188）溶酶体作为信号传导、代谢和质量控制的细胞中心
（189）从外周到神经元的溶酶体脂质信号调节寿命
（190）间歇性和周期性禁食、长寿和疾病
（191）饮食限制促进健康长寿的分子机制
（192）Sestrin是干细胞功能和寿命对膳食氨基酸反应的关键调节因子
（193）细胞衰老：从抗癌武器到抗衰老靶点
（194）利用衰老治疗癌症
（195）癌症细胞治疗诱导和自发衰老的机制及意义
（196）癌症细胞衰老的临床检测及预后意义
（197）衰老的肿瘤细胞：癌症斗争中被忽视的对手
（198）炎症促进突触核蛋白病的传播
（199）炎症和衰老：信号通路和干预疗法
（200）炎症、表观遗传学和代谢趋同于细胞衰老：调节和干预
（201）细胞衰老的生理和病理后果
（202）衰老中的分子损伤
（203）衰老和长寿中的宿主和微生物群代谢信号
（204、1）细胞衰老的多种特征改变和可用的治疗策略
（204、3上）15 年生存优势：免疫韧性作为健康老龄化的良性力量
（204、4）衰老科学及其前景
（204、5）人类免疫健康的统一衡量标准
（204、6）衰老与炎症
（204、7）免疫衰老与炎症衰老：机制及其在疾病中的作用
（204、8）免疫衰老中免疫细胞死亡的分子机制
（204、9）免疫衰老与传染病
（204、10）病毒和细菌感染对衰老和免疫衰老的贡献
（204、11）免疫衰老的分子和细胞机制：通过干预措施和生活方式改变进行调节
（204、12）身体成分与衰老：多酚对衰老相关事件的影响
（204、13）自身抗体在肥胖、衰老和免疫衰老之间的关联作用
（204、14）久坐不动生活的潜在危害：分子、细胞及系统机制的洞见
（204、15）炎症、免疫衰老和心血管衰老：洞察COVID的长期影响
（204、16）雌激素是抑制COVID - 19中炎症和免疫反应的重要性别因子
（204、17）性激素在SARS-CoV-2易感性中的作用：关键因素还是混杂因素？
（204、18）与衰老相关的免疫疾病：分子机制与治疗策略
（204、19）T细胞衰老与耗竭：机制及临床意义
（204、20）T 细胞免疫衰老：类风湿关节炎的关键角色
（204、21）免疫衰老与类风湿性关节炎
（204、22）性类固醇和自身免疫性风湿病最新进展
（204、23）自身免疫性疾病的发病机制
（204、24）性与免疫反应之间的关联
（204、25）免疫反应中性别差异的机制与后果
（204、26）雌激素是抑制COVID - 19中炎症和免疫反应的重要性别因子
（204、27）SARS-CoV-2 性别易感性的候选基因
（204、28）尽管存在炎症压力，但免疫系统的恢复力仍能促进长寿，并带来良好的健康结果，包括增强对感染的抵抗力
（204、29）衰老过程中记忆细胞生成时 T 细胞命运的决定
（204、30）TCF1 在 T 细胞免疫中的作用：一个拓展的前沿领域
（205）细胞衰老作为年龄相关疾病的治疗靶点：综述
（206）细胞衰老与senolytics：通往临床的道路
（207）细胞衰老：好、坏和未知
（208）细胞衰老及其在白色脂肪组织中的作用
（209）细胞衰老在心脏病中的作用：基础生物学和临床相关性
（210）脂滴的生物合成及其在健康和疾病中的作用
（211）针对人类疾病中衰老细胞的策略
（212）老龄化的组合干预
（213）老龄化的信息论
（214）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（215）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗
（216）促进心脏代谢健康和减缓心血管衰老的十个技巧
（217）表观遗传衰老和人类长寿的多组学基础
（218）表观遗传信息的丢失会导致衰老，恢复可以逆转衰老
（219）长寿因子klotho诱导血小板因子，增强年轻和衰老小鼠的认知能力
（220）血小板因子减轻炎症和拯救衰老认知
（221）血小板衍生的运动因子CXCL4血小板因子4使老年小鼠海马神经发生恢复活力并恢复认知功能
（222）化疗抵抗谁在作怪-成纤维细胞
（223）p53突变对ATO的不同拯救能力是由内在突变特性预先决定的
（224）昼夜节律自噬驱动iTRF介导的寿命
（225）NAD+稳态在健康和疾病中的作用
（226）通过药物发现减缓衰老
（227）人类极端长寿的遗传学指导健康老龄化药物的发现
（228）转录因子CREB3是高脂饮食诱导的肥胖和能量代谢的强效调节因子
（229）慢性复制应激通过受损的 parkin 活动诱发线粒体功能障碍
（230）复制应激是细胞衰老和衰老的驱动因素
（231）压力会增加生物年龄，恢复后会恢复
（232）来自英国生物样本库的 250,341 人生物衰老的代谢组学概况
（233）核重编程因子的瞬时非整合表达促进了人体细胞衰老的多方面改善
（234）体内循环诱导FOXM1转录因子延迟自然和早衰表型，延长健康寿命
（235）DNA复制叉对临床相关遗传毒性应激的可塑性反应
（236）健康和疾病中的线粒体动力学：机制和潜在目标
（237）线粒体作为常见疾病的治疗靶点
（238）线粒体相关的程序性细胞死亡作为年龄相关疾病的治疗靶点
（239、1）线粒体对衰老的多效性影响
（239、2）线粒体功能障碍在衰老及衰老相关疾病中的调节作用
（240、2）线粒体自噬可抑制衰老过程中胞质mtDNA 依赖性 cGASSTING 炎症的激活
（240、4）衰老过程中线粒体的异质性与相互作用：是时候转变观念了吗？
（240、5）线粒体功能障碍与其他衰老特征之间的相互作用：为促进健康老龄化的干预措施铺平道路
（240、6）线粒体功能障碍与衰老：多维度机制及治疗策略
（240、7）线粒体疾病的原因及解决办法：文献综述
（240、8）线粒体功能障碍：机制及治疗进展
（240、11）线粒体在氧化应激、炎症和衰老中的作用：从机制到治疗进展
本文：（240、12）线粒体功能障碍：遗传性胸主动脉瘤形成的新特征
（241）人类衰老中基本细胞过程之间的协调丧失
（242）表观遗传年龄与人类细胞衰老标志之间的关系
（243）生物学衰老背后的代谢组学全景图谱
（244）母体外周血表观遗传时钟加速老化与早产
（245）灵长类动物妊娠的多组织代谢组图谱
（246）怀孕如何改变大脑
（247）妊娠、催乳素和白质再生
（248）妊娠、进展和终止对人类（母体）生物衰老的影响
（249）妊娠诱导的代谢重编程和对衰老应激的再生反应
（250）成熟：母性对认知和大脑的终身影响
（251）妊娠期肠道微生物群的宿主重塑和代谢变化
（252）调节一碳叶酸循环作为长寿的共同代谢特征
（253）铁死亡：过去、现在和未来
（254）铁中毒的诱导剂和抑制剂研究进展
（255）铁死亡与炎症信号通路的相互作用
（256）自噬介导铁死亡过程中的扩增环
（257）自噬作为细胞死亡机制的调节因子
（258）铁死亡：一种连接氧化应激、炎症和心血管疾病的细胞死亡
（259）铁死亡与炎症信号通路的相互作用
（260）铁死亡：机制和与疾病的联系
（261）铁在推动能源生产与引发铁中毒中的双刃剑作用
（262）铁死亡与双向调节因子
（263）靶向PHB2的小分子对非经典铁死亡的抑制作用
（264）细胞器特异性调节铁死亡
（265）铁死亡：分子机制和健康影响
（266）铁死亡在衰老中的意义
（267）L-苏氨酸通过加速秀丽隐杆线虫铁蛋白依赖性铁死亡的抑制来促进健康
（268）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生
（269）一种新的AMPK亚型通过促进膜流动性自主介导葡萄糖限制诱导的非细胞寿命
（270）膳食中的硫醇会加速秀丽隐杆线虫的衰老
（271）计算机崩溃：神经炎症中的细胞凋亡与坏死性凋亡
（272）坏死性凋亡的分子机制：关于新型坏死性凋亡调节因子的最新发现
（273）坏死性凋亡的双重功能
（274）铁死亡：机制、生物学和在疾病中的作用
（275）焦亡与坏死性凋亡：相似性、差异性和串扰
（276）线粒体作为细胞死亡的多方面调节因子
（277）程序性坏死和疾病：我们中断您的常规程序，给您带来坏死性炎症
（278）程序性细胞死亡途径的新兴连接及其生理意义
（279）调控细胞死亡的分子机制
（280）慢性炎症中的细胞死亡：打破循环以治疗风湿性疾病
（281）线粒体凋亡装置中的亚致死信号：有害副产品还是生理事件
（282）不同类型的细胞死亡及其在疾病形成中的转变
（283）当细胞死亡出错时：凋亡失败和有丝分裂细胞死亡的炎症结果
（284）疾病中的凋亡细胞死亡——NCCD 2023的最新认识
（285）SIRT6恢复能量稳态延长健康寿命
（286）脑功能和神经退行性疾病中的炎症信号传导
（287）迟发性阿尔茨海默病的衰老、病理负担和神经胶质衰老累积假说
（288）朋友还是敌人：病理性tau在神经元死亡中的作用
（289）星形细胞白细胞介素-3编程小胶质细胞并限制阿尔茨海默病
（290）小胶质细胞特异性α-突触核蛋白过表达导致吞噬耗竭和氧化毒性的严重多巴胺能神经变性
（291）突触作为阿尔茨海默病的治疗途径
（292）Tau通过PQBP1-cGAS-STING通路激活小胶质细胞，促进脑部炎症
（293）阿尔茨海默病中的神经元过度兴奋：这种异常表型背后的驱动因素是什么？
（294）神经元谷胱甘肽丢失导致神经退行性变，涉及gasdermin激活
（295）Aβ通过NOX2诱导的小鼠氧化应激引发脑低代谢、网络功能障碍和行为异常
（296）神经炎症在神经退行性变发展中的作用
（297）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗
（298）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会
（299）衰老生物学与治疗学：治疗衰老和慢性疾病的天然和合成疗法
（300）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生
（301）免疫衰老 - 自身免疫性疾病的一种机制（链接）
（302）细胞外基质整合线粒体稳态
（303、1）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力及潜在体外受精结局的生物标志物
（303、2）白细胞端粒长度与子宫内膜异位症风险增加有关：一项双向两样本孟德尔随机化研究
（303、3）基于全基因组测序的荷兰家庭三联体端粒长度分析表明，母系遗传作用更强且 RRM1 基因发挥着一定作用
（305）衰老过程中内源性逆转录病毒的复活会加剧衰老现象
（307）衰老过程中的分子损伤
（308）人类衰老的遗传学
（310）百岁老人细胞因子网络的综合分析
（311）抑制白介素 - 11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（312）miR-29 是与衰老相关表型的重要驱动因素
（313）非编码 RNA 对衰老和寿命的影响
（314）早老素 A 和 ZMPSTE24 在早衰和生理性衰老中的作用
（315）衰老的人类神经元和少突胶质细胞中体细胞突变模式的对比
（316）健康与疾病状态下中心法则中的甲基化：新的治疗策略
（317）抗免疫细胞组成变化的表观遗传时钟的发展
（318）基于主成分的临床衰老时钟可识别健康衰老的特征及临床干预目标
（319）基于大规模肠道微生物组和人类基因表达数据开发出的精准衰老时钟
（320）衰老生物标志物的验证
（321）从多组学研究中确定的器官和系统的不同生物年龄
（322）生活方式因素与代谢组学衰老生物标志物：三项前瞻性队列研究中横断面和纵向关联的荟萃分析S
（323）端粒长度与人类一生中的实际年龄：对 414 个研究样本（包括 743,019 名个体）的系统综述和荟萃分析
（324）PCSK9 在代谢与疾病中的作用
（325）表观遗传年龄在白天波动
（326）TXNRD1 促进衰老细胞的先天免疫反应，对与年龄相关的炎症具有影响
（327）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示
（328）女性胸腺退化及雌性性激素对胸腺上皮细胞的影响
（329）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法
（332）疾病中的三级淋巴结构：免疫机制和治疗进展
（333）SIRTs 激活剂白藜芦醇及其衍生物在自身免疫性疾病中的研究进展
（334）免疫衰竭和先天免疫衰老对自身免疫性疾病的影响
（335）健康和疾病中的巨噬细胞衰老
（336）代谢失衡驱动自身免疫性疾病中免疫细胞表型转换：打破 T 细胞和 B 细胞相互作用的平衡
（337、1）从衰老到长新冠：探究免疫衰老、炎症衰老与自身免疫的融合
（337-2）炎症衰老、免疫衰老与心血管衰老：对长期新冠影响的见解
（337-3）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联
（338、1）肥胖和全身性炎症导致的自身免疫性疾病后遗症
（338、2）衰老和肥胖与睾丸内睾酮血清生物标志物17-羟基孕酮降低的关系
（340）类风湿关节炎中的免疫衰老
（344）核自噬延缓衰老并保持生殖细胞的永生性
（352、2）Senolytics（抗衰老药物，衰老细胞裂解法）：针对衰老细胞治疗与年龄相关的疾病
（354）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制
（355）营养、内分泌、免疫和心脏代谢失调重叠的不孕不育——一项专注于不孕夫妇生化内表型的研究
（356）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡
（357）女性生殖衰老的多组学见解
（358）细胞衰老：好的、坏的和未知的
（359）慢性病、炎症和香料：它们是如何联系的？
（360）在人类疾病中靶向衰老细胞的策略
（361）炎症和衰老：信号通路和干预疗法
（362）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预
（363）抑制 IL-11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命
（364）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍
（365）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累
（367）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解
（368）人类卵巢衰老生物学机制的遗传学见解
（369）多胺代谢产物亚精胺在女性生殖衰老过程中通过增强线粒体自噬使卵母细胞质量恢复活力
（370）从边缘到中心先天免疫50年进展
（371）衰老过程中的线粒体-核通讯表观遗传学视角
（372）细胞衰老研究进展综述
（373）昼夜节律对衰老和长寿的重要性
（375）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢
（376）NAD+代谢对卵巢衰老的影响
（377）女性卵巢衰老机制的研究进展
（378）自身免疫方案饮食：针对自身免疫性疾病患者的个性化排除饮食法（链接）
（379）阿司匹林和铁缺乏症之谜：铁螯合代谢物的重要缺失环节
（380）一种自身免疫性转录回路导致 FOXP3+ 调节性 T 细胞功能障碍
（381）反复种植失败，反复流产、妊娠失败，流失物绒毛CNV+STR异常原因分析（1）妊娠成败最关键因素-胚胎质量相关非整倍体发生机制
~~等。