弥散神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine systen,DNES)
20世纪初发现促胰液素（secretin）并提出激素的概念，创立内分泌学。
经历三个发展阶段：
20世纪50年代以前：传统内分泌学蓬勃发展。研究甲状腺、肾上腺和性腺
50~60年代：发现下丘脑释放激素，开创神经内分泌学，打破神经系统和内分泌系统不可逾越的概念，对内分泌的认识扩展到一个全新的领域
60年代Pearse提出APUD（amine precursor uptake and decarboxylation胺前体的摄取和脱羧），当初指散布在体内的一类产生胺类激素的内分泌细胞，摄取胺前体物质并以其脱羧，转变为胺类物质。属于APUD系统的细胞有50多种，不仅产生胺，还产生肽。这些内分泌细胞与神经系统有十分密切的关系，提出弥散的神经内分泌系统（DNES）的概念，比APUD系统更能反映调节机体活动的意义，使内分泌学扩散到更加广阔的领域。一些疾病包括妊高征和肿瘤与DNES系统异常有重要关系。
一、弥散神经内分泌系统的发展和建立
弥散神经内分泌系统是建立在胃肠内分泌功能的发现及APUD系统基础上发展起来的。
Friedrich Feyrter(1938)运用经典的组织学染色技术，发现体内广泛存在一些着色很浅的特殊细胞（Helle Zellen）。尤其是在胃肠多见，这些细胞称为弥散内分泌细胞（diffuse endocrine cell）。
Everson Pearse(1966)应用组化和电镜技术，发现上述内分泌细胞具有摄取胺前体物并以其脱羧转变为胺类产物，提出APUD系统的概念。
20世纪70年代，Fujita提出副神经元（paraneuron）理论。副神经元具有如下特点：①合成神经递质或蛋白质/多肽类，具有激素功能；②具有突触样小泡或神经分泌样颗粒；③对于外界刺激，具有受体分泌作用（recepto-secretory）；④来源于神经外胚层。
20世纪80年代，Pearse提出弥散神经内分泌系统理论（DNES)。
胃泌素是Edikins继促胰液素之后于1905年首先发现。直到60年代中期，才逐渐把几个早年发现的激素包括胃泌素、促胰液素和胆囊收缩素的化学结构搞清楚。随后，又有一些新的胃肠肽被提取出来，并阐明它们的化学结构和人工合成。现已发现胃肠激素有30多种，还在不断增加。
英国利物浦大学消化生理学家R.A.Gregory、瑞典卡罗林斯卡大学化学家V.Mutt、Gregory和Tracy（1964）首先提纯并确定了小胃泌素（17肽）的化学结构，继而还分离和测量了人和猪的大胃泌素（34肽）的化学结构，发现每种胃泌素成对存在Ⅰ、Ⅱ两种形式，𩐯了胃泌素瘤内的胃泌素本质。他们把胃泌素科学确定为一个真正的胃肠激素。
Mutt先和Jorpes合作，以后又和世界各地前来学习的许多年轻科学家协作，于1967~1970年间，先后𩐯了促胰液素和胆囊收缩素的化学结构，并证明二者是同一物质。
Mutt还协助加拿大的Brown提纯并𩐯抑胃多肽（GIP）和胃肠动素的化学结构，协助美国的Said提纯血管活性肠肽（VIP），三分之一其化学经棚镇，得以人工合成。
从20世纪70年代起，放射免疫学用于胃肠激素测定，大大推动了胃肠内分泌学发展。美国的Berson和Yalow是放射免疫法的发明人。他们首先用于测定血中胰岛素，后用于血中胃泌素测定。此法已应用于多种胃肠激素和肽类激素。
应用激素的免疫荧光法和免疫细胞化学法，阐明了许多胃肠内分泌细胞及其分布。
英国学者Pearse创立的APUD概念，对单核神经内分泌和胃肠肽之间的统一关系，以及肽类和胺类物质在调节机体功能中的重要作用，提供了重要的理论基础和实验材料。这不仅在内分泌细胞的胚胎学、组织学和生理学方面，而且也有肿瘤发生的病理学方面，都有重要意义。
产生肽类的神经元和一些产生肽激素的细胞，它们都具有摄取胺前体（氨基酸和多巴）脱羧变为活性胺（如多巴胺）的能力。这类细胞所产生的活性物质可以是一个胺或一个肽。具有 APUD特性的内分泌细胞和神经系统一样来源于胚胎早期的神经外胚层（神经管和神经嵴），统称APUD系统。Pearse（1966）认为这些起源相同的细胞，在分化过程保留某些相似的原始功能，产生相同的产物，应答类同的特异性刺激。
20世纪初Alfred Kohn提出，某些哺乳动物和人体内广泛分布一类具有相似性质和功能的细胞，用重铬酸盐处理后，胞质内呈现棕黄色颗粒，他称此类细胞为嗜铬细胞系统（chromaffin cell system）。显示嗜铬细胞的方法称嗜铬反应，因重铬酸盐能将细胞内的儿茶酚胺氧化和聚合。
嗜铬细胞起源于胚胎期的神经嵴，受交感神经节前纤维支配，能合成和释放去甲肾上腺素、肾上腺素或多巴胺，在机体内起内分泌作用，或与交感神经的功能密切相关。
传统列入这个系统的有肾上腺髓质，沿交感神经分布的小体（节旁体），沿大血管分布的小体如颈动脉体、主动脉体和主动脉旁体等，以及位于支气管、肝、心脏、泌尿和生殖器官表面或附近的嗜铬细胞群。
甲醛诱发荧光组化法是显示细胞含儿茶酚胺的一种敏感方法。能使细胞所含的儿茶酚胺产生荧光。
还有许多能合成儿茶酚胺的细胞，但它们含儿茶酚胺很少，不显嗜铬反应。
某些哺乳类和人体大步更多的含儿茶酚胺的细胞，传统的嗜铬细胞系统只是其中的一部分。合成儿茶酚胺的细胞具备APUD细胞基本特点，故Pearse等将它们列为APUD细胞系统。
交感神经节中的神经节细胞和小强荧光（SIF）细胞几乎具有APUD细胞的所有特点。
Larsson（1978)发现，肠管的许多APUD细胞具有一条尾状长突起，突起与相隔一定距离的另一个细胞相接触，具有传递和接受信息的作用。如胃内含生长抑素的D细胞的突起，常与含胃泌素的G细胞、含5-HT的EC细胞或分泌胃酸的壁细胞相接触。生长抑素抑制胃酸分泌嗵通过此种途径起作用。这种细胞间的接触，不仅见于APUD细胞之间，而且也见于神经细胞与APUD细胞之间，如表皮内的APUD细胞——梅克尔细胞（Merkel cell）与其下方的胆碱能神经纤维密切接触，形成梅克尔神经丛（Merlel neuronal conplex）。神经细胞与APUD细胞另一形态相似之处，是肽能神经元胞体和末梢内有与APUD细胞一样的分泌颗粒，这是电镜下识别肽能神经元的标志。肽能神经元所含的肽类物质存在于这些颗粒内。
神经细胞与APUD细胞相似之处，还表现在几乎所有的神经细胞都能摄取胺的前体物质并使其脱羧，即具有 APUD的能力。几乎所有的神经细胞都应归入APUD系统。
许多肽类物质既存在于APUD细胞中，又存在于中枢及周围的神经细胞中。这种存在于APUD细胞和神经细胞中的肽类称为脑肠肽（brain-gut peptide）。脑肠肽包括：促肾上腺皮质激素、α-促黑素细胞激素、β-促黑素细胞激素、β-内啡肽、蛋氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、β-促脂激素（β-LPH）、催乳激素、促甲状腺激素释放激素、生长抑素、P物质、神经降压素、血管活性肠肽、胰岛素、高血糖素、促胰液素、胰多肽、胃泌素、胆囊收缩素、铃蟾肽、降钙素、组抑肽和dermorphin（皮啡肽）等。含有多肽的神经纤维几乎分布于从中枢到周围的每个器官内，而且含不同多肽的神经细胞及其纤维各有一定的分布与走向。神经组织中的这些肽类很可能作为神经递质或调质起作用。血管活性肠肽有强烈的扩张血管、松弛平滑肌和刺激腺体分泌的作用。P物质可使血管松弛，还可具有感觉神经递质的功能。这些含肽神经，在自主神经系统中形成除胆碱能和肾上腺素能纤维之外的第三类即肽能神经。
从牛脑组织中提取的神经元特异性稀醇酶（neuro-specific endolase）除了存在于神经细胞外，还存在于除甲状旁腺外的所有APUD细胞中。神经元特异性稀醇酶呆视为APUD细胞的标志物，也是APUD瘤（APUDoma）的病理诊断依据之一。
APUD系统和神经系统可能是一个整体，共同完成调节和控制机体动态平衡的生理过程，这个整体就是弥散神经内分泌系统。
二、弥散神经内分泌系统的组成和产物
弥散神经内分泌系统的细胞可分为中枢和周围两部分。
中枢部分包括下丘脑-垂体和松果体细胞。
周围部分包括在胃肠道、胰岛、泌尿生殖道及心血管等处散在的内分泌细胞。
多数位于胃肠道和胰腺内，细胞种类多，彼此之间相互影响，故有胃肠胰系统或胃肠胰轴的概念。
心肌、血管和血细胞也有重要的内分泌功能。它们产生几十种体液因素和生物活性物质，调节机体多种功能。
下颌下腺内分泌细胞，肠管含胃肠动素的M0细胞，含胃泌素的IG细胞，含羧基端胃泌素的TG细胞，肺内K细胞含有铃蟾肽，皮肤的梅构尔细胞含有蛋氨酸脑啡肽。P物质存在于EC细胞，血管活性肠肽存在于H细胞，促肾上腺皮质激素存在于G细胞。
从猪小肠提取两种具有生理作用的肽类物质：组抑肽（PHI）和酪肽（PPY）。
从牛睾丸中提取卵泡刺激素的抑制素（inhibin）。
中枢部分的弥散神经内分泌细胞及其产物
胃肠胰内分泌细胞及其产物
周围部分的其他神经内分泌细胞及其产物
三、弥散神经内分泌系统的形态结构
（一）APUD细胞光学形态结构
ADES细胞尤其是胃肠胰细胞常单个或成群存在𡗓一些器官和组织中，含有不同肽类的细胞常存在于同一部位。在成人十二指肠上皮内，就有分泌不同肽激素的S细胞、I细胞、K细胞、P细胞和EC细胞等。它们散居于肠上皮的其他细胞之间。
胰岛有分泌不同激素的B细胞、A细胞、D细胞、PP细胞等。
光镜下，细胞呈锥形、圆形或顶端略细的瓶状，位于基膜上。
幽门和肠黏膜内分泌细胞多为锥形或誊状，其游离面有一丛微绒毛深入腔内，这类细胞称开放型（open type）细胞。这些微绒毛能感受胃肠腔中食物成分的化学性刺激。开放型细胞是典型的具有感受和分泌功能的细胞。细胞受到适宜刺激后，从基部释放分泌物。
分布在胃底腺的内分泌细胞，其顶端不暴露于腔面，而被其他上皮覆盖，称闭合型（closed type)细胞。闭合型细胞能感受局部环境变化而释放分泌物。这两类细胞胞质一般呈嗜酸性且较清明，又称明细胞。细胞含有分泌颗粒，主要位于细胞基部，又称基底颗粒细胞（basal granular cell）。分泌颗粒对银盐和铬盐有一定亲和力。有的细胞用银盐处理，可使银还原，颗粒呈深褐色或黑色，称为亲银细胞（argentaffin cell）；细胞经铬盐处理，颗粒呈褐色，称嗜铬细胞（chromaffin cell）如EC细胞。有的细胞用银盐处理，需加还原剂使银还原称嗜银细胞（argytophilic cell）。此外，颗粒还可铅苏木精染色或用甲苯胺蓝染色显示某些细胞
的异染性等。组化显示DNES细胞具有大量甘油磷酸脱氢酶、非特异性酯酶和胆碱酶活性。甘油磷酸脱氢酶、非特异性酯酶可能与这类细胞具有高度脂类转换有关；胆碱酶可能参与单位膜的合成和颗粒分泌过程。
（二）DNES细胞超微结构特点
主要特点：胞质含有大小不一的分泌颗粒，颗粒位于细胞基部，颗粒有界膜包裹，直径100~400nm，一般多为圆形。有些细胞的分泌颗粒有致密核芯，在核芯与界膜之间有一间隙，颗粒的大小、性状、电子致密度及免疫组化反应等是鉴别细胞的主要指征。
胞质内粗面内质网较稀疏，高尔基复合体不甚发达，线粒体呈中等量。正常情况下细胞合成肽的功能不很活跃。
开放型细胞的游离面有一丛微绒毛深入腔内，在人和其他哺乳类的微绒毛长约1㎛。开放型细胞顶部胞质内含有吞饮小泡。内分泌细胞与相邻细胞之间有连接复合体；下方有略疏松的细胞间隙。闭合型细胞与相邻细胞间可有少量桥粒。
（三）分泌颗粒的嗜银性
DNES细胞的分泌颗粒有吸收银盐的特性，其中有的是亲银性，有的是嗜银性。凡亲银反应阳性的细胞也具有亲铬性，故亲银细胞也即亲铬细胞。
胃肠胰内分泌细胞是DNES的主要组成部分，它们的银染性见下表。5-HT和醛之间的反应产物β-卟啉衍生物可引起肠嗜铬细胞的亲银反应（如EC细胞），故亲银性可能与分泌颗粒内含5-HT有关。用Grimelium法显示嗜银细胞的嗜银反应，并不取决于胺的含量，如给兔注射利血平，降解破坏5-HT，其EC细胞的亲银反应减弱或呈阴性，但用Grimelium法仍呈阳性。用Grimelium法结合电镜研究胰岛高血糖素细胞和回肠高血糖素细胞：直径10~30nm的久离子定位于分泌颗粒晕处，可见嗜银反应与肽激素无关。带有β-糖苷链的酸性唾液酸糖肽可能是内分泌颗粒的嗜银物质。
人胃肠胰内分泌细胞的亲银与嗜银反应
注：PP为胰多肽，Glu为高血糖素，NT为神经降压素，SST为生长抑素，CCK为胆囊收缩素，GICT为肠高血糖毒样肽，GIP为抑胃多肽
（四）分泌颗粒的内含物
分泌颗粒人主要含有肽类和单胺类物质；还含有糖蛋白、腺嘌呤核苷酸和钙离子等。
各种DNES细胞分泌颗粒内所含肽类或胺类物质的性质，通过免疫组化研究有很大进展。胺类和胺类两种物质常共存于同一细胞的分泌颗粒内，有的细胞如产生胃泌素、肠促胰液素或促胰酶素的细胞等，在胚胎期可含5-HT，至成年则不显示单胺物质。肠内分泌细胞胺类和肽类物质的合成过程并不一致，如3H-亮氨酸放射活性一直出现在粗面内质网、高尔基复合体，最后到分泌颗粒；而3H-多巴先在胞质内形成小颗粒，再融合成大颗粒，似直接为成熟颗粒所摄取。糖蛋白呈PAS阳性，似为酸性，其羧基可呈异染性。此物质可能与肽类或单胺类结合成大分子复合蛋白质。肽类物质作为肽激素而释放 ，
，胰岛素和高血糖素等肽激素定位在分泌颗粒芯处。有些DNES细胞可产生一种以上的激素。
可能产生一种以上肽激素的细胞
幽门窦胃泌素细胞含胃泌素和ACTH免疫反应肽，这两种肽类物质显示不同的合成过程，如动物饥饿或饱食时，这两种肽的含量变化不相平行。在胚胎和幼年大鼠，细胞在出现ACTH免疫反应前，已有可显示的胃泌素。动物去垂体后并不影响细胞内ACTH的贮量，说明它是由胃泌素细胞合成的。垂体和下丘脑弓状核神经内分泌细胞所含ACTH/MSH，β和β-内啡肽都是从同一前体大分子而来的，它们一起运转并包装在同一分泌颗粒内，最后一起释放。细胞先以一种mRNA的生物合成途径产生前体大分子，进而依各部位蛋白分解酶的不同作用，使前体大分子降解产生不同生物活性的肽片段。垂体远侧部细胞产生的ACTH（1~39）和β-LPH以及功能未明的16000片段，中间部细胞产生的α-MSH和ACTH中间部肽（CLP）或γ-LPH和β-内啡肽，可能还有β-MSH等，也可能是来自同一前体大分子物质。这种分泌几种激素的内分泌细胞，尚有待确凿证据。许多激素常有近似的氨基酸序列，如高血糖素样肽与抑胃多肽有共同的抗原性。
多种细胞尤其是胃肠内分泌细胞常含单胺物质，以5-HT为多，还有其他胺类，如兔和猫胃黏膜少数内分泌细胞含多巴胺，某些啮齿类动物如小鼠、仓鼠和大鼠等的胃腺一些未明的内分泌细胞含组胺，大鼠胰岛和人胰岛素瘤内含高浓度的γ-氨基丁酸（（GABA）和GABA形成酶——谷氨酸脱羧酶。目前组化技术只能显示儿茶酚胺、吲哚胺和组胺等几种胺类物质，DNES细胞内可能存在尚未显示的其他胺类物质。
细胞含胺的种类、含量及胺合成和代谢酶的活性等，存在明显的种属差异。
同种细胞内所含胺为物质在不同动物间各不相同，如有些动物的胰岛素细胞含5-HT，另一些动物的含多巴胺或两者均有，而有些动物则不含胺。又如，某些动物的甲状腺滤泡旁细胞有5-HT，另一些动物的有多巴胺，而有些动物和人则不含单胺物质。
DNES细胞内胺类物质的生理作用：
①起激素作用，如褪黑素、去甲肾上腺素等；
②与肽激素合成和贮存有关，某些肽激素是在胺类所在部位合成的；
③某些单胺可能与肽激素分泌过程有关；
④可能作为一种原始的神经载体胺的衍生物。
有关胺可能与肽激素贮存有关，主要见于豚鼠胰岛素细胞。多巴胺和5-HT阳电荷氨基可能结合到分泌颗粒内的阴电荷羧基上，使胺与胰岛素结合。
胺类物质有抑制分泌的作用。
胰岛素分泌颗粒内含有一定数量的腺嘌呤和核苷酸，核苷酸可与单胺结合。胺和钙定位在分泌颗粒的周边晕处。在胰岛素释放过程中，胺、Ca2+和环核苷酸之间存在某些相互关系。葡萄糖和其他胰岛素细胞分泌的物质可促进钙在颗粒内贮存，颗粒内胺或许起防止Ca2+进入颗粒内的作用。胺类物质似有抑制胰岛素分泌的作用。
单胺物质还抑制甲状腺髓样癌释放降钙素，但有些实验提示单胺物质有促分泌作用，如促进垂体和下丘脑激素以及胰高血糖素的释放。
（四）DNES细胞的标记分子
神经内分泌细胞质膜上、胞质内、分泌颗粒内的标记分子见表。
神经内分泌细胞的标记分子
四、神经内分泌细胞分泌物的释放和作用途径
神经内分泌细胞内的分泌颗粒一般以胞吐作用释放内容物。分泌物可从细胞基部、侧面或顶面释放，通过基膜进入毛细血管，或经组织间隙发挥作用。
分泌物还可能经颗粒膜和质膜以滤出方式释放。
释放出来的分泌物除肽类和单胺类活性物质外，还有糖蛋白、ATP和腺嘌呤、核苷酸、Ca2+等。这些物质同时排出，其中有的物质可能在释放后不久即被破坏，而肽类或胺激素则发挥效应。
DNES细胞分泌物发挥作用的方式：
⑴经血篁发挥激素作用
如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素等。这类激素在食物或其他刺激作用下释放，对靶细胞产生特有的生物效应。
⑵以旁分泌方式在局部起作用
分泌物释放后经细胞间隙弥散至附近的靶细胞，传递局部信息。分泌生长抑素的D细胞，如胃幽门窦的D细胞是开放型的，其顶端的微绒毛伸达胃腔，可直接接受胃液pH的影响；其突起又与G细胞、EC细胞接触。当胃液pH降低时，可激发D细胞释放生长抑素，作用于邻近的G细胞，使G细胞降低胃泌素的分泌，减弱壁细胞分泌HCL。胃何况的D细胞则是封闭型的，也伸出突起至壁细胞和主细胞。此外的D细胞不直接受胃腔物质的刺激，是通过十二指肠内pH值变化，经神经或内分泌途径刺激D细胞分泌生长抑素，抑制壁细胞和主细胞的分泌。
胰岛B细胞、A细胞与D细胞之间也有旁分泌作用。D细胞分泌的生长抑素可局部调节A、B细胞的激素分泌，以保持动态平衡。电镜下，D细胞的突起常呈新月状包拥其他细胞，细胞之间形成缝隙连接。
此外。P物质、VIP、脑啡肽、铃蟾肽和神经降压素等，也具旁分泌作用。
⑶作为肽能神经递质或神经激素而起作用（神经肽）
肽类物质通过突触作用于靶细胞。有的肽能神经元释放的肽类产物作为 神经激素进入血液，作用于一定距离的靶细胞。
⑷通过腔分泌（luminal secretion）作用
管腔内激素胃泌素在人和猫、犬的胃液内部发现有胃泌素。其后又陆续发现胃肠道不少开放型内分泌细胞具有腔分泌功能，如SST、VIP、P物质、促胰液素、NT和CCK。
人胰腺内非开放型PP细胞与外分泌腺泡细胞相邻，它释放的胰多肽可随胰液排入十二指肠。大多数胃肠内内分泌细胞是开放型的细胞，激素似乎可从细胞顶端排入腔内，但分泌颗粒都在细胞基部，内分泌细胞的腔面未发现分泌颗粒。推测激素是从细胞基部或侧面进入细胞间隙，再扩散进入胃肠腔。但细胞之间的紧密连接似乎不允许多肽通过。胃肠激素腔分泌的发现，打破了经典的内分泌和外分泌之间的绝对分界线。
上述几种分泌方式和作用途径，有的细胞具有某一种方式，有的细胞内以不同分泌方式释放不同的物质，有的是以不同诫分泌释放同一物质。如胰岛D细胞分泌的SST作用于A、B细胞，可能有旁分泌和内分泌两种方式。还有种自分泌（aurocrine）的分泌方式，就是内分泌细胞分泌的激素再返回作用于细胞本身。
（一）DNES细胞的协同作用
胃泌素细胞和肠嗜铬细胞协同作用于壁细胞，协调胃酸的分泌。体内肥大细胞分泌组胺，小肠上皮的一些细胞也分泌组胺，这些细胞称为肠嗜铬样细胞（enterochromaffin-like cell）。大鼠、家兔等大多数动物的ELC细胞可释放组胺。
过去人们知道ECL细胞仅分布在胃底腺，由它分泌的组胺作用于邻近的壁细胞，刺激盐酸分泌；G细胞主要分泌于胃幽门部，分泌的胃泌素对壁细胞的分泌功能有刺激作用。现发现，ECL细胞上有胃泌素受体。胃泌素能便ECL细胞快速分泌组胺（犬的实验）。如除去组胺和乙酰胆碱，仅胃泌素对胃酸分泌的调节作用就小得多。组胺不仅刺激胃酸的分泌，而使通过其H-2受体，对靶细胞有一种营养作用。ECL细胞还能分泌其他介质，如胃降钙素样多肽，调节Ca2+代谢。
食物可引起G细胞分泌胃泌素，胃泌素通过ECL细胞上的受体和乙酰胆碱受体M-2使ECL细胞分泌组胺。组胺和迷走神经经过M-3受体共同作用于壁细胞，调节胃酸分泌。
H+、Ca2+、生长抑素和前列腺素E也参与了分泌胃酸调节的作用。
ECL cell在调节胃酸分泌中起中心作用 H-2受体 为组胺受体 M-2 M-3 为乙酰胆碱受体
（二）DNES细胞的基因调控
甲状腺滤泡旁细胞是具有不同形态和功能的细胞群。
在正常情况下，大多数滤泡旁细胞合成分泌降钙素（CT）。属于APUD系统的滤泡旁细胞还分泌多嘴调节肽，通过旁分泌或自分泌作用调节甲状腺局部的生长和分泌过程。
哺乳动物滤泡旁细胞中的调节肽有降钙素、生长抑素、胃泌素、促甲状腺激素释放激素、羧基端多肽Ⅰ和Ⅱ。降钙素基因相关肽（CGRP）、神经介素U、胆囊收缩素、分泌肽Ⅰ在滤泡旁细胞和支配甲状腺神经纤维中有分布。
滤泡旁细胞内有编码多种调节肽的基因复合体，产生何种调节肽主要取决于细胞的分化程度。
产生过多的产物调节肽反过来抑制其他产物的表达。
滤泡旁细胞编码多种调节肽的基因复合体包括CT/CGRP基因、分泌肽Ⅰ基因等。
滤泡上皮细胞是甲状腺实质的主要细胞，它形成独特的滤泡结构，合成、储存和分泌T3和T4。
滤泡旁细胞也更甲状腺实质的组成部分，具有不同功能的细胞群。电镜下，滤泡旁细胞主要位于滤泡上皮之间，顶部往往被相邻滤泡上皮细胞形成的拱状突起覆盖，不直接与滤泡腔接触。滤泡旁细胞与滤泡上皮细胞之间存在特殊的连接复合体，使它们紧密连接起来。在滤泡腔内有高浓度T3和T4胶体聚集处，该区域很难发现滤泡旁细胞，而无大量胶体聚集则出现较多滤泡旁细胞。滤泡上皮细胞分泌甲状腺素是受滤泡旁细胞分泌调节肽的调节的。
滤泡旁细胞也可通过分泌5-HT影响滤泡上皮细胞的功能。5-HT作为一种细胞之间信号分子，经旁分泌途径作用到滤泡上皮细胞，并通过自分泌对滤泡旁细胞本身起刺激作用。
五、神经系统与胃肠胰内分泌的联系——脑肠肽（brain-gut peptide）
过去认为只大步胃肠道（包括胰腺）的激素也存在于脑内，只存在脑内的一些肽类也出现在胃肠道内，这种双重分布的肽类称为脑肠肽。
肽类在脑和胃肠道中双重分布的现象，或者说同一物质在两个系统中被利用的现象，早在原始的脊椎动物甚至在无脊椎动物体内就已存在。表明这是生物进化过程中被牢固保留下来的一种重要现象。
脑肠肽在胃肠胰作为胃肠激素，或在神经系统作为神经信息的传递物质，它们在产生、释放和作用等方面都具有一些共同点，表明在神经系统和胃肠胰内分泌之间可能存在某种内存联系。
（一）脑肠肽的发现
1931年von Euler和Gaddum在研究体内乙酰胆碱分布时发现马脑和小肠的提取物都可刺激兔肠平滑肌收缩，这个作用不被阿托品阻断。他们将其称为P物质（P代表poeder）。40年后，P物质从脑和肠中分离，证明脑和肠内的这种物质确为同一分子，是由11个氨基酸残基组成的肽。P物质和神经降压素、生长抑素、促胰液素和胆囊收缩素为双重分布的脑肠肽。
应用放射免疫和免疫细胞化学：有相当多的肽类存在于脑、肠内，这些肽类一般先从一个部位被分离和鉴定，再用免疫细胞化学技术检测其他部位含有能与相应抗体起反应的免疫活性物质。免疫细胞化学技术在提示肽类双重分布中具有重要作用。但由于一些不同的肽类之间常有相似的氨基酸序列，因此单独根据免疫细胞化学方法获得的资料，有可能因非特异性的交叉反应而得到错误的结论。
最初认为脑内存在胃泌素样活性物质，后来证实这种科学性物质是胆囊收缩素的羧基端八肽（CCK-8）。胃泌素和胆囊收缩素两者羧基端的5个氨基酸序列完全相同。
可靠鉴别两个系统中的物质确系一个同一物质，在应用放射免疫分析时，应用几种不同分析系统（应用不同的序列特异性抗体），并辅以其他分离技术中离子转换层析法和凝胶滤过法等。
双重的肽类有：
①从肪和胃肠胰中分离的是P物质、胆囊收缩素、神经降压素、促胰液素和生长抑素；
②从脑内分离出，以放射免疫和免疫细胞化学证明存在于胃肠道的是脑啡肽、内啡肽和促甲状腺激素释放激素；
③从胃肠中分离出，以放射免疫和免疫细胞化学证明百战不殆地脑内的是血管活性肠肽、高血糖素、铃蟾肽、胰多肽、组抑肽、胃肠动素和胰岛素；
④从其他部位分离出，放射免疫和免疫细胞化学证明存在于脑和胃肠道的是促肾上腺皮质激素、血管紧张素Ⅱ和生长抑素。
胃肠内分泌细胞和含肽神经元是各自制造其自身的肽类的，神经细胞和胃肠内分泌细胞是很少或几乎不摄取循环中的肽。人脑脊液中胃泌素的浓度与血清中的浓度并无相互关系。Pearse认为，胃肠细胞和神经细胞产生某种相同的肽类，可能与胃肠内分泌细胞和神经细胞在胚胎发生上共同起源于神经外胚层有关。不少人认为胃肠内分泌细胞由内胚层细胞分化而来。
（二）脑肠肽的功能
胃泌素刺激壁细胞分泌盐酸胆囊收缩素促胆囊收缩和促使胰酶分泌作用等。
1 胃肠激素除有刺激分泌和运动等快速的短期作用外，一般具有较长期的营养作用（trophic action），即影响靶器官生长，如胃泌素对胃泌酸黏膜，胆囊收缩素对胰腺外分泌部的营养作用。神经系统中的肽对其突触后靶细胞是否有可能有营养作用。
2 胃肠激素的作用常受其他激素和神经递质的影响。在胃酸分泌的调节中，神经递质乙酰胆碱、旁分泌的组胺和内分泌的胃泌素之间，切有独立的作用，又有相互影响的关系，壁细胞对三者绫反应比它们单独作用的总和要大。胰腺外分泌调节中，促胰液素和胆囊收缩素之间以及促胰液素和迷走神经胆碱能刺激之间也存在相互加强的作用。说明胃肠肽是在神经和其他激素调节影响下发挥作用。
神经肽除有神经递质作用外，有的上虑神经调质作用。神经调质可调整神经末梢释放递质，或改变靶细胞对神经递质的反应。
神经肽还可能具有调节神经元敏感性的作用。
六、心血管与血细胞的内分泌功能
血细胞起携氧和防御功能，心脏是血液循环的动力，血管是血液循环的管道，内皮细胞是血液和组织液之间的屏障。
心、血管和血细胞有重要的内分泌功能，可产生和分泌十多种体液因素和生物活性物质，调节心血管、呼吸、泌尿、水盐代谢和血液凝固等多种功能，在心血管疾病发病中具有重要意义。
（一）心肌的内分泌功能
1084年发现心钠素（cardionatrin)，提示心脏具有内分泌功能。心脏还产生和分泌血管紧张素、前列腺环素（PGI2）、抗心律失常肽、内源性洋地黄素、心肌生长因子等多种激素和生物活性物质。其中心钠素最重要。
心钠素：心房肌约含150㎍，其含量远超垂体、甲状腺、肾上腺和胰岛等内分泌腺所含激素的含量，可以认为心脏是人体较大的内分泌器官之一。
人体心钠素有α、β、γ三种形式及脑钠素（brain natriuretic peptide）和异钠素（Iso-ANP），在心钠素前体分子中发现新的活性片段，具有激素性质。
心钠素具有强大的利钠、利尿和舒张血管作用。但半衰期短。
心肌细胞具有自身合成肾素和血管紧张素的能力，在局部起自分泌、旁分泌和胞内分泌的作用。刺激心肌细胞生长，增强心肌紧张力，促进儿茶酚胺和释放和心肌的代谢；与心肌缺血、心肌肥厚和心脏再灌注损伤有密切关系。
心脏还有内源性洋地黄素，可抑制Na+-K+ATP酶活性，可与洋地黄受体结合，增强心肌收缩力，与心功能及高血压发病有密切关系。
除心肌细胞产生心源性激素外，心脏的神经纤维还可产生和分泌降钙素基因相关肽、速激肽、神经降压素、缓激肽、神经肽酪氨酸、血管活性肠肽等多种调节肽。它们在心血管活动调节中起十分重要的作用。
降钙素基因相关肽是很强的血管舒张剂，其舒张作用比外源性最强大的血管紧张剂硝普钠还要强240倍，同时还有强心和对、脑、肾细胞的保护作用。
（二）血管的内分泌功能
1 血管内皮细胞
血管内皮细胞可产生血管收缩因子和舒张因子，它们的旁分泌作用不仅在血液和血管平滑肌之间起信息传递、加工和调节作用，而且可以调节和控制血小板黏集和血栓形成。
内皮舒张因子：
一是前列腺环素（PGI2），具有强大的舒张血管和抗血小板凝集的功能；
二是一氧化氮（NO），是作用最强的局部血管扩张剂，对动脉扩张作用更明显。NO是内皮细胞内精氨酸分子中的胍基脱氨氧化的产物。硝基类舒血管药物、缓激肽、乙酰胆碱等都是通过内皮细胞分泌NO发挥舒张血管作用的。NO还可防止超氧负离子对细胞的损伤作用，抑制脂质过氧化和自由基的产生，是一种强大的细胞保护因子。胎盘血管产生的NO在妊娠中可能具有调节母体血容量变化、诱导子宫内膜螺旋动脉生理性扩张、维持子宫静状态、分娩的发动和调节防止血小板凝集于绒毛表面和免疫作用等重要功能，在妊娠建立和维持中有重要作用。一氧化氮合酶（NOS）表达异常有可能导致妊娠的病理性变化。NOS抑制剂可导致早期胚胎丢失或胚胎发育迟缓（IUGR）；NOS抑制剂使NO生成减少，造成胎盘病理性改变，使胎盘血循环功能受阻，母胎之间物质交换下降。
内皮素（endothelin,ET）：
由21个氨基酸组成的多肽，具有极强的血管收缩作用。它是内皮细胞在缺氧状态下分泌的血管收缩因子，在休克、心肌梗死、脑卒中、急性肾功能衰竭和呼吸衰竭发病中可能有重要意义。血浆内皮素水平异常升高可作为危重疾病和循环、呼吸衰竭的一个重要特征。
血管内皮细胞还产生和分泌脂蛋白脂肪酶、血小板生长因子和肮胆固醇沉着因子。
2 血管平滑肌细胞
肾素是肾入球小动脉特化的平滑肌细胞产生的激素。
全身血管包括动脉、静脉和毛细血管平滑肌细胞都有合成、分泌肾素与血管紧张素原的能力，都有其特异性mRNA存在；内皮细胞含有ACE酶。在血管壁局部构成一个完整的肾素-血管紧张素系统，称肾外肾素-血管紧张素系统，以自分泌和旁分泌作用，调节局部血管紧张性和血流。
血管的肾素-血管紧张素作用于平滑肌细胞，引起平滑肌收缩；可作用于血管壁的交感神经末梢，促进儿茶酚胺释放；可作用于邻近的内皮细胞，促进血管舒张因子（NO和PGI2）的分泌。在血管局部构成一个反馈调节系统。
它还可促进平滑肌细胞增殖，增强平滑肌细胞的蛋白质合成，使血管壁增厚，增强血管阻力。
血管的肾素-血管紧张素系统与高血压发病有重要关系。在原发性高血压大鼠，血管肾素活力显著升高，血浆肾素水平仍处在正常水平。
肺大静脉壁平滑肌细胞还含有心钠素分泌颗粒，肺内也有心钠素的mRNA，不仅极个别影响肺通气和循环功能，还可调节肺表面活性物质，在肺水肿发病中有重要意义。
（三）血细胞的内分泌功能
红细胞释放高血压因子（hypertensive factor）、利尿钠因子（natriuretic facor）、血啡肽（hemorphin）和抑制素（inhibitin）等多种血管活性物质。
高血压因子是一种相对分子质量6000左右的肽类，可传唱血管平滑肌细胞对Ca2+的摄取，增强细胞内Ca2+浓度，有升高血压的作用。血压高的大鼠，高血压因子含量远高于正常大鼠。
利尿钠因子是红细胞溶血后的产物，相对分子质量1000以上，有强大持久的排钠利尿作用。
血啡肽是血红蛋白β链中的一个片段，由酪氨酸、脯氨酸、色氨酸和苏氨酸等四种氨基酸组成，与阿片肽一样，有降血压的作用。
抑制素是一种Na+交换的特异性物质，可抑制Na+外流，增强细胞内Na+的浓度。
除红细胞外，其他血细胞如单核细胞、淋巴细胞、粒细胞等也产生多种细胞因子，如白细胞介素、慢反应物质、趋化因子等，不仅可调节机体免疫和防御功能，也可影响和调节血管的运动和凝血作用。
血管平滑肌细胞上有白细胞介素受体，可增加血管紧张性。
整个心血管系统具有内分泌功能，既有循环内分泌作用，又有局部激素作用，兼胞内分泌、自分泌、旁分泌和周身分泌于一体，遍及全身所有组织和器官，在内环境恒定和自身防病机制中起十分重要的作用。
七、弥散神经内分泌细胞的胚胎发生
Pearse提出APUD细胞有一个共同的胚胎来源——神经嵴。
Le Douarin等证明不是所有的APUD细胞都来自神经嵴。
Andrew（1974)和Pictet等（1976)先后证明：鸟类肠道的嗜铬细胞和兔的胰岛B细胞不是来源于神经嵴。
来自神经嵴的细胞：甲状腺滤泡旁细胞、颈动脉体Ⅰ型细胞、交感神经节细胞和小强荧光细胞、肾上腺髓质细胞、皮肤梅克尔细胞；
下丘脑神经内分泌细胞和松果体细胞来自神经管；
腺垂体细胞来自原始口腔外胚层；
甲状旁腺主细胞来自咽囊内胚层。
胃肠道、胰、呼吸道和泌尿道内分泌细胞来源：来自内胚层、外胚层？
Pearse认为这些细胞来自外胚层的神经内分泌定向细胞。
Le Douarin鹌鹑-鸡嵌合体研究：胃肠胰内分泌细胞来自内胚层。
鹌鹑和鸡的间期细胞核有明显区别：鹌鹑间期细胞核核仁旁有 𠀣大的异染色质团块，可作为天然标记物；鸡的间期细胞核异染色质细而分散。
将鸡胚的神经轴切除，把鹌鹑的神经轴移植入鸡胚相应部位，经孵育后做鸡胚连续切片，Feulgen染色。结果：
鸡胚消化管壁内的嗜铬细胞仍然是鸡胚的核型；肠壁内神经丛的神经元则为鹌鹑的胚细胞核型。
表明：消化管内分泌细胞是内胚层原位发生的；肠壁内神经元来自神经嵴。
将鸡胚的内胚层和中胚层与鹌鹑胚的外胚层嫁接在一起，或将鹌鹑胚的内胚层和中胚层与鸡胚的外胚层嫁接，将嫁接后的胚胎移植到鸡胚的绒毛膜尿囊膜上培养，结果：肠管上皮内的许多APUD细胞没有一个具有外胚层的核型，肠壁内的神经元则来源于神经嵴。
这种嵌合体研究，同样证明胰岛细胞来源于内胚层，胰腺内的一些小神经元则源于[神经嵴。
将大鼠胚的神经嵴切除后做体外培养，结果：胰岛内仍有B细胞分化形成，表明它不是来自神经嵴。
用3H-TdR（氚标记脱氧嘧啶核苷酸 ）研究小鼠肠上皮的更新，显示：肠上皮的柱状细胞、杯状细胞、潘氏细胞和内分泌细胞均来源于共同的干细胞。
以上研究提示：胃肠胰内分泌细胞都是来源于内胚层的。
应用免疫细胞化学和电镜研究人胚胎胃肠内分泌细胞的发生和超微结构特点：
第8周人胚，胃窦可见G细胞，胃窦和胃底可见D细胞；
第11周，胃底出现高血糖素细胞；
第11周，出现5-HT阳性细胞；
第12周，胃肠内可见各型内分泌细胞。胎儿胃窦的G细胞和D细胞的比值为1：1，成人胃窦的G细胞为D细胞的5~7倍。胎儿小肠D细胞很多。
Moxey电镜观察，胎儿小肠内分泌细胞的发生，第9~10周出现原始型细胞和前体细胞，第10~12周先后出现几种过渡型细胞，第12周可见多种成熟的内分泌细胞。
人胚胎早期出现胃肠内分泌细胞。G细胞产生的胃泌素可能对胃肠道有营养作用，胃肠动素等可能与胃肠运动调节有关。
第10~12周人胚小肠内分泌细胞结构特点
濑木（Segi,1935)：人胎第5个月后的十二指肠和空肠上段有大量基底颗粒细胞集于绒毛顶端，此后长期被忽略。1980年Kobayshi等再次看到5~6个月胎儿的十二指肠和空肠绒毛有嗜银细胞聚集，鉴于早年濑森已有发现，此结构称濑木帽（Segi cap）。用免疫组化法显示帽内细胞有D细胞、G细胞和EC细胞。Yamada等相继在牛胎和 猪胎观察到濑木帽，以嗜银细胞为主，用免疫组化方法显示4种细胞：D、G、EC和S细胞。
Segi当年曾设想在绒毛顶端由基底颗粒细胞增殖形成帽，现认为绒毛上皮细胞产生于肠腺下端，除潘氏细胞外，其余三种细胞均向绒毛顶端迁移，在迁移过程中柱状细胞快速退化，基底颗粒细胞迁移缓慢，因此集中保留于绒毛顶端。
Kobayashi等指出，胚胎期小肠仅产生和储存胎粪，而出生后的小肠进行母乳消化和吸收。濑木帽的存在，于围产期可能产生某些激素，调整并适应肠腔内容物的突然改变。此帽分布顶端，有利于感受肠腔信息，它可能是一种感觉-内分泌器官（receptor-endocrine organ），是胚后期和围产期的环境调控器。濑木帽接受肠腔内理化性质及羊水成分变化的信息，以肠激素的形式传至靶器官。帽内的基底颗粒细胞愈神经-内分泌-感觉细胞的一种原始结构。
心扉肌特殊颗粒是心肌内分泌功能的基础，它在胚胎早期开始出现。
人胚第7周时，心房肌开始出现特殊颗粒。
大鼠胚胎第11~12天，鸡胚第4天，出现特殊颗粒。
特殊颗粒的出现比细胞内的收缩物质肌丝晚。
心房不同部位的肌细胞分化程度不同步，特殊颗粒出现先后不同，但表现一定规律性。
大鼠胚胎靠近心房腔侧的心肌细胞先分化出特殊颗粒，靠心房外膜侧和房间隔中部的肌细胞分化出现较晚，靠心房外膜侧的部分肌细胞始终无特殊颗粒出现。
在心房肌细胞分化出现特殊颗粒初期，它们分布在高尔基复合体周围，以后随细胞内肌丝增多，从排列杂乱逐渐至顺细胞长轴有序排列，特殊颗粒主要位于细胞核两端。
心房肌细胞内特殊颗粒数量随胚胎发育不断增多，体积逐渐增大，它们是从高尔基复合体的扁囊以出芽方式形成的。
新生大鼠心肌的特殊颗粒，其直径仍明显比成体小。
不同时期大鼠心肌细胞特殊颗粒的大小
哺乳动物胚胎发育期间及出生后一段时间内，心室肌细胞内也有特殊颗粒。其性状、大小以及在细胞内的分布特点与同期的心房特殊颗粒相似。含有这种颗粒的心室肌细胞在心室腔侧的心肌小梁的细胞内。这种小梁是哺乳动物心室壁发育过程中一种暂时现象，即胚胎早期心室壁由小梁相连并交织成海绵状，随着心室壁发育逐渐转变心室肌细胞成实性的肌性壁，这一过程是从心外膜侧向心内膜侧逐步发展的，靠心腔侧的海绵状壁逐渐变薄，乃至消失。含特殊颗粒的肌细胞随小梁减少而减少。在成年时，大部分哺乳动物的心室肌成为无特殊颗粒的高度分化的收缩肌细胞。右心房肌细胞所含特殊颗粒比左心房的丰富。
在大鼠心房含特殊颗粒较少的部位，也是不含特殊颗粒心肌细胞集中分布的部位。这一现象提示心房肌细胞之间有内分泌功能的分化差异，也暗示这种差异与心房局部功能差异有关。
八、胃肠胰激素与疾病的关系
G细胞分泌功能活跃和胃泌素水平增高均发生在溃疡愈合时期，提示胃泌素营养胃黏膜的作用与溃疡愈合密切相关。在溃疡第10天时，D细胞数量增多，D细胞分泌的生长抑素抑制多种激素的分泌。胃窦黏膜的G、D细胞在分布上相互伴随，在功能上相互制约，D细胞可能以旁分泌方式抑制G细胞分泌。溃疡组G、D细胞数量均有不同程度增多，故G/D细胞比值保持基本稳定，但是修复自愈过程中出现的新的稳定。在溃疡第48天期间，EC细胞明显增多，可能是它分泌的5-HT直接间接调节胃肠道功能活动，有利于溃疡的修复自愈。
有些疾病和肿瘤的发生也与胃肠胰激素异常有重要关系，尤其是胃肠胰细胞的病变。
在一部分十二指肠溃疡患者的胃窦部，生长抑素含量明显降低。生长抑素是一个很强的内源性抑制剂，由于它的降低而导致胃酸分泌过多及其他胃肠功能亢进，可能在十二指肠溃疡发病机制中起一定作用。
在胰岛母细胞增生的新生儿顽固性高胰岛素性低血糖症患者中，生长抑素明显降低。由于生长抑素减少导致胰岛素分泌过多，可能是这些疾病的发病机制之一。
在克罗恩病（Grohn disease）的肠道病灶处，局部血管活性肠肽含量明显升高。
APUD前体细胞的肿瘤称APUD瘤，可能产生正常APUD细胞所含的6种胺和35种肽类激素中的任何一种或数种，也可能产生它们各种各样的前身物质。这些胺类或肽类在体内分泌过多可能引起各种症状，但有时因这些肽类或胺类已分泌入血或含量太低，在肿瘤组织中用现有方法探测不一。APUD瘤细胞一般仍具有吸取胺前体物质及脱羧能力。
电镜下，瘤细胞内一般含有储存肽类和胺类产物的电子致密颗粒。
APUD瘤的发生率并不低，既包括一些过去未被认识而经常误诊的肿瘤，也包括一些坛已被认识的肿瘤如黑素细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、动脉体瘤、神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、甲状腺髓质癌、垂体腺瘤、松果体瘤、肺的小细胞瘤等。
（一）胃肠激素在临床上的应用
1 胃泌素
人工合成的五肽胃泌素，化学结构为丁基氧碳酰-丙-色-收报-酪-苯丙-NH2。其最后4个氨基酸为胃泌素的最小活性片段。中国1978年合成五肽胃泌素用于临床。
2 促胰液素
单独应用促胰液素或与胆囊收缩素共同应于检查胰腺功能。用促胰液素治疗十二指肠溃疡，或连续点滴促胰液素治疗急性胃出血。
3 胆囊收缩素
常与促胰液素同用。雨蛙素与铃蟾肽有类似CCK作用，用于胰腺功能检查。如大量胆囊收缩素分泌可引起腹泻。
4 生长抑素
膜片箝生长抑素半衰期很短，而且可能发生多种副作用。青年型糖尿病患者在生长抑素治疗期间血中游离脂肪酸和甘油水平降低。生长抑素可能有预防冠心病的作用。
5 高血糖素
高血糖素有增强心力的作用，用于治疗急性心肌梗死患者。高血糖素还可纠正某些心律失常。应用高血糖素与胰岛素治疗大鼠实验性肝炎，能阻止肝细胞向寺尬性坏死转变。
胃肠激素与神经系统有重要的关系，但应用于神经与精神疾病的资料尚少。
（二）胃肠内分泌细胞肿瘤
内分泌细胞肿瘤可发生在胃肠道和胰腺，在胃肠道以类癌最多见。发生在胰腺的有胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤以及其他罕见的内分泌细胞肿瘤。
1 类癌（carcinoid）
类癌来自肠腺深处的肠嗜铬细胞，其他器官的嗜铬细胞也可发生，如胰腺、胆道、支气管及生殖腺的畸胎瘤。90%以上的类癌恬适胃肠道，以阑尾的发病率最高；其次为回肠、直肠、结肠、胃、十二指肠、空肠等；偶见于梅克尔憩室。
肠嗜铬细胞属于APUD系统，来自这类细胞的类癌可产生多肽激素，以递减系列大量5-HT为特点。5-HT可增强小肠蠕动，引起腹泻、腹痛和呕吐；发生在呼吸道则引起 支气管痉挛和呼吸困难。除5-HT外，类癌还可产生缓激肽、组胺、前列腺素等。
2 胃泌素瘤（gastrinoma）
可能来自胰岛的D细胞或某些原始的APUD细胞。胃泌素瘤不断分泌胃泌素，促使大量胃酸分泌和胃壁细胞增生，引起消化道出现顽固性消化性溃疡和腹泻。
3 胰岛素瘤（insulinoma）
主要为胰岛B细胞增生，产生大量胰岛素，可导致低血糖。对低血糖反应 最敏感的是神经系统，如低血糖持续长时间或反复发作可使脑细胞退化，造成难以恢复性损害。
4 血管活性肠肽瘤（vipoma）
1958年发现。特点是水泻、低血糖和胃酸缺乏，多数患者表现为胰岛细胞瘤。其血浆中血管活性肠肽瘤的含量很高。
5 高血糖素瘤（glucagonoma）又称放火皮肤综合征
患者血浆的高血糖素往往在1000pg/ml以上。多数位于胰体尾部，多为恶性。
6生长抑素瘤（somatostationoma）
可能来源于胰岛的D细胞，肿瘤内有高水平的生长抑素免疫反应物。
7 抑胃多肽腹泻综合征
1972年报道，由抑胃多肽（GIP）分泌增多引起的腹泻综合征。
GIP一般由空肠中的K细胞分泌，十二指肠和回肠上段也分泌GIP。它有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用。这种患者表现有顽固性腹泻、胃酸低和低血钾。
Pearse等：弥散的神经内分泌系统与神经系统可能是一个整体，弥散神经内分泌系统构成神经系统的第三分支，即内分泌或神经内分泌分支。通过DNES将机体两大调节系统——神经系统和内分泌系统统一在一起，形成一个整体，共同完成调节和控制机体动态平衡的生理过程。神经系统对器官和组织的控制中，有DNES参与。
日本学者藤田（Fujita）不造成Pearse的见解，把这些神经内分泌细胞称为副神经元（paraneuron)。
DNES理论已为学者们赞同，但DNES的功能意义和胚胎来源有待深入研究。