临床病史
一位59岁男性，无吸烟史，既往无癌症史，因胸痛就诊。胸部CT扫描显示右肺门下方有一个5.5厘米的实性肿块（图1）。代表性苏木精-伊红染色图像显示为未分化高级别肿瘤，伴有显著坏死、大量核分裂象和凋亡小体（图2）。肿瘤细胞显示高核质比、核形铸型以及弥散分布的染色质（图3和图4）。免疫组织化学显示：细胞角蛋白广谱抗体 OSCAR 呈弥漫强阳性（图5），CD56呈弥漫强阳性（图6）；而广谱细胞角蛋白 AE1/AE3、CAM 5.2、CgA、SYN、INSM1、TTF-1、CD45、SOX10、S100、Melan A 和 HMB45 均为阴性。Ki67增殖指数超过90%。
诊断：肺神经内分泌癌？
问题1
尽管上述形态学特征结合CD56阳性会让人考虑到小细胞肺癌，但以下哪一项是最大的“危险信号”，提示应考虑其他诊断？
A. 缺乏吸烟史
B. 缺乏SYN标记
C. 缺乏CgA标记
问题2
以下哪项陈述是正确的？
A. 缺乏已知的黑色素瘤病史并不能排除转移性黑色素瘤的诊断
B. 皮肤黑色素瘤可以在没有已知皮肤原发灶的情况下，表现为孤立性巨大肺转移灶
C. 紫外线暴露突变特征可以作为肿瘤来源于阳光暴露皮肤的可靠标志
D. 以上所有
问题3
未分化黑色素瘤的定义是什么？
A. 缺乏常规使用的黑色素瘤免疫组织化学标志物的表达
B. 缺乏黑色素
C. 组织学形态多变，可从多形性上皮样细胞到横纹肌样细胞、梭形细胞或原始小圆细胞
D. 以上所有
测验答案
Q1. A Q2. D Q3. D
二代测序发现了38个突变，其中包括一个BRAF突变，以及大量的G>A、C>T、GG>AA和CC>TT转换突变，提示存在紫外线暴露诱变特征。
最终诊断：
肺转移性未分化黑色素瘤（Metastatic undifferentiated melanoma）
讨论
本病例展示了一个在形态学上与肺小细胞癌（Small cell lung carcinoma, SCLC）极为相似的肿瘤。提示考虑SCLC的形态学特征包括：原始细胞、高核质比、胞浆稀少、弥散分布的颗粒状染色质、核形铸型、高核分裂活性以及大量坏死。免疫组化方面，肿瘤细胞角蛋白广谱抗体 OSCAR 和 CD56 呈弥漫阳性，Ki-67标记指数 >90%，这些似乎进一步支持SCLC的诊断。然而，最主要的“危险信号”是患者无吸烟史，这提示应考虑其他可能性。虽然极少情况下SCLC确实可发生于无吸烟史者，但在大多数情况下，它们代表的是SCLC-腺癌复合型癌的有限取样结果；只有在仔细排除了各种其他诊断后，才能作出SCLC的诊断。另一个“危险信号”是该肿瘤在CT扫描上边界非常光滑——这对于SCLC来说是不常见的特征。关于免疫组化，单独的CD56是最不特异的神经内分泌标志物，应极其谨慎地解读，尤其是在此类不寻常的临床病理情况下。最后，细胞角蛋白 OSCAR 极其敏感，但比其他广谱细胞角蛋白抗体更容易标记各种非上皮性肿瘤（NR，个人经验）。
对于肺部低分化原始小圆细胞肿瘤，形态类似SCLC但发生于无吸烟者，鉴别诊断应考虑多种可能性，包括NUT癌、SMARCA4缺陷型未分化肿瘤（虽然通常发生于吸烟者，但偶见于非吸烟者）、各种小圆细胞肉瘤（包括尤文肉瘤），以及转移性肿瘤（如梅克尔细胞癌）。
黑色素瘤通常不列入SCLC的鉴别诊断。然而，未分化黑色素瘤的诊断极具挑战性，它可以模拟多种肿瘤。去分化/未分化黑色素瘤可以具有多种形态，包括类似未分化多形性肉瘤（最常见）、横纹肌样细胞、梭形细胞或原始小圆细胞。最重要的是，未分化黑色素瘤完全缺乏黑色素细胞标志物的表达，并且可以表达CK，因此当表现为肺肿块时，可酷似肺癌。在大多数情况下，这个问题见于模仿非小细胞肺癌的上皮样黑色素瘤，但本例展示了一种罕见的、模仿SCLC的未分化黑色素瘤情况。我们团队近期的一项分子研究发现，皮肤黑色素瘤可以在没有已知原发灶的情况下，表现为孤立的巨大肺转移灶，这可能是由于原发性黑色素瘤在发生转移后退化所致。
在本病例中，无法仅凭组织学和免疫组化做出未分化黑色素瘤的诊断——这类肿瘤通常如此，除非已知有去分化原发性黑色素瘤的病史。考虑到不寻常的临床背景以及仅有CD56阳性，该肿瘤最初被归类为未分化恶性肿瘤，并在注释中提出SCLC的可能性。随后，基于二代测序显示的基因组谱高度提示皮肤黑色素瘤特征——包括强烈的紫外线暴露突变特征和BRAF突变——提示了未分化黑色素瘤的诊断。
本病例也说明了依赖CD56（即使是强且弥漫的阳性）作为神经内分泌标志物的一个误区。CD56在胸部病理学中已被广泛用于SCLC的诊断；然而，如果CD56单独阳性，应谨慎使用，因为它可以在多种非神经内分泌肿瘤中强表达，包括各种造血淋巴系统肿瘤、基底样鳞状细胞癌、各种肉瘤。值得注意的是，黑色素瘤通常CD56阳性。
核心要点：发生于无吸烟史者、形态类似小细胞癌的未分化肺部肿瘤，通常代表其他诊断。鉴别诊断范围很广，但在极少数情况下可能包括未分化黑色素瘤。不应仅凭CD56作为神经内分泌分化的可靠标志物。