表观遗传与生殖衰老及自然衰老专辑，第（117）篇。（目录在文末）
这是发表在 Ceska Gynekol. 2024;89(3):230-236.的一篇Review文章。
慢性子宫内膜炎（Chronicka endometritida，CE - endometritis chronica）目前是生殖领域中讨论最热烈的话题之一。子宫内膜粘连和慢性子宫内膜炎等子宫内膜疾病在辅助生殖技术，包括体外受精胚胎移植（IVF-ET）失败的案例中占 10% 至 15% [1]。该病无症状的特点使得对其深入研究变得困难，因此在临床实践中，慢性子宫内膜炎长期以来一直未被视为会对人群健康产生负面影响的问题 [2,3]。对于不明原因的不孕症和反复流产的女性，在诊断过程中应进行正确的诊断和针对性治疗慢性子宫内膜炎，以提高辅助生殖技术治疗不孕症的成功率 [2,4-7]。
定义
慢性子宫内膜炎的定义是子宫内膜局部炎症[7]。慢性子宫内膜炎的特征是子宫内膜间质中浆细胞浸润，且这种浸润发生在月经周期之外，伴有局灶性或弥漫性腺周血管扩张、间质水肿以及子宫内膜均匀或不均匀增厚[8]。与急性子宫内膜炎不同，急性子宫内膜炎表现为症状明显的急性炎症，伴有微脓肿和中性粒细胞侵入受损组织，而慢性子宫内膜炎可能完全无症状[3，5，9]。只有约10%的病例会出现临床症状，如不规则的少量阴道出血、下腹痛、阴道分泌物、性交痛和白带增多。此外，慢性子宫内膜炎通常不伴有较高的炎症血清标志物[5–8，10，11]。
（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？
（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力
王若光：慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（20241026深圳妇幼会议课件）
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论
由于慢性内膜炎（CE）常常无症状，因此对其确切流行率的估计较为困难。文献中显著的差异也归因于诊断上的困难。
关于其患病率的临床评估尚不明确。此外，许多从事不孕症研究的专家并不完全确信，慢性子宫内膜炎总是特定患者不孕的真正原因[8]。慢性子宫内膜炎的患病率因地区而异，在 0.2% 至 57% 之间波动，不孕患者中的发生率约为正常妊娠女性的两倍，患病率约为 3% 至 30% [2，5，6，7，11，12]。据某些研究显示，约 67.5% 的女性不育或反复流产被归咎于慢性子宫内膜炎[4，6，8，13，14]。
直到不久前，人们还认为子宫腔是无菌的，但利用分析 rRNA 基因序列的新方法证明了子宫腔内存在细菌[10]。慢性子宫内膜炎的发病机制是由子宫内膜微生物群的质和量的变化引起的，表现为不同微生物的异常增殖以及细菌向子宫内膜基质的定植（浸润）。任何妇科宫腔内手术都会增加子宫内膜炎的风险。自然杀伤细胞（NK 细胞）数量减少以及影响细胞凋亡的分子增多，为慢性子宫内膜炎（CE）患者受精卵在子宫内膜的正常着床营造了不利环境[8]。目前对于导致慢性子宫内膜炎最常见的病原体尚无统一意见，通常认为是阴道内常见的细菌[4,15]。文献中提到的常见微生物有大肠杆菌、棒状杆菌、粪肠球菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和支原体属；此外，性传播感染也可能成为病因，如沙眼衣原体、解脲支原体和淋病奈瑟菌。在发展中国家，结核病是慢性子宫内膜炎的主要病因[4,8,14–16]。
病理生理学模型假定，由于慢性感染，上皮细胞、基质细胞和内皮细胞中细胞因子和黏附分子（CD62E、CXCL1 和 CXCL13）的表达出现异常。这种反应会引发大量 B 淋巴细胞向子宫内膜和腺腔迁移，并渗出到间质中，随后转化为浆细胞。其结果是导致负责形成容受性子宫内膜的基因出现病理性表达，从而破坏胚胎与分泌期转化子宫内膜之间的交流，导致着床失败[17]。排卵期及黄体期高峰时子宫内膜收缩性的改变，不仅会影响子宫内膜异位症患者的着床过程，还常常是与子宫内膜异位症相关的临床症状（痛经、盆腔痛）的原因[18]。
慢性子宫内膜炎的诊断及宫腔镜检
查的意义 慢性子宫内膜炎的诊断常常很困难，因为目前尚无特异性的临床或实验室诊断方法。对于慢性子宫内膜炎的诊断，通常采用以下检查手段：诊断性宫腔镜检查、子宫内膜组织病理学检查（包括免疫组化和培养）[6,10]。
目前仍缺乏标准化的诊断标准以准确诊断慢性子宫内膜炎。2019 年，Cicinelli 等人提出了宫腔镜下诊断慢性子宫内膜炎的特定宏观诊断标准的共识[4，16]。研究中描述了三种典型的宫腔镜下特征，提示慢性子宫内膜炎：
1. 微小息肉（血管化的小内膜息肉，直径小于 1 毫米）；
2. 子宫内膜间质水肿（子宫内膜苍白、增厚、水肿，尤其在月经周期的增殖期）
3. 子宫内膜充血（容易出血的局限性或弥漫性血管扩张，尤其是腺体周围，腺体呈白色，即所谓的草莓样外观）[4,5,13,16,19–21]。
宫腔镜检查结果必须包含上述至少一个特征。在子宫内膜息肉中，同时存在两个或多个宫腔镜特征的情况并不常见。如果存在这些特征，则强烈支持子宫内膜异位症的诊断[19]。然而，宫腔镜检查中未发现任何特征并不能排除CE的诊断，因此在排除CE时，不应仅依赖宫腔镜检查。对于CE高风险的女性，如反复着床失败和反复流产，子宫内膜活检样本中血浆细胞的组织学或免疫组织化学检查应作为标准诊断方法。例如，子宫内膜息肉与慢性子宫内膜炎和不孕症有关，尤其是在血浆细胞数量增多的情况下[8]。然而，目前尚未确定统一的观点或标准化的血浆细胞数量，因此不同机构在CE 的诊断上仍存在差异[5,10]。
Liu 等人为了更客观地描述宫腔镜检查中子宫腔宏观发现的主观描述，创建了一个用于诊断CE 的统一评分系统（表 1）。存在的宏观特征根据特定的分数进行评估，评分系统最高分为 14 分，最低分为 0 分。在对三次及以上连续体外受精失败进行病史采集时，评分中会额外加 2 分。对于CE 的诊断，临界值被设定为大于 2 分，这表明其对CE 诊断具有较高的预测价值，而对其他诊断的预测价值较低[3]。因此，根据这项研究，孤立性微小息肉的存在不足以作为宫腔镜诊断CE 的依据，这与其他研究的结论有所不同。
除了宫腔镜检查外，CE 的诊断通常还会采用从宫腔镜检查中获取的子宫内膜组织样本进行组织病理学检查，据一些作者称，组织学验证仍是诊断CE 的金标准。在子宫内膜间质中发现浆细胞样细胞被认为是诊断CE 的主要标志[4,5,10]。
对子宫内膜组织进行组织病理学检查可能并非易事，例如，大量典型于CE 的浆细胞的识别可能会因它们与子宫内膜间质纤维母细胞的相似性或在子宫内膜晚期分泌转化期间出现的显著前纤维化反应而变得困难。此外，浆细胞也可能存在于健康女性的子宫内膜中，尤其是在月经期间。可使用苏木精-伊红染色来显示浆细胞，但这种方法难以将浆细胞与间质中的单核细胞和纤维母细胞区分开来。通过免疫组织化学检测子宫内膜组织中的 CD138（跨膜硫酸化蛋白聚糖 Syndecan-1），可显著提高检查的可靠性，因为 CD138 是浆细胞的特异性产物[6]。一些作者认为，宫腔镜检查与子宫内膜组织学检查（包括 CD138 检测）相结合，能最可靠地确定诊断[3，6，8]。
直接证明致病微生物可能并非易事。常规培养通常只能检测到常驻阴道的细菌，而聚合酶链式反应（PCR）检测似乎更有前景[8]。例如，莫雷诺等人通过分子分析扩增和 16S 细菌 DNA 测序，对 13 例中的 12 个子宫内膜样本进行了验证[14]。这项研究以及类似的研究从根本上改变了对子宫内微生物群的整体看法。子宫腔不再被视为无菌环境，感染因子与子宫内环境之间的相互作用对子宫内膜炎的发病机制起着决定性作用。
治疗方案
根据培养和活检的结果，针对性的口服抗生素（ATB）是治疗的黄金标准，即使对于无症状的患者也是如此[8，12，15，22，23]。在使用抗生素治疗之前，应始终进行子宫内膜炎的组织学验证，理想情况下，在完成抗生素治疗后应进行子宫内膜的对比活检[9]。然而，由于培养检查中未发现具体的细菌，常常需要使用经验性抗生素治疗。在这种情况下，对于抗生素治疗的剂量和组合没有统一的方案，每个工作场所都有自己的治疗方案[9，22–24]。
首选的治疗方案是广谱抗生素，对衣原体、解脲支原体和人型支原体等敏感，最常用的是多西环素，每次100毫克，每日两次，疗程为14至21天[6]。Cicinelli 等人在其研究中为 46 名患有慢性子宫内膜炎且不孕的女性记录了推荐的具体口服抗生素治疗方案，目前尚无基于更大样本的前瞻性研究得出的其他建议[12]。对于革兰氏阴性菌阳性的情况，推荐首选环丙沙星 500 毫克，每日两次，疗程 10 天。对于革兰氏阳性菌，推荐使用阿莫西林克拉维酸钾 1 克，每 12 小时一次，疗程 8 天。对于支原体和解脲支原体感染，推荐使用大环内酯类药物交沙霉素 1 克，每日两次，疗程 12 天，若微生物持续存在，则推荐使用四环素类药物米诺环素 100 毫克，每日两次，疗程 12 天。对于培养结果为阴性的女性，根据美国疾病控制中心（CDC）的建议，口服多西环素 100 毫克，每日两次，与甲硝唑 500 毫克联合使用，疗程 14 天，并在治疗开始时进行一次 250 毫克的头孢曲松肌肉注射。如果在控制性宫腔镜检查中发现慢性子宫内膜炎的迹象持续存在，则重复治疗方案，最多连续进行 3 次。从他们的研究中可以看出，在 46 例病例中，37%（17 例）仅需一次抗结核治疗疗程，30.4%（14 例）需要两次，32.6%（15 例）甚至需要三次治疗疗程[12]。其他研究则倾向于使用环丙沙星和甲硝唑或氧氟沙星和甲硝唑的组合，疗程为 2 周[9]。
讨论
生殖医学在捷克共和国处于较高水平，其相关问题在专家层面也经常被讨论[25–27]。与辅助生殖技术相关的服务，包括捐赠卵子治疗，也经常被外国客户所寻求[28]。慢性子宫内膜炎（CE）被认为是导致不育的一个重要原因，尤其是在那些反复流产和辅助生殖技术失败但原因不明的女性中[2，4，5，7，19，24]。例如，Gu 等人强烈建议对不明原因不育的患者及时进行诊断性宫腔镜检查，并对子宫内膜样本进行 CD138 免疫组化检测，以排除慢性子宫内膜炎[6]。在他们的研究中，超过半数（51.7%；75/145）不明原因不孕症的女性被诊断出患有慢性子宫内膜炎，而对照组中这一比例为 28.6%（12/42；p < 0.05）[6]。另一项研究表明，轻度慢性子宫内膜炎与重度慢性子宫内膜炎不同，对接受体外受精（IVF）的女性成功受孕和生育活产儿没有显著的负面影响[6,11]。最近的一项荟萃分析表明，没有慢性子宫内膜炎的女性在辅助生殖技术（IVF-ET）中受孕（p ≤ 0.00001）和生育活产儿（p = 0.004）的概率显著更高，而患有慢性子宫内膜炎的女性自然流产率显著更高（p = 0.0002），且不受母亲年龄的影响（p = 0.66）[7]。在另一项研究中，经组织学证实患有慢性子宫内膜炎的女性人工授精反复失败的概率显著更高（p = 0.017）。然而，该研究并未证实慢性子宫内膜炎与反复流产或反复胚胎移植失败之间存在关联[3]。
宫腔镜检查的诊断准确性在不同研究中差异显著，因为其结果的解读和描述会随着内镜检查医生的经验而有很大变化[21]。例如，Bouetova的研究表明，宫腔镜对子宫内膜异位症的诊断敏感性仅为 40%，特异性为 80%[6]。Cicinelli等人将子宫内膜异位症的诊断建立在子宫内膜水肿和充血的检测上，并报告宫腔镜的敏感性为 92%，特异性为 93%[4，12]。在检测微小息肉的情况下，特异性上升至 99.0%，而敏感性则下降至 55.4%。作者得出结论，子宫内膜无充血和水肿足以排除CE，而微小息肉的存在是CE 的一个重要但罕见的标志[4，12]。在另一项研究中，85%的CE 患者存在血管变化[29]。在另一项研究中，发现子宫内膜局部或弥漫性充血、子宫内膜微小息肉（< 1 毫米）或息肉可诊断CE ，其敏感性为 55.4%，特异性高达 99.9%[3，4，12]。Volodarsky等人在患有子宫内膜息肉和不明原因不孕症的女性中发现，CE 的患病率显著高于对照组（22.6% 对 8.6%；p = 0.001）[30]。根据对八项观察性研究的荟萃分析，子宫内膜息肉患者中CE 的检出率为 51.4%（优势比 - OR 3.07）。患有三个及以上子宫内膜息肉的女性患病率更高（OR 3.43）[31]。尽管可以通过其他方法诊断不育女性的子宫内膜息肉[32]，但宫腔镜检查更准确，并且可以在同一时间进行息肉切除术。
一项中国研究（每年约 10,000 例宫腔镜检查）纳入了总共 1189 名绝经前女性[19]。在通过免疫组化 CD138 检测出子宫内膜中有浆细胞的女性中（占 27.1%，即 322/1189），宫腔镜检查发现 52.5%（169/322）的女性子宫内膜充血，8.4%（27/322）的女性子宫内膜间质水肿，仅 3.4%（11/322）的女性有微小息肉。宫腔镜检查对组织学证实的CE 的敏感性为 59.3%，特异性为 69.7%。当同时验证至少两个标志时，特异性显著提高到 99%，但敏感性降至仅 5%。作者最后得出结论，宫腔镜检查有助于CE 的诊断，但为了确诊，应进行子宫内膜的组织学和免疫组化检查[19]。仅依靠诊断性宫腔镜检查来确定诊断并不总是明确的，其他研究也表明了这一点。在马德里一所大学医院进行的一项回顾性观察研究，对 115 名女性进行了研究，结果显示宫腔镜检查结果与组织学检查结果相符的比例为 34%，特异性为 70%，敏感性为 64%。只有在存在充血和微小息肉的情况下，组织学检查结果才与内镜检查结果完全一致[8]。在一项针对 320 名因不孕接受治疗的女性患者的回顾性研究中，根据形态学评分系统，宫腔镜检查诊断出 116 名患者存在CE，而组织学检查证实 164 名患者患有CE。该研究中宫腔镜评分系统的敏感性为 62.8%，特异性为 91.7%[3]。根据不同的研究，宫腔镜诊断CE 的敏感性在 16.7% 至 98.4% 之间，特异性在 56.2% 至 99.9% 之间[3–5,8,13,19–21,31]。尽管这是一种依赖医生经验的主观方法，但不同研究间如此大的差异的确切原因尚不完全清楚。宫腔镜检查的一大优点是可以完全在门诊进行[16，33，34]。另一方面，在宫腔镜检查过程中可能会造成子宫壁的人为损伤[35]。此外，根据一项在八家生殖中心进行的国际随机前瞻性研究，共涉及 702 名女性的结果，一项捷克的研究表明，仅对有反复体外受精-胚胎移植（IVF-ET）失败病史且子宫内膜超声检查正常的女性进行门诊宫腔镜检查，并不能提高其后续 IVF-ET 周期中活产的概率（p = 0.96）[36]。
目前，对于子宫内膜炎（CE）的治疗，通常采用口服抗生素。理想的治疗方案尚不明确，但抗生素治疗可能提高受孕成功率以及生育健康婴儿的能力[5，6，15，22，23]。Cicinelli 等人在其研究中指出，对口服抗生素治疗反应良好的患者，其 IVF 周期的成功率为 65%，活产几率高达 60.5%，而持续存在子宫内膜炎的患者，成功率仅为 33%，活产几率为 13.3%[12]。一项回顾性研究对 446 对不育夫妇进行了宫腔镜或组织学检查，发现 43%（232/446）的女性患有子宫内膜炎，子宫内膜炎组的患者明显更年轻。接受抗生素治疗的患者中，43.2%（64/232）成功受孕，而未接受抗生素治疗的患者中，这一比例仅为 27.3%（12/44）（p = 0.041）[15]。Také Mitter 等人提到了患有CE 的女性长期反复自然流产的情况[7]。其他研究，包括荟萃分析，也发表了类似的结果[5，7，11]。
2022 年荟萃分析的纳入标准仅在 3967 篇关于该主题的医学数据库文献中得到了 5 篇研究的满足[11]。未经组织学证实CE 而接受抗生素治疗的女性，在通过体外受精 - 胚胎移植（IVF-ET）成功受孕和分娩健康婴儿方面并未显示出更好的结果。然而，经证实患有持续性CE 感染并接受抗生素治疗的患者，通过 IVF-ET 受孕的可能性高出 4 倍（OR 4.02），分娩健康婴儿的可能性甚至高出 6 倍（OR 6.81）。两组之间的流产率没有显著差异。根据这项荟萃分析的结论，CE 的治疗可能会改善反复胚胎植入失败患者的 IVF 结果，且在继续 IVF 程序之前，应始终通过控制性活检来确认或排除CE [11]。同年另一项荟萃分析处理了从医学数据库中发表的 7749 篇文献中的 9 篇研究[22]。治愈了子宫内膜炎（CE）的患者怀孕的成功率显著高于子宫内膜炎持续存在的患者（优势比 3.90），在排除了一项异质性研究后，怀孕成功率几乎比最初的结果高出两倍（优势比 6.02）。接受抗生素治疗的子宫内膜炎患者怀孕的可能性显著高于未确诊子宫内膜炎的患者（优势比 1.30；p = 0.03）[22]。Kuroda 等人在他们的研究中纳入了 267 名不育女性，其中 243 名接受了宫腔镜下息肉切除术[24]。大多数不育且患有子宫内膜息肉的女性被诊断出患有子宫内膜炎。在总共 222 名被诊断出患有子宫内膜炎的女性中，62 名（27.9%）接受了标准剂量的多西环素治疗，160 名（72.1%）未接受抗生素治疗。
令人惊讶的是，在子宫内膜息肉切除术后，未接受抗生素（ATB）治疗的女性中，完全康复的比例高于接受抗生素治疗的女性（88.8% 对 58.1%；p < 0.0001）。同样，未接受抗生素治疗的女性的恢复期也比接受抗生素治疗的女性短（平均 42.6 天 对 56.5 天；p < 0.0001）。此外，在 6 个月内，未接受抗生素治疗的女性的怀孕率也高于接受抗生素治疗的女性（63.2% 对 43.8%；p = 0.034）。基于这些结果，作者得出结论，单纯的息肉切除术（不使用抗生素）通常可以解决与子宫内膜息肉相关的不孕症，因为CE 的变体之一是无病原体的无菌状态。相反，不恰当的抗生素治疗会改变有益的子宫内膜乳酸菌的比例，并可能延缓恢复过程，最终降低宫腔镜治疗的效果[24]。
结论
尽管越来越多的文献表明CE与不孕女性不良的生殖结果有关，但一些作者对这种负面影响持相对态度。该主题的主要问题在于国际公认的诊断标准不明确，而就这些参数达成共识对于进一步的研究是必要的。尽管目前仍存在许多未解决的问题，但将宫腔镜检查引入临床诊断流程具有重要意义，但宫腔镜检查（即使与组织学检查相结合）通常也无法对子宫内膜炎做出明确诊断。通过补充免疫组化检查（CD138）可以提高诊断的准确性。对于已确诊子宫内膜炎且反复胚胎植入失败的不孕女性，抗生素治疗可提高其成功受孕和分娩健康婴儿的几率。现有的知识应通过针对已确诊子宫内膜炎且胚胎植入反复失败的特定女性群体开展进一步的前瞻性随机对照研究来加以完善。
参考文献（略）。
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黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。
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表观遗传与生殖衰老与自然衰老专辑，文章目录
（1）多表观遗传糖皮质激素暴露评分和与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴相关的 DNA 甲基化与妊娠期表观遗传衰老有关
（2）模型预测的表观遗传年龄与女性不孕症的关联
（3）表观遗传机制和营养对男性和女性不孕症有效吗？
（4）子宫内膜衰老与生殖能力下降：线粒体功能障碍的核心作用（链接）
（5）卵母细胞成熟和衰老过程中的DNA 甲基化机制
（6）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述
（7）卵巢衰老：卵母细胞的能量代谢
（8）研究卵巢衰老及其健康影响：现代工具与方法
（9）卵巢衰老：机制与干预策略
（10）卵巢衰老病理生理学中的分子调控
（11）卵母细胞衰老：一种独特细胞中的多因素现象
（12）人类卵巢衰老：延长生殖寿命的潜在策略
（13）卵母细胞质量与衰老
（14）卵母细胞老化：超越染色体分离错误的视角
（15）人类卵母细胞衰老的单细胞转录组分析
（16）单细胞分辨率下的成年卵巢：专家综述
（17）人类颗粒细胞中独特的表观遗传衰老特征
（18）卵丘细胞和卵泡液中与年龄相关的改变：卵母细胞微环境作为配子质量的决定因素
（19）环境因素对卵巢早衰和卵巢衰老的影响
（20）m6A 在女性生殖与生育中的作用：从性腺发育到卵巢衰老
（21）卵巢衰老过程中m6A去甲基化酶FTO表达降低
（22）FOXO3是早发性卵巢功能不全的潜在生物标志物和治疗靶点（综述）
（23）排卵后体内和体外的卵母细胞老化：时间何时会损害卵母细胞质量？
（24）特发性卵巢早衰：年轻女性对辅助生殖技术反应不佳是否与绝经前加速的生物衰老有关？
（25）卵母细胞衰老与端粒缩短之间的密切关系以及端粒保护的可能干预措施
（26）衰老的细胞特征在原始卵泡耗竭之前就在卵巢中显现出来
（27）高龄女性卵巢颗粒细胞的环状RNA表达谱揭示了卵巢衰老的新机制
（28）表观遗传学与女性生殖衰老
（29）利用组学数据促进卵巢衰老相关药物的发现与开发
（30）多组学视角下的女性生殖衰老研究
（31）女性减数分裂中的去乙酰化酶与生殖寿命延长
（32）遗传、父母和生活方式因素会影响端粒长度
（33）女性生育能力和性发育对表观遗传时钟的影响：孟德尔随机化研究
（34）高龄女性的子宫内膜容受性：一个被低估的不孕因素
（35）表观遗传时钟为子宫衰老之谜提供线索
（36）子宫衰老与生殖：应对一个生物学难题
（37）衰老女性子宫基质细胞蜕膜化缺陷的表观遗传基础：组蛋白修饰图谱的改变
（38）妊娠衰老加速：复发性流产的表观遗传学关联
（39）从母亲到孩子：妊娠期高血糖和肥胖的表观遗传特征
（40）母亲童年不良经历与孕期及新生儿的生物衰老
（41）怀孕与年轻女性表观遗传衰老加速有关（PANS）
（42）染色质调节因子在子宫内膜异位症中的作用
（43）哺乳动物配子的表观遗传衰老
（44）揭示人类端粒长度的因果基因及转录组决定因素
（45）揭示叶酸过量的潜在危害及分子机制：综述性文章
（46）母亲外周血中加速的表观遗传时钟衰老与早产
（47）男性生殖衰老：一条毁灭性的激进之路
（48）精子表观遗传时钟与普通人群的妊娠结局相关
（49）关于孕期维生素 B12 浓度与子代 DNA 甲基化的表观基因组关联研究的荟萃分析
（50）叶酸及相关 B 族维生素对全生命周期脑健康表观遗传影响：科学依据及健康改善策略的证据转化
（51）妊娠早期循环叶酸、维生素%20B12%20和同型半胱氨酸浓度与脐带血中表观遗传学孕周的相关性
（52）高龄父母对妊娠结局及子女健康的影响
（53）表观遗传年龄加速与不孕症之间的关联
（54）个性化营养在女性不孕症管理中的应用：慢性低度炎症的新见解
（55）肌醇、益生菌与妊娠期糖尿病：临床及表观遗传学方面
（56）《生命方式跨代研究中父母饮食质量及饮食炎症与子代 DNA 甲基化和衰老表观遗传生物标志物的关联》
（57）甲状腺功能的终身变化：年龄相关变化重要吗？
（58）辅助生殖技术后人类一生中DNA甲基化谱：一项系统综述和荟萃分析
（59）与怀孕期间母亲焦虑和儿童行为测量相关的表观遗传修饰
（60）母亲孕期焦虑与胎儿表观遗传衰老的起源
（61）高龄产妇会导致胎盘过早衰老和畸形，其原因在于滋养层细胞中α-klotho表达失调
（62）妊娠期和围产期组织中表观遗传衰老的特征
（63）儿童早期生命暴露组与表观遗传学年龄加速
（64）发育和衰老大脑的表观遗传学：调控大脑重组起始和结果的机制
（65）基因组学为生殖衰老和更年期带来的新见解
（66）性别分化决定细胞对DNA损伤的反应
（67）营养遗传学、表观遗传学与妊娠期糖尿病：对母亲和孩子的影响
（68）表观遗传年龄与人类细胞衰老特征的关系
（69）表观遗传年龄提供洞察组织起源在子宫内膜异位症
（70）赖氨酸甲基转移酶SETD7协调子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中成熟和衰老亚群的出现
（71）高血压研究新进展：盐敏感性高血压发病中的表观遗传机制
（72）心血管代谢疾病中的性别二态性：从发育到衰老及治疗策略
（73）认知与衰老中的性别差异以及性激素的影响
（74）用于研究睾酮生成和精子发生的雄性生殖衰老动物模型
（75）端粒、氧化应激与自发性足月分娩和早产的时机
（76）免疫衰老与巨细胞病毒：在衰老、健康与疾病背景下探究其关联
（77）衰老、免疫与动脉粥样硬化之间的关联：衰老相关基因的新见解
（78）LINE-1 甲基化维持孕妇端粒长度：对妊娠失败的影响
（79）表观遗传年龄与生育时间线：测试表观遗传时钟以预测体外受精成功率
（80）表观遗传年龄为子宫内膜异位症中的组织起源提供了见解
（81）代谢性疾病编程：从线粒体到表观遗传学、糖皮质激素信号传导及其他方面（链接）
（82）产前表观遗传学饮食对环境污染物具有防护作用
（83）饮食、表观遗传学和复杂疾病的视角：该领域的下一个方向是什么？
（84）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力和潜在 IVF 结果的生物标志物
（85）基因，性和性别
（86）免疫代谢性 T 细胞功能障碍导致多病共存和衰老
（87）百岁老人的自身免疫现象：一个悖论
（88）早年逆境与表观遗传衰老：一项17 年纵向研究的发现
（89）早年逆境与表观遗传衰老，儿童社会逆境与炎症、压力和衰老生物标志物之间的关联
（90）靶向衰老：抗衰老干预中抗衰老剂与衰老调节剂综述
（92）子宫内膜异位症间质细胞引发的CD8+ T 细胞功能障碍促进了子宫内膜异位症的免疫逃逸
（93）IL-21R-STAT3 信号通路启动子宫组织驻留自然杀伤细胞的分化程序以支持妊娠
（94）富含大豆苷元的异黄酮苷元抑制子宫内膜异位症中的 17β-羟基类固醇脱氢酶 1 并增加雌激素磺基转移酶
（95）IMAGe 综合征
（96）性腺功能减退症和隐睾症
（97）Kallmann 综合征
（98）Kallmann 综合征：诊断与治疗
（99）勃起功能障碍：临床管理的最新进展
（100）子宫肌层干细胞中炎症通路的表观遗传调控与子宫肌瘤发病风险
（101）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法
（102）涵盖 50 年生命周期的全面人类蛋白质组谱揭示了衰老轨迹和特征
（103）衰老促进衰老细胞和多纤毛细胞在人子宫内膜上皮细胞中的积累
（104）在子宫内膜异位症中，SIRT1上调通过诱导衰老逃逸促进上皮-间质转化
（106）产前压力与表观遗传学
（107）细胞衰老在女性生殖衰老中的作用及抗衰老治疗的潜力
（108）细胞衰老：从稳态到病理影响及治疗策略
（109）围产期缺氧条件下血栓形成的变化：缺氧诱导因子及其他缺氧标志物
（110）卵巢早衰的风险因素、发病机制及治疗
（112）衰老过程中颗粒细胞和卵母细胞能量代谢改变、线粒体功能障碍及氧化还原失衡对生殖性能的影响
（113）颗粒细胞转录同样受到超排卵和衰老的影响，并可预测早期胚胎的发育轨迹
（115）人类子宫的发育：从形态发生到初潮
（116）浆细胞是体外受精失败的关键因素？从子宫炎症的角度揭开不孕症和体外受精失败之谜
本文：（117）慢性子宫内膜炎——不孕女性中一直备受关注的问题
（118）慢性子宫内膜炎的发病机制、诊断及治疗：综述
（119）衰老促进人类子宫内膜上皮中衰老细胞和多纤毛细胞的积累
（120）打破子宫内膜衰老模式：35 岁以上女性子宫内膜中与纤毛和衰老特征相关的基因表达
（121）年龄与子宫内膜容受性相关性的初步研究
（122）线粒体动力学：分子机制及其在子宫内膜异位症中的意义
（123）衰老卵母细胞中的线粒体 DNA 损伤及其修复机制
（124）线粒体过程在卵母细胞成熟和获取能力以及胚胎培养中的重要性
（125）减轻男性和女性生育能力氧化应激的饮食和生活方式干预措施：不孕症管理的实用见解——综述性文章
（126）基于二次数据库分析的线粒体 DNA 突变及功能障碍在多囊卵巢综合征中作用的全面综述
（127）卵巢衰老中线粒体功能障碍的机制及潜在干预措施
（128）卵巢衰老的机制
（129）线粒体动力学在子宫内膜异位症病理生理学中的作用
（130）氧化应激：卵母细胞质量与不孕症
（131）针对卵巢衰老、癌症和线粒体功能障碍的药物干预措施：最新证据
（132）四甲基双酚 F 通过调节雌激素相关受体β信号诱导人卵巢颗粒细胞衰老和小鼠卵巢损伤
（133）针对线粒体的卵巢衰老研究：新机制与治疗潜力的见解
（134）线粒体作为生殖衰老和生殖能力的决定因素：对辅助生殖中胚胎能力诊断的意义
（135）线粒体质量控制在卵巢功能中的作用：从机制到治疗策略
（136）卵巢衰老：分子机制与医疗管理
（137）基因治疗策略干预衰老
（138）干细胞衰老框架，从机制到干预
（139）年龄相关炎症的见解与干预措施
（140）慢性炎症和衰老的标志
（141）压力、表观遗传学与衰老：揭开错综复杂的相互作用机制
（143）衰老中的适应意义：来自细胞衰老、表观遗传时钟和干细胞改变的见解
（144）全身性炎症反应综合征
（146）针对衰老的“标志”来延缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：是事实还是虚构？
（147）人类衰老血液甲基化图谱的全面绘制
（148）皮肤氧化还原衰老
（149）细胞衰老与衰老：从机制到治疗机会
（150）子宫内膜异位症患者在位子宫内膜蜕膜化受损的分子基础
（151）衰老中的适应意义：来自细胞衰老、表观遗传时钟和干细胞改变的见解
（154）针对衰老的“标志”来延缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：是事实还是虚构？
（155）人类衰老血液甲基化图谱的全面绘制
~~等。