文献｜去分化性宫颈中肾管腺癌：2例先前未描述现象的病例报告
摘要
我们报告2例不寻常的宫颈癌（患者年龄29岁和55岁），包含HPV非依赖性中肾管腺癌与高级别未分化癌的组合成分。免疫组化显示：与中肾管腺癌成分相比，未分化癌成分的上皮标记物（细胞角蛋白及EMA）、PAX8和GATA3呈阴性或显著弱表达。分子检测显示：
病例1：检出KRAS及SWI/SNF基因（SMARCA4、ARID1A、ARID1B）的致病性变异（PVs）或疑似PVs 病例2：检出KRAS、ARID1A、ARID1B及PIK3CA的PVs或疑似PVs
我们认为这些肿瘤代表去分化中肾管腺癌。据我们所知，中肾管腺癌内的此种去分化现象先前未被报道。两例肿瘤均显示侵袭性行为，未分化癌成分出现快速局部复发或转移。SWI/SNF基因PVs可能与去分化过程相关。
背景补充宫颈中肾管腺癌是罕见的HPV非依赖性腺癌，起源于宫颈侧壁中肾管残留[1-4]。其罕见性佐证：近期基于146例原发宫颈腺癌的人群研究仅发现1例中肾管腺癌，提示此类肿瘤占原发宫颈腺癌<1%。形态学特征为多样构型：小管状、扩张管状、导管状、筛状、乳头状、网状、实性及性索样。偶见温和梭形细胞成分，罕见明确恶性间质成分（可含异源性成分），符合中肾管癌肉瘤。
本文报告2例宫颈中肾管腺癌伴"高级别"未分化癌成分；据我们所知，宫颈中肾管腺癌内的此种"去分化"现象先前未被描述。通过呈现这些病例，我们提供详细的形态学、免疫组化及分子分析。
病例1
临床资料
55岁女性，因绝经后间歇性出血就诊发现宫颈肿块。MRI及PET显示74 mm宫颈肿块，侵犯上阴道及宫旁组织；双侧髂外淋巴结可疑转移，无远处转移证据。活检报告为HPV非依赖性腺癌（倾向中肾管型），伴实性未分化成分。因考虑对化疗可能不敏感，多学科会诊决定行手术+辅助放化疗。患者接受根治性子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结清扫术。
术后持续出血，术后4周发现广泛盆腔转移伴肝肺转移。接受卡铂（AUC 5）+紫杉醇（175 mg/m²）4周期（第2周期起联用贝伐珠单抗）姑息治疗，术后6个月死亡（末次治疗5个月后）。
病理发现
活检表现与后续切除标本相似。标本含子宫体及附着的宫颈、上阴道、双侧输卵管卵巢（总重350 g）；盆腔淋巴结及宫旁组织分装送检。大体检查：宫颈因外生性易碎肿瘤（95 mm）变形膨大，突出于宫颈外口，肉眼累及子宫下段。子宫体除14 mm肌瘤外无异常，附件大体正常。
组织学显示肿瘤呈双相性表现：
- 成分1（占肿瘤40%）
：腺癌，呈管状、导管状、裂隙样及乳头状生长模式，仅诱发轻微间质反应。形态温和，核分裂活性低，无坏死或脉管侵犯（LVSI），符合经典型中肾管腺癌。免疫表型支持诊断：GATA3、PAX8、EMA、CAM5.2弥漫阳性；p16局灶阳性，cyclin D1散在核阳性；SMARCA4（BRG1）、SMARCB1（INI1）核表达保留，p53呈"野生型"表达；错配修复（MMR）蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6核表达保留。CD10、calretinin、ER、PR、TTF1、INSM1、嗜铬粒蛋白、突触素均阴性，β-Catenin无核染色。MIB1增殖指数<20%。 - 成分2（占肿瘤60%）
：局灶与成分1混杂，呈弥漫实性上皮样细胞增生，核单形性异型深染，胞质稀少，核分裂活跃。广泛坏死伴LVSI。免疫组化：CAM5.2和PAX8（弱）局灶阳性，CD10、TTF1、GATA3、cyclin D1、p16偶见阳性；SMARCA4、SMARCB1及MMR蛋白核表达保留，p53呈"野生型"。EMA、calretinin、ER、PR、INSM1、嗜铬粒蛋白、突触素均阴性，β-Catenin无核染色。MIB1增殖指数>90%。综合形态与表型，判读为高级别未分化癌成分。
肿瘤累及宫颈全周，未分化癌成分侵犯放射状切缘、左侧宫旁及阴道远端切缘。间质深部肿瘤周围见少量良性中肾管腺体。子宫体除良性平滑肌瘤外无异常，附件无病变。14枚左侧盆腔淋巴结中8枚见高级别未分化癌转移，3枚右侧淋巴结未受累。最终病理分期：FIGO IIIC1期。
图1示肿瘤代表性图像，图2示免疫表型。
图1 病例1A（低倍视野）与B（高倍视野）：显示腺样成分与实性成分并存的双相结构C-E 中肾管腺癌成分呈管状、导管状、乳头状及裂隙样排列.F 未分化癌成分呈实性排列，细胞核单形性异型深染，胞质稀少
图2 病例1A 中肾管腺癌成分GATA3核弥漫阳性.B 未分化癌成分GATA3阴性.C 中肾管腺癌成分PAX8核弥漫阳性.D 未分化癌成分PAX8局灶弱阳性
分子检测及结果
分子检测在都柏林圣詹姆斯医院癌症分子诊断科完成，采用OCA Plus panel（Thermo Fisher检测试剂盒，523个基因）于Ion GeneStudio S5 Prime系统进行。对两种肿瘤成分（分化性与未分化性）行显微切割后分别检测。具体流程：标记分化区与未分化区，打孔取样后在QiaSymphony自动化提取平台进行总核酸提取。但因成分相互混杂，难以完全分离，可能存在"交叉污染"。
检测结果：
- 致病性变异（PVs）或疑似PVs
： - ARID1A
c.4615_4616insT p.(Ala1539ValfsTer33)（两成分均检出） - ARID1B
c.5720_5721insG p.(Asp1908Ter)（分化成分检出） - ARID1B
c.5275-1G>T p.?（两成分均检出） - KRAS
c.35G>T p.(Gly12Val)（分化成分检出） - KRAS
c.34G>T p.(Gly12Cys)（未分化成分检出） - PIK3CA
c.1624G>A p.(Glu542Lys)（分化成分检出） - 未检出PVs的基因
： NRAS、SMARCA4、SMARCB1、SMARCE1、PTEN、CTNNB1、TP53
病例2
临床资料
29岁女性，4个月前确诊急性髓系白血病，接受2周期化疗后行干细胞移植。常规宫颈筛查发现宫颈息肉，切除后诊断为中肾管腺癌。影像学显示肿瘤局限于宫颈，无淋巴结转移。行根治性子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+盆腔淋巴结清扫术。术后1月出现阴道出血，麻醉下检查示肿瘤复发累及阴道穹窿、双侧宫旁、直肠、输尿管及膀胱底；阴道穹窿活检证实盆腔复发。2周后影像学显示疾病快速进展（多发性腹膜结节），目前正接受姑息化疗。
病理发现
标本含子宫体及附着的宫颈、阴道袖套、双侧输卵管卵巢（总重119 g）。大体检查：宫颈见22 mm息肉样肿瘤突出于宫颈外口，子宫体及附件大体正常。
组织学显示肿瘤呈双相性表现：
- 成分1（占肿瘤60%）
：腺癌，呈管状（含扩张管腔）、导管状、肾小球样及裂隙样排列。形态温和，核分裂活性低，无坏死或脉管侵犯（LVSI）；局灶见致密嗜酸性管腔分泌物。间质反应轻微，符合经典型中肾管腺癌。免疫表型支持诊断：EMA、AE1/3、CAM5.2、PAX8、GATA3弥漫阳性；CD10管腔局灶阳性，CK7及p16（非块状型）局灶阳性；E-Cadherin弥漫阳性。SMARCA4、SMARCB1及错配修复（MMR）蛋白核表达保留，p53呈"野生型"表达。ER、PR、p40、TTF1、嗜铬粒蛋白、突触素、CD117均阴性。MIB1增殖指数约2%。 - 成分2（占肿瘤40%）
：局灶与中肾管腺癌混杂，呈实性片状上皮样细胞增生，伴模糊巢状结构。肿瘤细胞核单形性异型深染，核仁显著，胞质稀少，核分裂活跃。无坏死或LVSI。免疫组化：AE1/3局灶阳性（<5%），EMA及CAM5.2极偶见阳性；p53呈"野生型"；SMARCA4、SMARCB1及MMR蛋白核表达保留。CD10、p16、p40、p63、PAX8、ER、PR、myogenin、MyoD1、E-Cadherin、GATA3、CK7、cyclin D1、CD117、TTF1、突触素、INSM1、嗜铬粒蛋白、髓系标记（MPO、CD33、CD34、CD43）及淋巴系标记（CD45、CD3、CD20、CD79a）均阴性。MIB1增殖指数>90%。综合判读为高级别未分化癌成分。
肿瘤最大水平径41 mm，浸润宫颈间质最大深度15 mm。中肾管腺癌成分局灶累及子宫内膜及浅肌层。宫旁、阴道及附件未受累。共检出17枚盆腔淋巴结（左8枚，右9枚）均无转移。肿瘤完整切除：最近放射切缘距离2.4 mm，阴道切缘距离8 mm。最终病理分期：FIGO IB3期。 复发肿瘤活检显示未分化癌成分。 图3示肿瘤代表性图像，图4示免疫表型。
图3 病例2A（低倍视野）与B（高倍视野）：显示腺样成分与实性成分并存的双相结构.C-E 中肾管腺癌成分呈管状、导管状、乳头状及裂隙样排列.F 未分化癌成分呈实性及模糊巢状排列，细胞核单形性异型深染，胞质稀少
图4 病例2A 中肾管腺癌成分AE1/3弥漫阳性；未分化癌成分局灶阳性.B 中肾管腺癌成分PAX8核弥漫阳性；未分化癌成分阴性.C 中肾管腺癌成分GATA3核弥漫阳性；未分化癌成分阴性.D 中肾管腺癌成分MIB1增殖指数低；未分化癌成分增殖指数>90%
分子检测及结果
分子检测于曼彻斯特西北基因组学中心实验室完成，采用Illumina新一代测序平台（靶向212个常见突变基因）。未行显微切割，检测材料含双肿瘤成分。
检测结果：
- 致病性变异（PVs）或疑似PVs
： - ARID1A
c.4381C>T p.(Arg1461Ter) - ARID1A
c.5164C>T p.(Arg1722Ter)（疑似PV） - ARID1B
c.2902C>T p.(Arg968Ter)（疑似PV） - KRAS
c.35G>T p.(Gly12Val) - SMARCA4
c.3484G>A p.(Gly1162Ser)（疑似PV） - 未检出PVs的基因
： NRAS、SMARCB1、SMARCE1、PTEN、PIK3CA、CTNNB1、TP53
讨论
大多数原发宫颈癌由持续HPV感染引起，属HPV相关肿瘤。HPV非依赖性癌（包括鳞癌与腺癌）仅占宫颈癌的小部分。HPV非依赖性腺癌可表现为多种形态学类型，如胃型腺癌、透明细胞癌、子宫内膜样腺癌及中肾管腺癌。本文报道2例HPV非依赖性宫颈癌，均呈双相性表现：典型中肾管腺癌区域与高级别未分化癌区域并存。文献回顾未见类似肿瘤报道，我们认为此类肿瘤最应视为去分化性宫颈中肾管腺癌。
中肾管腺癌因形态学异质性（可模拟常见宫颈及子宫内膜肿瘤）诊断困难。其常呈多样化构型混合存在，包括管状、扩张管状、导管状、筛状、乳头状、网状、实性及性索样。部分宫颈中肾管腺癌含温和梭形细胞成分，可能误诊为中肾管癌肉瘤。鉴别要点在于：具梭形细胞形态的中肾管腺癌梭形细胞异型性小，无非同源性肉瘤成分，且上皮标记物局灶阳性；而中肾管癌肉瘤需存在明确恶性间质成分和/或异源性成分（间质成分通常上皮标记物阴性）。本报告病例中，实性成分为上皮样（非梭形），核异型显著且核分裂活跃，上皮标记物局灶阳性，故判定为高级别未分化癌。需指出：文献曾报道1例伴高级别神经内分泌癌成分的宫颈中肾管腺癌，且作者之一（W.G.M.）曾遇类似病例；但本病例实性上皮样成分的神经内分泌标记物（嗜铬粒蛋白、突触素、INSM1）均阴性。
腺癌的去分化通常定义为：分化性腺癌成分与未分化癌成分共存，在女性生殖道相对罕见。去分化现象最常见于低级别子宫内膜样腺癌（子宫体多于卵巢），罕见于其他类型（如各类高级别子宫内膜癌）。此外，偶见中肾管样腺癌去分化病例报道。值得注意的是，其中2例未分化癌成分携带额外的分子改变（分化性中肾管样腺癌成分不共享）：1例存在致病性TP53错义突变，另1例检出CTNNB1和SMARCA4突变（后者伴SMARCA4免疫组化表达缺失）。
尽管本报告2例主要依据形态学诊断为中肾管腺癌，但免疫表型亦支持诊断。两例的中肾管腺癌成分均弥漫表达GATA3（虽非特异，但系诊断女性下生殖道良恶性中肾管病变的最佳标记物）。中肾管腺癌有时TTF1阳性，但敏感性不及GATA3。几乎所有病例弥漫表达PAX8，管腔CD10可阳性；ER/PR几乎均阴性，p16局灶阳性，p53呈野生型表达，错配修复（MMR）蛋白表达保留。通常，腺癌去分化时多种标记物表达完全缺失或减弱。本病例符合此规律：未分化癌成分的上皮标记物（细胞角蛋白、EMA、E-钙黏蛋白）、PAX8及GATA3阴性或显著弱表达。部分子宫内膜和卵巢未分化/去分化癌存在SWItch/蔗糖非发酵（SWI/SNF）染色质重塑蛋白（如SMARCA4、SMARCB1、ARID1A、ARID1B）表达缺失，多由相应基因致病性变异（PVs）所致；其中SMARCA4缺失及ARID1A/ARID1B联合缺失尤为常见。如前所述，1例去分化中肾管样腺癌的未分化癌成分亦存在SMARCA4表达缺失。本报告两例的双成分均保留SMARCA4和SMARCB1核表达（但病例2检出SMARCA4疑似PV，见下文）。两例均存在ARID1A和ARID1B PVs（见下文）；因无可用抗体，未行ARID1A/ARID1B免疫组化检测。
宫颈中肾管腺癌常伴KRAS PVs：一项16例研究中，81%（13/16）存在KRAS（n=12）或NRAS（n=1）突变；62.5%（10/16）存在SWI/SNF染色质重塑基因（ARID1A、ARID1B或SMARCA4）变异。本病例分子检测显示：两例均存在KRAS PVs/疑似PVs及ARID1A、ARID1B PVs/疑似PVs，1例检出SMARCA4 PVs/疑似PVs。值得注意的是，病例1的分化与未分化成分携带不同KRAS PVs，此现象机制尚不明确。如前所述，SWI/SNF基因PVs常与子宫内膜和卵巢子宫内膜样腺癌的去分化相关（未分化成分通常伴相应蛋白免疫组化缺失）；文献亦报道1例去分化中肾管样腺癌的未分化癌成分存在SMARCA4突变。结合本研究发现（SMARCA4、ARID1A、ARID1B PVs），SWI/SNF基因PVs可能同样参与宫颈中肾管腺癌去分化过程，但需更多病例验证。有趣的是，病例2虽存在SMARCA4疑似PV，却保留SMARCA4核表达。此现象虽少见，但可见于部分伴SMARCA4 PVs的肿瘤（如偶发性高钙血症型卵巢小细胞癌）。
本报告两例肿瘤均呈侵袭性行为：术后短期内复发或转移。1例术后6个月死亡，另1例短期随访中广泛复发（正接受姑息化疗）。两例复发/转移灶均为未分化癌成分。虽需更多病例随访证实，但提示去分化性中肾管腺癌具有显著临床侵袭性——此特征与子宫内膜及卵巢子宫内膜样腺癌的去分化一致。
综上，我们报道2例罕见宫颈癌（中肾管腺癌与高级别未分化癌共存），提出应归类为去分化性中肾管腺癌。据我们所知，宫颈中肾管腺癌的去分化现象此前未见报道。两例均呈侵袭性病程（未分化癌成分快速局部复发或转移）。SWI/SNF基因PVs可能与去分化过程相关，但需进一步研究证实。
Ryan M, Riain CÓ, Thodi G, Finn S, Ma W, McCluggage WG. Dedifferentiated Cervical Mesonephric Adenocarcinoma: Report of 2 Cases of a Previously Undescribed Phenomenon. Int J Gynecol Pathol. 2025 Dec 2. doi: 10.1097/PGP.0000000000001152. Epub ahead of print. PMID: 41397303.