简介：这是一篇北医三院病理科刘从容教授团队于2025年12月发表在《Human Pathology》上的研究。该研究对一种罕见的卵巢肿瘤——卵巢GLI1融合肿瘤进行了临床病理和分子特征分析。
主要发现如下：
1.研究背景与目的：卵巢GLI1融合肿瘤是一种罕见的间叶源性肿瘤，其在形态学和免疫表型上与卵巢性索-间质肿瘤（SCSTs）高度相似，极易导致误诊。本研究旨在通过对5例此类肿瘤的分析，明确其临床病理和分子特征。
2.病理学特征：
○形态学：研究发现了三种主要的组织学模式：梭形细胞型、星状/微囊型以及上皮样型。
○免疫表型：所有病例的免疫组化特征均与性索-间质肿瘤有重叠，例如均表达CD10，并不同程度地表达FOXL2、SF1、Calretinin等性索-间质标记物。
○分子特征：分子分析显示，在4例病例中发现了反复出现的ACTB::GLI1基因融合，在1例中发现了新型的FUBP1::GLI1基因融合。
4.临床意义与对比：
○通过将本研究病例与既往报告的10例病例进行荟萃分析发现，此类肿瘤好发于中年女性，且肿瘤体积通常比发生在软组织和实质器官的GLI1融合肿瘤更大。
○其复发和转移率与成人型粒层细胞瘤（AGCT） 相似。
○与微囊性间质瘤（MCST） 相比，卵巢GLI1融合肿瘤的复发率显著更高，提示其临床病程更具侵袭性。
○转录组分析未发现其与硬化性间质瘤有显著相关性。
结论：该研究强调，对于形态学类似性索-间质肿瘤的卵巢肿瘤，进行GLI1重排的分子检测至关重要，这有助于确保诊断的准确性并指导临床进行恰当的管理。
文献｜卵巢GLI1融合肿瘤模拟性索间质肿瘤：五例系列病例的临床病理与分子特征
摘要
卵巢GLI1融合肿瘤是罕见的间叶性肿瘤，在形态学和免疫表型上高度模拟性索间质肿瘤（SCSTs），常导致误诊。本研究通过重新评估SCST样卵巢肿瘤，诊断出五例此类病例。组织学上观察到三种模式：梭形细胞模式、星芒状/微囊状模式和上皮样模式。免疫表型方面，所有病例均表现出与SCSTs重叠的特征，包括CD10表达及对FOXL2、SF1和Calretinin等性索间质标志物的不同程度阳性。分子分析显示：四例存在重复性ACTB::GLI1融合，一例发现新型FUBP1::GLI1融合。
整合本组病例与既往报道的十例卵巢GLI1融合肿瘤进行荟萃分析，结果表明：此类肿瘤主要发生于中年女性，瘤体显著大于软组织和实质器官的对应肿瘤（P<0.05）。值得注意的是，其复发转移率与成年型粒层细胞瘤（AGCTs）相似，但复发率显著高于微囊性间质瘤（MCCTs）（P<0.05），提示更具侵袭性的临床进程。转录组分析显示卵巢GLI1融合肿瘤与硬化性间质瘤无显著相关性。这些发现强调了对SCST样卵巢肿瘤进行GLI1重排分子检测的必要性，以确保精准诊断和临床管理。
引言
GLI1基因改变的间叶性肿瘤代表一种分子特征明确的软组织肿瘤亚型，包含GLI1融合或GLI1扩增的肿瘤，偶见两种遗传改变共存病例。该罕见实体全球报道不足200例，最常见于躯干四肢（48.8%），头颈部（28.1%）为第二好发部位——此分布已被《WHO头颈部肿瘤分类（第5）》认可。亦可发生于腹腔和盆腔：腹腔（含胃肠道、肾脏及腹膜后）占15%，盆腔（含卵巢和子宫）仅占5.6%。
我们近期发现五例携带GLI1融合的原发性卵巢肿瘤，其基于形态学和免疫表型特征最初均被诊断为卵巢性索间质肿瘤（SCSTs）。这一诊断挑战尤其引人关注，因为GLI1在输卵管、子宫肌层和睾丸等生殖组织中生理性高表达，可作为卵泡膜细胞前体与胎儿间质细胞等祖细胞的标志物。我们推测卵巢GLI1融合肿瘤可能具有器官特异性特征，并探索其与SCSTs的潜在联系。本研究综合本组病例及文献报道的十例病例，全面评估卵巢GLI1融合肿瘤的组织形态学与免疫表型特征，并与其主要形态学相似肿瘤——本数据库中筛选的成年型粒层细胞瘤（AGCTs）和微囊性间质瘤（MCSTs）——进行临床病理学对比。为探究器官特异性差异，进一步将比较范围扩展至软组织及其他实质器官的GLI1融合肿瘤，通过分析临床病理参数阐明位点依赖的生物学与诊断差异。
同时探索卵巢GLI1融合肿瘤与硬化性间质瘤（SSTs）的潜在关联——后者以重复性GLI2融合（最常见FHL2-GLI2融合基因）为特征。两类肿瘤均可激活Hedgehog信号通路。
本研究旨在阐明卵巢GLI1融合肿瘤与SCSTs的关系，刻画其位点特异性生物学行为，并探索其与其他Hedgehog活化肿瘤的分子联系，以提升诊断准确性与临床管理水平。
材料与方法
患者筛选与病理发现
从北京大学第三医院及北京大学人民医院会诊档案中检索出五例卵巢肿瘤。这些病例是在复核具有性索间质肿瘤（SCSTs）形态学特征但缺乏已知分子特性的卵巢肿瘤时被识别，并基于其共有的GLI1重排分子特征被选出。临床参数从电子病历中收集，所有HE染色切片及免疫组化切片均被重新评估。免疫组化染色判定标准：1-20%染色定义为局灶阳性，>20%视为阳性。
为定位研究发现，我们使用PubMed、Embase、Web of Science和CNKI进行系统性文献综述。检索策略采用MeSH术语与关键词组合，包括"ovarian GLI1 fusion"、"ovarian GLI1 rearrangement"、"ovarian GLI1 fusion tumor"及"ovarian neoplasm with GLI1 translocation"。仅纳入符合以下标准的病例：明确诊断原发性卵巢肿瘤，且经验证方法（如FISH、NGS）证实存在GLI1融合，排除转移性肿瘤或重复报道。该检索鉴定出10例已发表的独立病例。将此10例与本机构的5例整合，形成最终15例GLI1融合肿瘤队列进行荟萃分析。
鉴于卵巢GLI1融合肿瘤与SCSTs（含成年型粒层细胞瘤[AGCTs]及微囊性间质瘤[MCSTs]）的形态学重叠，我们对卵巢GLI1融合肿瘤队列与这些SCST亚型进行了临床病理特征对比分析：从会诊档案中收集139例经Sanger测序证实存在FOXL2c.402C>G突变的AGCTs病例，以及文献报道的52例MCSTs病例。收集患者年龄、肿瘤直径及随访信息等临床参数用于进一步分析，随访信息通过病历和电话访谈获取。对于10例已发表病例，随访数据按原文提取。无随访信息的病例纳入基线临床病理分析（如年龄、肿瘤直径比较），但排除生存相关分析以避免偏倚。统计学分析重点比较GLI1融合队列与AGCT/MCST队列的临床病理特征（年龄、肿瘤直径、随访时间）。本研究经北京大学第三医院及国家卫生健康委员会伦理委员会批准（项目号：M2023078）。
分子检测
基于RNA的二代测序
总RNA经TIANSeq rRNA去除试剂盒（天根生物，中国）消化，纯化RNA质量通过Agilent 2100生物分析仪（安捷伦公司，美国华盛顿州）评估。随后，按制造商指南在DNBSEQ-T7RS测序平台（吉因加，中国）进行双端测序，生成100bp读长。原始NGS数据经质控过滤，去除低质量读段和接头序列。使用STAR软件将读段与人类参考基因组（hg19）比对。
统计分析
所有统计分析在SPSS 25.0软件中完成。符合正态分布的连续变量采用独立样本t检验分析；不同预后因素分析中，分类变量比较采用Fisher精确检验；相关性评估采用Pearson相关分析。所有检验均为双尾，统计显著性定义为P<0.05。为控制多重比较可能引起的统计偏倚，对多组分析获得的临床病理参数进一步采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正程序调整，FDR校正后P<0.05视为具有统计学显著性。
结果
临床病理特征
该队列由5例育龄期患者组成，中位年龄30岁（范围：28-48岁）。肿瘤最大径中位数为8.2 cm（范围：4.2-12.7 cm）。盆腔疼痛为普遍症状（5/5）；1例患者同时出现阴道出血和月经过多。5例中有4例进行了术中冷冻切片会诊。手术方案及相应术中发现如下：1例患者在冷冻切片分析显示"囊性病变"伴显著黏液样变性后行囊肿切除术，鉴别诊断考虑黏液丰富型间叶性肿瘤；3例患者根据术中诊断行单侧输卵管卵巢切除术：1例解读为成年型粒层细胞瘤（AGCT），2例报告为"间叶性肿瘤，待排性索间质肿瘤"；剩余1例因急性卵巢扭转就诊，未行冷冻切片会诊即行急诊囊肿切除术。中位随访时间48个月（范围：3-72个月），末次评估时4例患者无病生存。1例患者在初次手术干预后48个月出现盆腔复发。
基于形态学评估，五例病例呈现两种稍有不同的特征谱：第一特征谱（见于2例机构病例，图1.1）：
特征为完全囊性结构伴弥散性生长模式 肿瘤由单一的小星芒状细胞群构成，胞质稀少嗜酸性，核卵圆形 显示低级别细胞学特征：包括极轻微异型性和低核分裂率（0至1/10高倍视野） 无坏死和淋巴血管浸润 标志性发现：黏液样间质中广泛分布的显著微囊结构，由丰富的树状毛细血管网支撑 免疫组化：两例均显示CD10阳性及该实体特征性的其他性索标志物表达 两例最初均误诊为微囊性间质瘤（MCSTs）
第二特征谱（见于剩余三例肿瘤，图1.2）：
均显示与先前描述的GLI1融合肿瘤一致的特征 三例均呈现多小叶结构，周围环绕纤细薄壁树状血管 细胞学特征： 其中后续出现复发和转移的病例显示高核分裂活性（10/10高倍视野）
第三例以梭形细胞为特征，胞质淡嗜酸性，核卵圆形（核分裂象<1/10高倍视野） 两例由单形性圆形至上皮样细胞构成，核圆形至卵圆形，呈巢状排列 与第一组对比：三例均观察到血管浸润，两例存在局灶黏液样间质 这些病例同样存在诊断挑战导致初始误分类： 1例因多结节性生长和局灶Calretinin表达被诊断为AGCT 另2例基于局部微囊变和CD10免疫阳性被解读为MCSTs
文献综述与比较分析
我们分析了15例卵巢GLI1融合肿瘤队列，包含文献报道的10例[16-21]及本机构新增的5例（表1）。患者年龄11-70岁（中位42.5岁；均值40.1岁），肿瘤最大径3.0-21.0 cm（中位10.1 cm；均值10.9 cm）。形态学分析揭示三种主要模式：
- 上皮样模式
（73.3%, 11/15）：多结节性生长伴巢状圆/卵圆细胞及丰富纤细毛细血管 - 梭形细胞模式
（13.3%, 2/15）：局灶微囊/黏液样间质（1例机构病例+1例文献病例） - 星芒状细胞模式
（13.3%, 2/15）：广泛微囊结构+黏液背景（仅机构病例）
免疫表型上，66.7%（10/15）表达至少一种性索间质标志物（Calretinin、FOXL2或inhibin-α），60.0%（9/15）CD10阳性。此免疫特征重叠导致13/15例初始误诊（11例为SCSTs，1例黑色素瘤，1例伴性索样特征的子宫内膜样腺癌）。所有患者均有临床结局数据：4例（26.7%）局部复发（均为上皮样亚型），其中1例后续转移。
分子层面：
- 主要融合伙伴
：PTCH1（53.3%, 8/15）> ACTB（40.0%, 6/15）> 新型FUBP1（6.7%, 1/15） - GLI1断裂热点
：第6号外显子（40.0%, 6/15），涵盖所有复发/转移的机构病例
鉴于卵巢GLI1融合肿瘤与SCSTs的组织学和免疫组化重叠，我们比较其临床病理特征。将GLI1融合肿瘤队列与初始误诊的SCST亚型对比：
- AGCTs
（n=139，本机构档案数据） - MCSTs
（n=52，文献数据） （详见表2A）
关键发现：
年龄差异
较AGCTs（好发于围绝经期女性）显著年轻（FDR校正后P=0.01） 较MCSTs无统计学差异（FDR校正后P=0.26）
肿瘤大小
与MCSTs相当 较AGCTs显著更大（FDR校正后P=0.01）
预后对比
复发/转移率与AGCTs无统计学差异 复发率显著高于MCSTs（FDR校正后P=0.02） 转移率与MCSTs相似
跨部位比较： 将卵巢GLI1融合肿瘤与文献报道的80例软组织及17例实质器官GLI1融合肿瘤比较（表2-1详列）：
发病年龄与卵巢外肿瘤相当 - 肿瘤直径显著更大
（vs.软组织：FDR校正后P=0.002；vs.实质器官：FDR校正后P=0.04） 复发/转移率在卵巢与卵巢外队列间无显著差异
分子特征
我们的基因组分析检测出4例携带ACTB::GLI1融合的肿瘤及1例FUBP1::GLI1融合肿瘤（后者为新型且既往未报道的融合伙伴）。对卵巢GLI1融合肿瘤与公开可用的硬化性间质瘤（SSTs）RNA测序数据进行差异基因表达分析，揭示了显著的分群与相关性模式。五例GLI1融合肿瘤的相关性分析显示尽管存在异质性，瘤间总体呈高度相关性（0.85-1.00）（图2A）。相比之下，卵巢GLI1融合肿瘤与SSTs的热图分析显示缺乏显著相关性（P<0.05）。表达谱的无监督聚类进一步证实了这两种肿瘤亚型间的明确分群。
图1.1 呈现第一类特征的卵巢GLI1融合肿瘤组织学表现A、C：低倍组织切片（A：病例I1；C：病例I2）显示两例均存在微囊结构伴富含黏液的间质（H&E）。B、D：中倍镜检（B：病例I1；D：病例I2）示温和肿瘤细胞，核形态均一且无显著细胞异型性（H&E）。E：病例I2肿瘤细胞呈现FOXL2核弥漫阳性（免疫组化染色）。F：病例I2肿瘤细胞额外显示GLI1核免疫反应性（免疫组化染色）。
图1.2 符合既往描述的卵巢GLI1融合肿瘤组织学特征A-B：低倍与中倍视野显示上皮样结构（H&E，病例I3）。C-D：梭形细胞伴局灶微囊性间质，可见肿瘤巢突入血管腔隙（H&E，病例I4）。E-F：低倍与中倍视野显示上皮样结构伴局灶微囊性间质（H&E，病例I5）。
图2 相关性分析结果。图2A：五例GLI1融合肿瘤的相关性分析显示，尽管瘤间相关性高（0.85-1），但仍存在异质性；值得注意的是，两例星芒状形态病例（I1、I2）呈现显著高相关性。
图2B：卵巢GLI1融合肿瘤与硬化性间质瘤（SSTs）的热图分析显示无显著相关性（P<0.01），无监督聚类凸显两种肿瘤亚型间的表达谱分异。
讨论
GLI1最初在胶质母细胞瘤中被检测为扩增的癌基因，是与GLI2和GLI3并列的Hedgehog信号通路关键核介质。失调的Hh/GLI信号通过融合、扩增和突变等遗传改变驱动肿瘤发生。GLI1融合肿瘤代表一组以重复性GLI1基因融合为特征的罕见间叶性肿瘤。虽然最初通过其ACTB::GLI1融合被定义为独特的良性肌周细胞肿瘤，但后续研究揭示这些肿瘤常缺乏经典肌周细胞特征且可能具有恶性潜能。在卵巢背景下，该实体因易模拟其他肿瘤（尤其是SCSTs）而带来显著诊断挑战。
通过整合机构病例与已发表文献，我们呈现了迄今最大规模的卵巢GLI1融合肿瘤荟萃分析（共15例）。这些肿瘤主要累及中年女性（平均年龄：40.6±16.9岁），表现为大肿块（平均最大径：10.8±5.6 cm）。比较分析显示：卵巢GLI1融合肿瘤与软组织肿瘤（n=66）及实质器官肿瘤（n=17）共享临床特征，但瘤体显著更大（vs.软组织：P=0.002；vs.实质器官：P=0.04；表2.1）。这种大小差异可能反映位点特异性生长特征，因卵巢肿瘤常在显著增大前无症状。与SCSTs比较（表2.2），卵巢GLI1融合肿瘤较AGCTs更大（10.8 vs. 7.2 cm, P=0.01）且患者更年轻（40.6 vs. 49.2岁, P=0.02）。GLI1融合肿瘤缺乏激素相关症状可能导致诊断延迟和就诊时瘤体较大。关键的是，其复发率显著高于MCSTs（26.7% vs. 3.8%, P=0.02），而与AGCTs相当（26.7% vs. 17.3%, P=0.49）。该复发特征提示其恶性潜能类同AGCTs而非惰性MCSTs。
我们将15例卵巢GLI1融合肿瘤的形态学谱系分为三型：
- 梭形细胞型
（n=2）与星芒状/微囊型（n=2）各占13.3%，均呈惰性病程（无复发） - 上皮样型
（73.3%, 11/15）包含全部局部复发（26.7%, 4/15） 其中转移病例具高危特征：瘤径≥6 cm且核分裂象>5/10HPF
86.67%（13/15）病例因形态学特征及广泛的免疫表型重叠被初诊为SCST亚型（表1.2）。梭形细胞型与星芒状/微囊型四例均显示黏液样间质和微囊结构（类似MCST），其中星芒状/微囊型分布更广泛，四例患者末次随访均无病生存（24-98个月）。这些形态是否代表独特亚型或肿瘤发生早期阶段需进一步研究。
11例上皮样型中，9例因上皮样形态被误诊为AGCT。其中1例因存在考尔-埃克斯纳样结构和散在核沟（AGCT标志）支持该诊断。此外，15例中10例（66.7%）表达至少一种性索间质标志物，9例（60.0%）CD10阳性，凸显免疫表型模拟带来的诊断挑战。
卵巢GLI1融合肿瘤因其对SCSTs的形态学和免疫学模拟而使分类困难。核心争议在于它们是发生于卵巢的软组织型肿瘤，还是SCSTs的分子亚型。表面看，GLI1作为卵泡膜细胞发育必需的Hedgehog信号关键效应器，其生理作用支持间质起源。但多线证据反对其源于成熟间质细胞：
GLI1是发育中卵巢及其他生殖组织的间充质祖细胞标志物，而非静止分化的间质 验证：10例正常卵巢组织的GLI1免疫组化显示成熟卵泡膜细胞/间质成纤维细胞无表达，证实GLI1非分化间质区维持所需
其致癌机制涉及基因融合导致GLI1持续性非配体依赖性激活——该过程劫持发育通路而非重现正常生理 对比：卵泡形成期及高分化SCSTs中观察到严格调控的旁分泌Hedgehog信号
综上表明卵巢GLI1融合肿瘤起源于GLI1敏感型间充质祖细胞。虽表型模拟SCSTs，但其独特细胞起源和驱动机制支持独立的生物学分类。因此我们提出：该肿瘤代表独特实体，而非SCSTs的常规变体。
上述观点对临床病理诊断具重要启示：
90-97%的AGCTs携带特异性FOXL2 c.402C>G突变，而GLI1融合肿瘤是FOXL2野生型AGCT样肿瘤的关键鉴别诊断 建议：对SCST样肿瘤的诊疗应整合GLI1重排检测
GLI1融合肿瘤需置于更广的Hedgehog通路激活背景中理解 机制包括PTCH突变、GLI1扩增与融合均导致GLI1异常激活 SSTs中的复发性FHL2-GLI2及其他GLI2融合同样激活Sonic Hedgehog通路
尽管通路激活共通，但相关性热图显示GLI1融合肿瘤与SSTs存在显著转录组差异，提示根本性分子分异。需注意：两组转录组数据非同一靶向Panel生成（SSTs数据源自文献）。生物学差异亦可能导致此分异——例如GLI2在特定发育环境中具更强内在转录活性，且可能因细胞环境差异激活非重叠基因网络或结合不同共调节因子。这些因素可解释表型与基因表达谱差异，即使通路激活共享。该差异是否影响聚类结果需在统一分析队列中验证。
除临床病理特征外，我们检测FUBP1为GLI1新型融合伙伴。嵌合性FUBP1::GLI1转录本包含FUBP1的5'端（含启动子及第1-18外显子），与GLI1的3'编码序列（第4外显子至末端）框内融合，GLI1断裂点位于已知3'热点。该结构保留开放阅读框及GLI1关键功能域：
DNA结合锌指结构域（第7-10外显子编码） 反式激活域（第12外显子）
FUBP1是普遍表达的ATP依赖性DNA解旋酶，其启动子元件可能驱动持续高水平转录。鉴于其他GLI1重排肿瘤报道过类似启动子替换机制，且未检出其他致病性驱动突变，我们假设：由FUBP1调控机制驱动的截短但结构域完整的GLI1蛋白异常表达是该肿瘤的主要致癌驱动因素。
鉴于组成型GLI1激活的致癌作用，靶向抑制Hedgehog通路具有理论吸引力。但GLI1融合蛋白作用于SMO下游，传统SMO抑制剂（如维莫德吉、索尼德吉）可能无效。应探索直接抑制GLI转录因子或调节其共调节因子的药物（如三氧化二砷或HDAC抑制剂）。值得注意的是，1例转移性卵巢GLI1融合肿瘤患者接受帕唑帕尼治疗获得持续疾病控制（41个月），可能反映抗血管生成或基质效应而非直接通路抑制。这表明多激酶抑制剂或通过微环境调节提供临床获益，支持在晚期病例中考虑此类治疗。
研究局限性：
卵巢GLI1融合肿瘤队列小（实体罕见性固有局限，影响统计效力） 当前分析限于卵巢与卵巢外GLI1融合肿瘤的临床病理比较 需扩大队列的多组学研究验证初步发现
转录组比较中SCST亚型多样性有限，限制跨类别结论的可靠性 需多中心大样本+统一RNA测序平台研究以： 验证结果 / 阐明形态学变体分子异质性 / 识别可靠复发风险因子 / 开展与其他卵巢肿瘤的整合聚类分析
总结：
我们报道5例卵巢GLI1融合肿瘤并阐明其临床病理与分子特征。通过整合临床行为、组织学和转录组谱的比较分析（涵盖本组病例、软组织与内脏对应肿瘤及经典SCSTs），揭示兼具保守性和位点特异性的复杂致瘤谱系。本研究拓展了对卵巢GLI1融合肿瘤的认识，强调结合组织形态学、分子遗传学与临床背景的多维诊断策略的必要性。该策略不仅对精准诊断至关重要，亦能指导治疗决策——尤其考虑到GLI1驱动肿瘤对其他模拟肿瘤或SCSTs可能具有差异性的Hedgehog通路抑制剂反应。
Yang F, Liu Y, Wang Y, Yang J, Liu L, Liu C. Ovarian GLI1 fusion tumors mimicking sex cord-stromal Tumors: Clinicopathological and molecular characterization of a five-case series. Hum Pathol. 2025 Dec 9;167:106003. doi: 10.1016/j.humpath.2025.106003. Epub ahead of print. PMID: 41380915.