子宫内膜癌——特定主题的挑战与更新
摘要
子宫内膜癌包含一组异质性肿瘤，具有不同的组织学、免疫表型和分子特征，这些特征具有重要的诊断和临床意义。本综述聚焦于最新进展的特定子宫内膜癌亚型。子宫内膜浆液性癌虽仅占子宫内膜癌的约10%，却导致了不成比例的子宫内膜癌死亡；其早期形式——浆液性子宫内膜上皮内癌和浅表浆液性癌，统称为微小子宫浆液性癌（Minimal uterine serous carcinomaMUSC）——主要发生于子宫内膜息肉中，尽管肿瘤体积微小，却表现出反常的高子宫外扩散率，因此需要进行全面分期。条索状和玻璃样变子宫内膜样癌（Corded and hyalinized endometrioid carcinoma，CHEC）和毛母质瘤样高级别子宫内膜癌（pilomatrix-like high-grade endometrial carcinoma，PiMHEC）是CTNNB1/β-Catenin驱动的子宫内膜样癌变异型，具有双相性或基底细胞样形态，可能类似癌肉瘤、浆液性癌或鳞状细胞癌，并表现出多变、有时具有侵袭性的行为。中肾管样腺癌（Mesonephric-like adenocarcinoma，MLA）是一种ER/PR阴性、KRAS突变的癌，具有中肾管型形态，常见深肌层和淋巴血管侵犯，并倾向于肺转移。原发性子宫内膜鳞状细胞癌（Primary endometrial squamous cell carcinoma，PESCC）和子宫内膜胃（胃肠）型黏液腺癌（Endometrial gastric (gastrointestinal)-type mucinous carcinoma，EmGA）是极为罕见的实体，需要严格排除宫颈原发或转移性肿瘤，通常与p53异常和/或胃肠型分子特征相关，且预后不良。在这些变异型中，将形态学与靶向免疫组织化学和分子检测（包括p53、MMR状态、POLE）相结合对于准确分类和风险分层至关重要。HER2过表达和/或扩增发生在25-30%的病例中，HER2检测已成为选择复发或晚期疾病患者接受曲妥珠单抗治疗，以及最近接受曲妥珠单抗-德鲁替康治疗的标准生物标志物。
引言
子宫内膜癌涵盖范围广泛的肿瘤。虽然子宫内膜样癌约占病例的80%，但在其余子宫内膜癌亚型中，浆液性癌是临床上最重要的类型之一，因为尽管其发病率相对较低且肿瘤量微小，却对死亡率贡献不成比例。除浆液性癌外，几种罕见或新近认识的肿瘤类型也带来了重大的诊断挑战并具有重要的预后意义。这些实体通常表现出不寻常的形态学特征、独特的免疫表型和特定的分子改变，必须加以识别以避免误分类并确保适当的临床管理。本综述提供了对选定的诊断上具有挑战性且生物学上具有侵袭性的亚型的最新概述——包括子宫内膜浆液性癌的早期形式、条索状和玻璃样变子宫内膜样癌（CHEC）、毛母质瘤样高级别子宫内膜癌（PiMHEC）、中肾管样腺癌（MLA）、原发性子宫内膜鳞状细胞癌（PESCC）和子宫内膜胃（胃肠）型腺癌（EmGA）。HER2过表达和/或扩增发生在25-30%的病例中，并与较差的临床结局相关。HER2检测已成为选择复发或晚期疾病患者接受曲妥珠单抗治疗，以及最近接受曲妥珠单抗-德鲁替康治疗的重要生物标志物。通过总结其关键的临床病理学、免疫组织化学和分子特征，以及相关的鉴别诊断，本节强调了精确识别经典浆液性癌及其相似病变的重要性，以指导准确诊断、风险分层和靶向抗HER2治疗策略。
子宫内膜浆液性癌的早期形式
子宫内膜浆液性癌是子宫内膜癌的一种侵袭性亚型，约占子宫内膜癌的10%，却导致了近40%的子宫内膜癌死亡。它通常影响绝经后妇女，最常见表现为绝经后出血。临床危险因素包括多产、既往乳腺癌史、他莫昔芬治疗和盆腔放疗，而肥胖带来的风险低于子宫内膜样癌。部分病例存在胚系或体细胞BRCA1/2改变。
完全形成的ESC可表现为息肉样或浸润性肿块。组织学上，它最常发生于萎缩的子宫内膜或子宫内膜息肉中，其特征为复杂的乳头状、微乳头状或腺体结构，显著的核多形性；大核仁；高核分裂活性；以及砂粒体。可能存在实性生长模式。淋巴血管侵犯和"裂口状腺体"的肌层浸润模式很常见。免疫组织化学上，异常的p53染色模式（至少75%的肿瘤细胞弥漫性强核表达、完全缺失（无效）染色或弥漫性胞质染色）是典型特征，同时伴有块状p16表达和高Ki-67标记指数。错配修复蛋白通常保留。HER2过表达/扩增发生在大约25-30%的病例中，常伴有瘤内异质性。根据TCGA分子分型，子宫内膜浆液性癌均属于拷贝数高基因组亚型。就诊时即为晚期疾病是导致大多数患者死亡的原因。
近几十年来，已认识到几种子宫内膜浆液性癌的早期形式，并且一致观察到这些早期病变与子宫内膜息肉相关的高频率。两种浆液性癌的早期形式，统称为微小子宫浆液性癌（MUSC），包括浆液性子宫内膜上皮内癌（Serous endometrial intraepithelial carcinoma，SEIC）和浅表浆液性癌（Superficial serous carcinoma，SSC）。SEIC是一种上皮内癌，其中表面或腺体上皮被浆液性癌细胞取代（图1）。SSC表现为微小的间质浸润，总体尺寸≤1cm（图2）。许多研究一致观察到MUSC与子宫内膜息肉之间存在密切的拓扑关系：超过2/3的MUSC累及子宫内膜息肉，且>50%的MUSC在分期子宫切除术时局限于子宫内膜息肉内，这表明即使不是全部，大多数MUSC也起源于子宫内膜息肉。与MUSC局限于息肉内的患者相比，MUSC同时累及子宫内膜息肉和背景子宫内膜的患者具有更高的子宫外疾病率和淋巴血管侵犯率。在高达70%的息肉相关ESC中观察到WT1表达，这与卵巢转移和较差的无病生存期相关。一些息肉相关的浆液性癌也保留ER/PR表达，这提示了可能存在一个分子学上独特的、源自息肉的ESC亚群。
在小活检或有限刮宫标本中诊断MUSC，需要病理学医生进行细致的显微镜检查，尤其是在绝经后患者存在子宫内膜息肉的情况下。乳头状增生、细胞复层化、不规则/不均匀的腔缘和出芽是其特征性表现。肿瘤细胞呈多边形至柱状，显示显著的细胞学异型性，其特征为高核质比、核多形性、深染粗糙的染色质和显著的大核仁（图1）。核分裂象常见，包括异常形式。也可能存在局灶性胞质透明和/或鞋钉样改变，这些特征可能与透明细胞癌重叠。应用并合理解释包括p53、p16、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）、Napsin A和肝细胞核因子1β（HNF1β）在内的免疫标记物可能有所帮助。
必须强调的是，尽管肿瘤体积微小，MUSC具有显著的子宫外扩散风险，据报道在分期手术时转移率为45-62%，通常累及卵巢、输卵管浆膜、大网膜和腹膜。MUSC这种矛盾的行为在于其可能通过恶性细胞脱落进入子宫腔并经输卵管扩散至腹膜表面，从而具有广泛转移的潜力。鉴于MUSC这种显著的转移潜力，对所有病例进行全面的手术分期是必要的。出于同样的原因，不建议在常规临床诊断报告中将这些早期形式的浆液性癌，特别是SEIC，作为病理学诊断名称，所有MUSC均应报告为子宫内膜浆液性癌。
图1 微小子宫浆液性癌（MUSC）——浆液性子宫内膜上皮内癌（SEIC）子宫内膜息肉内局灶性浆液性子宫内膜上皮内癌（SEIC）。图示高级别癌细胞的乳头状增生灶取代息肉表面，无间质浸润（HE染色，A-D为不同放大倍数）。
图2 微小子宫浆液性癌（MUSC）——浅表浸润性浆液性癌（SCC）子宫内膜息肉内见SEIC相关的早期局灶性间质浸润灶（A：HE低倍，20×；B：HE中倍，100×；C：HE高倍，200×；D：p53免疫组化，200×）。
条索状和玻璃样变子宫内膜样子宫内膜癌（CHEC）
条索状和玻璃样变子宫内膜样癌（CHEC）是子宫内膜样子宫内膜癌的一种罕见组织学亚型，其特征是条索状、簇状或梭形肿瘤细胞嵌于玻璃样变（常为纤维性）的间质中。CHEC于2005年首次被描述，因其双相性形态可能类似癌肉瘤或其他双相性子宫肿瘤而构成一个不常见的诊断陷阱。它最常见于围绝经期至绝经后妇女，平均年龄约50岁，大多数病例诊断时为FIGO I期，并表现为低级别组织学。
组织学上，CHEC表现出特征性的双相结构，由梭形或卵圆形上皮细胞条索与传统的腺体形成性子宫内膜样腺癌区域融合而成。背景间质通常呈玻璃样变，但也可能显示黏液样、骨样或软骨样分化。鳞状或桑葚样分化常见，且条索状成分常位于浅表，其核分裂率低于腺体成分（图3）。高级别亚型显示核异型性增加、核分裂象显著，可能因类似癌肉瘤或去分化癌而造成诊断挑战。
免疫组织化学上，条索状区域通常显示上皮标记物表达（细胞角蛋白AE1/AE3和E-Cadherin）减少或缺失，ER/PR染色减弱，同时弥漫性Vimentin阳性，提示部分上皮-间质转化。约90%的病例可见异常的核β-Catenin积聚，这与CTNNB1外显子3突变相关，后者定义了CHEC的分子标志。PTEN、PIK3CA、PIK3R1和ARID1A的额外改变常见，与其子宫内膜样谱系一致，而POLE突变通常不存在。一部分高级别CHEC显示p53或RB1异常、微卫星不稳定性和STK11突变，常发生于老年患者。
临床上，CHEC通常为低级别，当局限于子宫时预后良好；然而，15-20%的病例表现出侵袭性行为，尽管形态学惰性，仍出现复发或转移。这种侵袭性的机制尚不清楚，但可能与TP53、RB1、STK11基因改变或微卫星不稳定性有关。由于与癌肉瘤或伴有性索样分化的低级别子宫内膜间质肉瘤存在重叠特征，仔细的组织病理学和分子评估至关重要。识别这种独特的亚型对于避免误诊以及指导适当的风险分层和管理至关重要，特别是在高级别或分子学上具有侵袭性的病例中。
图3 条索状透明变性梭形细胞型子宫内膜样癌A. 肿瘤细胞嵌入透明变性间质 B. 黏液样间质中卵圆形上皮细胞条索（伴传统腺体型子宫内膜样腺癌区） C. 梭形细胞条索 D. 鳞状分化 E-F. 同一视野的条索与腺体形态 F. β-Catenin免疫组化示条索区核异常积聚
毛母质瘤样高级别子宫内膜癌（PiMHEC）
毛母质瘤样高级别子宫内膜癌（PiMHEC）于2022年首次被描述。作为一种罕见且具有侵袭性的子宫内膜癌亚型，PiMHEC与皮肤毛母质癌具有相似的形态学特征，其特点表现为高级别基底样肿瘤细胞外观，伴有"影细胞"、广泛坏死以及异常的核β-Catenin染色。由于其罕见性和组织学特征的重叠，PiMHEC常被误诊为其他高级别子宫内膜癌，如去分化癌、浆液性癌或鳞状细胞癌。
形态学上，PiMHEC通常呈现双相模式，即低级别子宫内膜样癌成分与高级别基底样成分并列。基底样区域表现为实性生长，伴有"地图状"或粉刺型坏死，以及角化的影（鬼）细胞，与皮肤的毛母质癌极为相似（图4）。
免疫表型上，高级别区域显示异常的核β-Catenin积聚，以及ER、PR的缺失，且常缺失PAX8。尽管有鳞状外观，但仅见局灶性p63和/或p40表达。CDX2常为阳性，而p53保持野生型。分子层面，CTNNB1突变定义了经典的PiMHEC亚型，常同时伴有PTEN、PIK3CA或ARID1A的改变。然而，近期研究拓宽了其分子谱：已有报道存在CTNNB1野生型PiMHEC，缺乏β-Catenin核积聚，但显示出其他致癌驱动因素，包括FGFR4、KRAS和TSC2突变或MYC扩增，提示该谱系内存在分子异质性。值得注意的是，在多个病例中已发现错配修复缺陷（MMRd），特别是MLH1/PMS2缺失，表明其与MMRd高突变组存在重叠。
临床上，PiMHEC常见于中年至绝经后妇女，表现为异常子宫出血，且常在晚期才被诊断。它与深肌层浸润、早期复发以及肺、肝和淋巴结的频繁远处转移相关。尽管接受手术和辅助放化疗，大多数患者预后不良。然而，近期报道描述了MMR缺陷/MSI-H的PiMHEC对免疫检查点抑制剂有显著反应，凸显了免疫疗法作为一种有前景的新兴治疗手段。准确识别其独特的毛母质瘤样形态以及β-Catenin或MMR异常，对于诊断和个体化治疗至关重要。
图4 毛母质瘤样高级别子宫内膜癌（PiMHEC）A. 酷似皮肤毛母质癌 B. 基底样细胞区呈实性生长伴"地图样"或粉刺型坏死 C. 角化影细胞（鬼影细胞） D-F. 同一高级别区域：E示鳞状样区域仅局灶表达p40；F示β-Catenin核异常积聚
子宫内膜中肾样腺癌（MLA）
子宫内膜中肾样腺癌（MLA）是一种罕见且新近被认识的子宫内膜癌亚型，其形态与宫颈中肾腺癌（MA）极为相似，但发生于子宫内膜内，且无明确的中肾残余组织可寻。MLA通常发生于绝经后妇女，中位年龄约60岁，约占所有子宫内膜癌的1-3%。与子宫内膜样癌相比，子宫内膜MLA常在晚期才被诊断，具有更大的肿瘤体积、更深的肌层浸润、更高的淋巴血管间隙浸润（LVSI）率以及远处转移（尤其是肺转移）率。
组织学上，MLA呈现多种结构模式的异质性混合，包括小管状、腺样、乳头状、梁状、肾小球样、网状、筛状和实性排列，并伴有特征性的管腔内致密嗜酸性分泌物。也可见梭形、性索样或玻璃样变的间质区域。肿瘤细胞通常呈立方状至柱状，具有轻度至中度异型性。细胞核可显示泡状染色质和核沟（图5）。与子宫内膜样癌不同，MLA缺乏鳞状或黏液性分化。一部分MLA可能出现透明细胞改变，与子宫内膜透明细胞癌有重叠。
免疫组织化学上，MLA显示出独特的谱系：弥漫性PAX8阳性，伴有局灶性或反向表达的GATA3和TTF1（GATA3+/TTF1- 或反之）。肿瘤细胞ER和PR持续阴性，这是将其与子宫内膜样癌区分开的关键诊断线索。CD10通常显示局灶性管腔染色。通常，所有病例至少表达两种中肾标记物（如GATA3、PAX2、CD10、TTF1），伴有斑片状p16表达和野生型p53表达模式。MLA通常为错配修复功能完整。伴有局灶透明细胞改变的MLA可能显示弥漫性CD10和Napsin A阳性，但仅限于透明细胞癌样区域。
尽管其发病机制仍有争议，但越来越多的证据支持其为苗勒管起源伴继发性中肾分化，而非源自真正的中肾残余组织。其与子宫内膜样肿瘤（非典型增生、子宫内膜样腺癌）的关联，以及共享的苗勒管型分子改变（包括PIK3CA、ARID1A或PTEN），支持其为苗勒管起源并获得了中肾转分化。KRAS突变（最常见G12V和G12D）是MLA的标志性特征，在诊断困难的病例中具有辅助诊断价值。拷贝数改变如1q获得和1p丢失常见，偶有CTNNB1或NRAS突变的报道。
治疗通常包括全子宫切除术伴双侧输卵管卵巢切除术，并且在大多数病例中需辅以化疗或放疗。由于激素受体阴性，激素治疗通常无效。对于存在特定KRAS体细胞突变（G12C）的病例，一小部分MLA可能对Sotorasib靶向治疗有潜在反应。预后方面，子宫内膜MLA的结局比低级别子宫内膜样癌更差，与3级子宫内膜样肿瘤相似，具有高复发率，并且即使在早期疾病中也表现出明显的肺转移倾向。识别这种独特的亚型对于准确诊断和恰当治疗至关重要。
图5 子宫内膜中肾管样腺癌（MLA）A. 小管状结构伴腔内致密嗜酸性分泌物 B. 乳头状结构伴砂粒体 C. 肾小球样结构 D. 细胞核呈空泡状染色质及核沟
原发性子宫内膜鳞状细胞癌 (PESCC)
原发性子宫内膜鳞状细胞癌 (PESCC) 是一种极其罕见的恶性肿瘤，起源于子宫内膜层，与宫颈鳞状细胞癌不同。自1928年确立其初始诊断标准以来，全球仅记录了几百例。PESCC占所有子宫内膜肿瘤的比例不到1%，主要影响绝经后妇女，通常在60至70岁之间。大多数患者表现为绝经后异常子宫出血，也可能出现盆腔疼痛、水样或黏液样阴道分泌物、排尿困难或性交痛。
PESCC的发病机制尚不明确。报告的易感因素包括子宫脱垂、宫颈狭窄、既往盆腔放疗以及慢性炎症状况，如子宫积脓或子宫内膜炎，这些可能导致广泛的鳞状上皮化生或子宫鱼鳞病。提出的机制包括慢性刺激或炎症导致子宫内膜表面上皮的化生性鳞状转化（子宫鱼鳞病）。尽管在罕见病例中检测到高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染，但绝大多数PESCC为HPV阴性，并且HPV阳性病例是否代表继发性子宫内膜受累的宫颈鳞状细胞癌仍不确定。真正的HPV相关性子宫内膜鳞状细胞癌极为罕见，只有在肿瘤显示弥漫性p16阳性并经分子学证实存在HPV DNA，且通过完整的组织学取样未发现宫颈高级别鳞状上皮内病变或癌的证据时，才能诊断。
大体上，PESCC通常体积较大，可表现为子宫内膜腔内易碎、坏死或化脓的肿块，常伴有肌层浸润。组织学上，肿瘤的特征是浸润性巢状、片状或岛状的恶性鳞状细胞，显示不同程度的角化、核异型性和细胞间桥。一些病例表现出角化珠、坏死、梭形细胞形态，或具有推挤性边界或乳头状结构的欺骗性温和上皮。邻近的子宫内膜常显示子宫鱼鳞病。免疫组织化学上，这些肿瘤常显示异常的p53表达，并且p16、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）呈阴性。分子数据有限，但现有研究已发现TP53和CDKN2A的致病性变异。
PESCC的诊断需要严格的病理学标准以排除更常见的模仿者。这些标准包括：不存在共存的子宫内膜腺癌，与宫颈鳞状上皮无连续性，并排除原发性宫颈鳞状细胞癌。鉴别诊断包括延伸至子宫体的宫颈鳞状细胞癌和伴有广泛鳞状分化的子宫内膜样腺癌。广泛的肿瘤取样对于排除腺体成分至关重要，HPV检测以及对宫颈的彻底评估对于确保准确分类也至关重要。最近发现具有组织学恶性鳞状成分的子宫内膜样癌具有侵袭性临床行为和异常的转移潜能，尽管未来需要研究来证实这些观察结果。
全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术的外科治疗仍然是主要治疗方法。对于晚期或复发性疾病，可能会采用辅助放疗或化疗，但由于该实体罕见，缺乏标准化的治疗方案。尽管采用积极治疗，晚期疾病患者的预后通常较差，大多数在诊断后一年内死亡。然而，局限于子宫内膜的早期肿瘤显示出更有利的预后，报告的两到三年生存率接近80%。
子宫内膜胃（胃肠）型黏液性癌 (EmGA)
子宫内膜胃（胃肠）型黏液性癌 (EmGA) 是一种罕见且新近被认识的子宫内膜癌亚型，其特征是形态学和分子特征类似于胃或肠腺癌。它代表了子宫内膜黏液性癌中一个独特的子集，与伴有或不伴有黏液分化的子宫内膜样腺癌相比，其临床行为更具侵袭性且预后不良。EmGA主要影响绝经后妇女，报告的平均年龄约为67岁（范围42-87岁）。最常见的表现包括异常子宫出血或水样至黏液样阴道分泌物，且患者常在晚期被诊断。
大体上，EmGA常表现为息肉样或外生性生长模式，切面呈明显的黏液样。组织学上，肿瘤由腺体、小管或乳头状结构组成，内衬柱状细胞，胞质丰富、淡染嗜酸性、透明或泡沫状，细胞边界清晰。杯状细胞或潘氏细胞可能存在，并可出现印戒细胞形态，与胃或肠腺癌极为相似（图6）。一个关键的诊断特征是缺乏典型的子宫内膜样腺体结构或鳞状分化。当存在子宫内膜样形态时，应考虑诊断为伴有黏液分化的子宫内膜样癌。
免疫组织化学上，EmGA特征性地表达胃肠道分化标志物，包括MUC6、CDX2、CK20、SATB2和claudin-18，同时保留CK7阳性（图6）。这些标志物的表达在不同病例中存在差异，应结合形态学进行判读。肿瘤通常显示雌激素受体（ER）表达缺失或极少（<5%），且孕激素受体（PR）阴性。PAX8在大多数（但非全部）病例中表达保留，反映了部分苗勒管分化。p53表达通常异常，而p16表达范围从阴性到弥漫阳性不等。可能发生错配修复缺陷（伴MLH1和PMS2缺失），少数病例中报告了HER2过表达或扩增。
分子研究表明，EmGA通常携带TP53的致病性变异，在较小亚组中报告了KRAS、PIK3CA、BRCA2、SMAD4和POLE的额外改变。根据癌症基因组图谱（TCGA）分类，大多数EmGA属于p53异常分子亚组，少数属于无特异性分子谱、错配修复缺陷或POLE突变类别。其发病机制尚不明确，尽管一部分EmGA似乎起源于胃型黏液性化生，可能通过非典型胃型增生进展为浸润性癌。这种前驱病变常表现出类似于小叶状宫颈腺体增生的小叶状结构，当存在细胞学异型性或结构复杂性时，可被命名为非典型胃型黏液性增生。
从诊断角度来看，EmGA需要仔细与累及子宫内膜的转移性胃肠道腺癌以及宫颈胃型腺癌相鉴别。建议对子宫内膜、宫颈、输卵管和卵巢进行广泛取样，以排除同步或多灶性胃型病变并评估肿瘤起源。基本的诊断标准包括：子宫内膜中存在显示胃型和/或肠型形态并伴有细胞学或结构异型性的腺体增生，缺乏典型的子宫内膜样成分，以及至少局灶性表达一种或多种胃肠道标志物，同时ER表达缺失或极少。
临床上，EmGA病程具有侵袭性，常伴有深肌层和淋巴血管浸润、早期腹膜播散和远处转移。值得注意的是，即使肿瘤形态学为低级别或处于早期阶段，也可能出现不良结局，这突显了该实体的生物学侵袭性。由于该肿瘤罕见，最佳治疗策略尚未明确。早期识别并准确区分其模仿者至关重要，因为正确分类具有重要的预后和治疗意义。持续积累分子和临床病理学数据对于阐明其发病机制以及完善诊断和管理方法将至关重要。
图6 子宫内膜胃型/胃肠型腺癌（EmGA）A. 浸润性腺体内衬柱状细胞（胞质淡染丰富，细胞边界清晰） B. 可见杯状细胞 C-D. 肿瘤细胞CDX2（C）与MUC6（D）阳性
子宫内膜癌的HER2检测
自2019年起，靶向抗HER2治疗（曲妥珠单抗）已被纳入子宫内膜癌临床指南推荐；2024年抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）获美国FDA批准用于治疗HER2阳性转移性或不可切除实体瘤（包括子宫内膜癌、卵巢癌及宫颈癌）。基于这些突破性治疗选择，妇科肿瘤HER2检测的临床需求显著增加，病理检测及判读流程的复杂性也随之提升。
多项研究强调子宫内膜浆液性癌HER2表达与扩增的独特性：
- 约75% HER2阳性肿瘤呈侧/基底侧膜染色模式
- 约半数HER2阳性病例存在瘤内异质性
（免疫组化与原位杂交[图7]及靶向测序结果一致）
基于上述特征并遵循Fader等的临床试验（ClinicalTrials.gov标识号：NCT01367002）入组标准，已提出子宫内膜特异性HER2检测流程（表1），用于指导曲妥珠单抗治疗。而Destiny-PanTumor02临床试验则采用2016 ASCO/CAP胃癌HER2判读标准评估所有入组晚期/转移性实体瘤患者（含宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌，不限组织学类型）。为规范检测体系，美国病理学家协会（CAP）更新了妇科肿瘤生物标志物检测建议。
早期研究（如Fader试验）聚焦于子宫内膜浆液性癌，但近期发现其他组织学类型的子宫内膜癌也存在HER2阳性，且与p53异常/TP53突变状态强相关。一项大型回顾性研究显示：>90% HER2扩增的子宫内膜癌携带TP53突变（多数为浆液性癌，少数癌肉瘤、透明细胞癌、高低级别子宫内膜样癌及组织学特征不明确癌亦存在HER2扩增）。子宫内膜癌肉瘤中HER2阳性率约15-18%，均见于浆液性癌成分（伴p53异常表达），而肉瘤成分通常HER2阴性。此类癌肉瘤还常见瘤内MMR基因突变（多为MSH6），而非散发性MLH1启动子高甲基化。
图7 子宫内膜浆液性癌HER2免疫组化A. 特征性基底侧/侧膜染色模式（常见） B. 子宫切除标本中HER2显著瘤内异质性：肌层浸润灶强膜阳性，余区弱-中阳性（按胃癌与子宫内膜标准均判3+） C. 子宫内膜活检HER2显著异质性：按胃癌活检标准判3+（肿瘤细胞簇强完整/基底侧膜染色），按子宫内膜标准判2+（<30%肿瘤细胞强完整/基底侧膜染色） D. 子宫内膜活检：按胃癌与子宫内膜标准均判2+
结论
子宫内膜癌涵盖日益增多的组织学与分子亚型，其中许多亚型（如早期浆液性癌、CHEC、PiMHEC、MLA、PESCC及EmGA）的诊断和治疗面临重大挑战。准确分类需综合形态学、免疫组化及分子谱分析。正确应用HER2检测流程对指导子宫内膜癌靶向治疗至关重要。这些进展共同提升了诊断精确性、优化风险分层，并为精准治疗决策提供依据。
Buza N, Sun T, Hui P. Endometrial carcinomas - Challenges and updates on selected topics. Hum Pathol. 2025 Dec 11:106016. doi: 10.1016/j.humpath.2025.106016. Epub ahead of print. PMID: 41389900.