武汉大学人民医院 陈静 审校
原文出处：Cardiovasc Res. 2024 Oct 14;120(12):1372-1384. doi: 10.1093/cvr/cvad096.
摘要：心血管疾病恶化或治疗不充分时会进展为心力衰竭，进而导致患者生活质量差、死亡率高，医疗保健支出增加。因此，预防和治疗心力衰竭至关重要。最近，多项心血管疾病新型治疗方法正在开展或已被证实能有效预防治疗心力衰竭。具体来说，对于合并有糖尿病、慢性肾脏病和/或心力衰竭（罹患一种或三种）的高危患者，钠- 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2i）、胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1-RAs）和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRA）已成为这些高心血管风险患者的核心治疗方法。这些药物的共同点是它们都能改善整个心肾疾病中心血管及肾脏终点，特别是SGLT2i已被证明对所有的心力衰竭亚型都有效，而目前我们也正在等待非甾体类MRA治疗心力衰竭的数据。GLP-1-RA对心力衰竭的效果可能有所不同，但已证实能有效减少糖尿病患者的心血管事件。总的来说，这些新型治疗在不同病症患者中的特点和有效性相似，推进了心肾疾病和糖尿病患者的治疗并改善了相关结局。
关键词：心力衰竭·心肾·SGLT2i·GLP-1-RA·MRA
心力衰竭（heart failure，HF）是许多心血管疾病的最终共同通路，也是导致住院治疗的主要原因之一，并与死亡风险大幅增加相关[1]。HF导致患者生活质量严重下降，医保支出增加。因此，即使在心血管疾病发展的早期阶段，HF也是未来预防和治疗的重要目标。尽管心血管高危患者治疗手段非常广泛，但不同心血管疾病会使用同类药物进行治疗。例如，肾素血管紧张素醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）抑制剂（renin angiotensin aldosterone system inhibitors，RAASi）不仅用于治疗高血压、糖尿病或慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）（或合并三种疾病）患者，还用于心肌梗死（myocardial infarction，MI）后患者及明显HF患者[2,3]，主要用于预防HF的发生或进展以及过早死亡。然而，其他治疗（如他汀类药物或抗血小板治疗）也广泛用于有HF风险的患者，但尚未证明其能改善HF患者的心血管结局。
指南推荐的心血管疾病治疗证据来源于目标风险人群的随机对照实验，然而心血管疾病常伴随多种合并症，如HF患者经常合并糖尿病、高血压和CKD[1,4]。糖尿病患者常会经历肾功能加速下降，从而增加发生MI和HF的风险[5-8]。同样，CKD患者的HF发生率也很高，且常合并糖尿病和/或高血压[9]。近年来多项针对非HF人群的新型药物治疗研究在HF本身治疗中取得了成功，特别是心肾联合治疗取得了显著进展。
2.1 SGLT2i：背景
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i）已被用于控制糖尿病患者的血糖，它能特异性抑制肾脏近端小管的钠-葡萄糖共转运蛋白，增强尿糖和尿钠排泄[10]，相应肾脏血流动力学会发生改变，导致肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）轻微下降，最终转化为长期的肾脏保护[11,12]。除了直接拮抗钠-葡萄糖共转运蛋白外，SGLT2i已被证明可减少肾脏纤维化的数量和炎症[13]。此外，SGLT2i还可能对心脏代谢有利，并改善心室充盈压，延缓心脏重构[10,14,15]。SLGT2i的心脏保护作用可能因其促尿糖尿病排泄作用[16]，通过影响容量平衡，降低前负荷和室壁应力，进而间接减少不良重构；同时SLGT2i可能通过线粒体功能和酮体改变调节心脏代谢状态，上述机制共同改善了死亡和肾脏事件等相关的心血管结局，尤其是对HF住院的影响更为显著[17]。最近也有研究推测SGLT2i是通过增强自噬流来发挥其有益作用的，可导致与细胞保护作用相关的营养剥夺信号增强[18]。
SGLT2i对所有心血管疾病的共同保护作用主要体现在对HF相关事件的显著影响，研究显示多种SGLT2i能够显著降低2型糖尿病患者的HF住院风险，这也是将抑制钠- 葡萄糖共转运蛋白2作为HF治疗新靶点的主要原因[19-23]。
2.2 SGLT2i：预防HF事件
首批SGLT2i大规模随机临床试验主要针对心血管风险增加的糖尿病患者，并未专门排除HF患者（尽管基线和后续事件分析对HF诊断的特征性描述和评价可信度较低），这些研究均表明SGLT2i在减少主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）方面优于安慰剂[19-23]（表1），包括心血管死亡、非致死性卒中和/或非致死性MI。更重要的是，SGLT2i对HF再入院住院这一终点的影响更大，其相对风险降低（relative risk reduction，RRR）可高达30% ，而其他MACE RRR为 7%∼23%（表1）。这种作用与基线是否合并HF无关，SGLT2i对有或无HF病史的糖尿病患者均有效[24,25]。此外，分析表明这种作用可能与其对血糖的影响无关，因为基线血糖控制情况和HbA1c降幅均对结局无影响。另外在CKD（伴或不伴糖尿病）患者中，SGLT2i在卡格列净在糖尿病合并肾病患者中的肾脏事件临床评估研究（Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation，CREDENCE）和达格列净预防慢性肾脏病的不良结局（Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in CKD，DAPA-CKD）试验中均显示对HF住院的影响更为显著，RRR分别为39%和49%[11,26]。
表1 SGLT2i关键随机对照试验的特点和结局
缩写：CKD，慢性肾脏病；EMPA-REGOUTCOME，2型糖尿病患者恩格列净心血管事件结局研究- 消除过量血糖；EMPEROR-PRESERVED，恩格列净治疗射血分数保留的慢性心力衰竭患者的结局试验；EMPEROR-Reduced，恩格列净治疗射血分数降低的慢性心力衰竭患者的结局试验；GFR，肾小球滤过率；HF，心力衰竭；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；HFmrEF，射血分数轻度降低的心力衰竭；HFpEF，射血分数保留的心力衰竭；HR，风险比；MACE，主要不良心血管事件；N/A，不详；SCORED，索格列净对有心血管风险的2型糖尿病合并中度肾功能损害患者的心血管和肾脏事件的影响；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；SOLOIST-WHF，索格列净对2型糖尿病患者心力衰竭恶化后心血管事件的影响；VERTIS-CV，艾托格列净对心血管结局的疗效和安全性评估试验。
a>80%的患者eGFR< 45 mL/min/1.73 m2。
bHF住院和因H 紧急就诊的总人数。
应该承认，这些新发HF与现存HF的比较大多是作为预先设定的二次分析进行评估，因为上述研究（均针对糖尿病和/或CKD患者）样本量均没有足够的统计效能来评估SGLT2i对HF住院影响的异质性。缺乏足够统计效能的主要原因是因为RRR虽然较高，但HF住院的事件发生率相对较低（图1A和B），糖尿病伴心血管疾病患者发生HF住院的绝对风险降低（absolute risk reduction，ARR）约为0.5%∼1%/100患者-年，而在DAPA-CKD和CREDENCE试验的CKD患者中，ARR为1.6%∼1.7%/100患者-年[11,26]。
图1 （A）基线风险与绝对风险降低。图中所示为纳入心力衰竭、慢性肾脏病和糖尿病患者的随机临床试验中，绝对效应估计值与对照组绝对事件发生率的关系（以对数显示）。（B）基线风险与绝对风险降低（根据随访时间校正）。图中所示为纳入心力衰竭、慢性肾脏病和糖尿病患者的随机临床试验中，每100患者－年随访的效应估计值与对照组每100患者－年随访的事件发生率的关系（以对数显示）。
ARR，绝对风险降低，CKD，慢性肾脏病；DM，糖尿病；GLP-1-RA，胰高糖素样肽1受体激动剂；HF，心力衰竭；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；RCT，随机对照试验；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。
在症状显著的HF患者中，不仅HF住院（和心血管死亡）的基线风险更高，ARR也更为显著。目前多项大型临床试验已证明SGLT2i针对射血分数降低的心力衰竭（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）或射血分数保留的心力衰竭（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）的有效性和安全性[27-30]。对于HFrEF患者，DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验均显示，SGLT2i将心血管死亡和/或HF再住院的风险降低了25%[27,29]。在这两项试验中， 24∼26个月后的ARR均为5%，相当于需要治疗20例患者可预防1例心血管死亡或HF住院/恶化。与在糖尿病伴CKD患者中的观察结果类似，SGLT2i在减少HF再住院方面的作用更大（RRR为 30%）。相比之下，这些试验中每100患者-年的ARR（ 3%∼5%）远高于前述研究中主要诊断为非HF的患者（图1）。
对于HFpEF患者，已发表了2项针对HFpEF患者的随机临床试验[28,31,32]。在恩格列净治疗射血分数保留的慢性心力衰竭患者的结局试验（Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，EMPEROR-Preserved）中，安慰剂组的事件发生率低于HFrEF患者的试验，但恩格列净对主要结局的RRR却基本相同（21%）。对于HF再住院，RRR与HFrEF患者的研究结果相似（30%），但基线风险较低，ARR较小（1.7%/100患者-年）。在评估达格列净改善射血分数保留的心力衰竭患者生活（dapagliflozin evaluation to improve the lives of patients with preserved ejection fraction heart failure，DELIVER）的试验中，达格列净将发生心血管死亡/HF恶化主要结局的风险降低了 (18%) [风险比（hazard ratio, HR）0.82, (95%) 置信区间0.73~0.92][32]。HF再住院的ARR与EMPEROR-Preserved试验相似，为每100患者-年 (1.5%) ，RRR为 (23%) 。在索格列净对2型糖尿病患者心力衰竭恶化后心血管事件的影响（Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure, SOLOIST-WHF）试验中，索格列净（一种SGLT1/2双重抑制剂）改善了糖尿病合并HFrEF或HFrEF患者的心血管死亡和总复发HF住院的结局，尽管该试验提前终止[30]。虽然统计效能不足，但HF事件总数减少了 (36%) 。迄今尚未报道过关于首次HF事件的信息，在急性HF住院患者中，EMPULSE、EMPA-RESPONSE-AHF和最近的EMPAG-HF研究显示，在HF住院期间早期或病情稳定后开始使用SGLT2i是安全的[33]。在EMPULSE研究中，恩格列净在死亡、HF事件和生活质量的综合终点方面优于安慰剂，临床获益的胜率比也证明了这一点[33-35]。多项针对（病情稳定的）急性HF患者的试验（DICTATE-AHF和DAPA ACT HF-TIMI 68）目前仍在进行中。
综合这些关于HF事件的发现，可以清楚地看到，SGLT2i显著降低了不管基线有无糖尿病、CKD和HF患者的HF事件风险，且对慢性HF以及急性HF患者都有效。尽管我们尚无确凿证据证明SGLT2i这种获益（类别）的作用机制，但多项研究显示，接受SGLT2i治疗的患者出现体重减轻、袢利尿剂使用减少、肺动脉压降低以及血液浓缩的证据。这些发现支持SGLT2i通过容量稳态和充血发挥间接作用，尽管还有许多其他因素也对HF事件有贡献。
2.3 SGLT2i：肾脏效应
除了在不同人群中一致减少HF事件的效果外，SGLT2i在糖尿病、CKD和/或HF患者中的肾脏效应也非常相似。
尽管SGLT2i对GFR的作用机制尚未完全阐明，但一种流行的解释是，肾脏会通过管球反馈（tubuloglomerular feedback，TGF）自动调节肾血流量，以应对远端的尿钠流量增多[16,36]。这导致入球小动脉收缩，肾血流量减少，肾小球内压降低，以及SGLT2i启动后估算GFR（estimated GFR，eGFR）的降低。然而，这种解释可能并不充分，因为TGF会在数小时至数天内重置，因此预计不会导致使用这些药物后eGFR持久下降[37,38]。至少在糖尿病患者中，出球小动脉扩张也可能一定程度上解释了GFR的变化（图2）[39]。目前尚无关于SGLT2i对CKD或HF患者肾血流量影响的数据。在大型SGLT2i研究中，eGFR斜率在合并或未合并HF患者中的结果类似[7,8]。如前所述，SGLT2i会导致eGFR初期下降，这种下降可在用药后立即显现，幅度一般不大（通常<5 mL/min/1.73 m2），但根据基线eGFR的不同，下降幅度也可能不同。在eGFR初始下降后，使用SGLT2i的糖尿病和心血管疾病患者的eGFR下降会减缓。在CKD或HF患者中，SGLT2i能显著降低eGFR随时间推移下降的速率，但使用SGLT2i后，eGFR仍可显著下降[11,12,40,41]。与RASSi在HF患者中的效果相比，SGLT2i显著改变了eGFR的斜率，随着时间的推移eGFR的下降速度相比安慰剂组更慢[4]。重要的是，DAPA-HF试验中SGLT2i对心血管结局的影响实际上在eGFR早期下降的患者中更大，表明eGFR初始下降可能是对SGLT2i治疗产生有利反应的一种标志[42]。由于SGLT2i可长期维持GFR，因此还可降低肾脏事件的发生率，如终末期肾病[（end stage renal disease，ESRD）、透析、肾移植或eGFR持续降低]的发生。与对RAASi的研究结果类似，肾功能恶化（worsening renal function，WRF）——定义为起始治疗后eGFR下降或血清肌酐升高——的发生率更高，但SGLT2i对HF相关结局的影响却保持不变：与发生WRF的安慰剂患者相比，使用SGLT2i患者的事件率显著降低[36,40,42]。严重CKD患者被排除在大型SGLT2i试验之外，HF患者的纳入下限为eGFR 20 mL/min/1.73 m2（EMPEROR-Reduced），CKD患者为25 mL/min/1.73 m2（DAPA-CKD）。在所有试验中，基于基线eGFR的治疗效果没有改变，这意味着SGLT2i在所有基线CKD阶段的效果相似[36]。
图2 SGLT2i、GLP-1-RA和ns MRA治疗对肾脏影响的假说图。
ET1，内皮素1；GFR，肾小球滤过率；GLP-1-RA，胰高糖素样肽1受体激动剂；MR，盐皮质激素受体；(ns)MRA，（非甾体类）盐皮质激素受体拮抗剂；NHE3，钠-氢交换因子3；NO，一氧化氮；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；TGF，管球反馈。
综上所述，这些关于肾脏事件和SGLT2i对eGFR变化的结果表明，这种治疗是安全有效的，可在较长时间内保护HF合并CKD（eGFR可低至20 mL/min/1.73 m2）患者的eGFR。
3.1 GLP-1受体激动剂：背景
与SGLT2i类似，另一类药物——胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon- like peptide 1 receptor agonist，GLP-1-RA）在获得心血管获益的临床证据之前，已被批准用于糖尿病患者的血糖管理。内源性GLP-1受体刺激可导致高血糖状态下的胰岛素分泌，减少内源性胰高糖素释放，减少食物摄入量，延缓胃排空[43,44]。通过这些机制，GLP-1-RA可改善血糖，减轻体重，降低HbA1c，其作用大于SGLT2i。目前，FDA已批准多个具有不同药理特性的GLP-1-RA用于糖尿病和肥胖症的治疗[45]。大多数为注射剂型，（与内源性GLP-1相反）可抵抗二肽基肽酶IV（dipeptidyl-peptidase IV，DPP-4）的降解，根据药物的半衰期不同，用药频率从每天多次到每周一次不等。
在大型安慰剂对照临床试验中，针对糖尿病患者及心血管风险增加或有心血管疾病病史的患者（与SGLT2i试验相似），GLP-1-RA的使用与主要心血管事件的减少相关，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中的首次发生时间（表2）[46]。大多数研究均设计为非劣效性试验，但在这些试验中，发现有些GLP-1-RA优于安慰剂。
表2 GLP-1RA关键随机对照试验的特点和结局
缩写：CKD，慢性肾脏病；ELIXA，利司那肽在急性冠脉综合征中的评估；艾塞那肽减少心血管事件研究；FIGHT，GLP-1对心力衰竭的功能影响；GFR，肾小球滤过率；GLP-1-RA，胰高糖素样肽1受体激动剂；HF，心力衰竭；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；HFmrEF，射血分数轻度降低的心力衰竭；HFpEF，射血分数保留的心力衰竭；HR，风险比；LEADER，利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用：心血管结局评估；MACE，主要不良心血管事件；N/A，不详；PIONEER-6，口服司美格鲁肽对2型糖尿病患者心血管安全性的评估试验；REWIND，每周一次肠促胰素治疗糖尿病的心血管事件研究。
a肾脏终点为肾功能恶化，定义为血清肌酐升高≥26.5 μmol/L或估算的肾小球滤过率下降≥25%；或胱抑素C升高≥0.3 mg/L。
3.2 GLP-1-RA：HF事件的预防
与SGLT2i不同，GLP-1-RA在大幅降低HF事件发生风险方面并没有令人瞩目的表现[46]。相反，GLP-1-RA在减少与动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）相关的重要心血管事件方面作用更强[46-49]。然而，GLP-1-RA也未发现与HF（再）住院风险增加相关，这与用于糖尿病患者的其他药物（如DPP-4抑制剂）不同。在HARMONY研究中，阿必鲁肽甚至与HF住院减少相关（RRR为29%），但其他研究显示阿必鲁肽仅略微降低了事件发生率，并未达到统计学意义[48]。综合了6项大型随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）的荟萃分析发现，与安慰剂相比，GLP-1-RA治疗的RRR为9%[46]；在超过3年的中位随访期间，ARR仅为1%，安慰剂组的事件发生率为4%（图1A和B）。
与SGLT2i有多种候选机制解释HF事件减少不同，GLP-1-RA如何减少HF住院的机制则不太明确。GLP-1-RA在改善血糖控制，减少动脉粥样硬化事件（包括非致死性MI）、刺激尿钠排泄/利尿方面的效应和直接心肌效应都可能有作用[50]。然而，GLP-1-RA在调节HF症状和体征、充盈压或改变（袢）利尿剂治疗方面缺乏有力的证据。另一方面，GLP-1-RA可调节高血糖和减轻体重，尤其是在HFpEF患者中作用更为显著，因为该类患者常合并糖尿病和肥胖[51]。
关于主要诊断为HF的患者使用GLP-1-RA的科学证据还很少。LIVE和GLP-1对心力衰竭的功能影响（Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment, FIGHT）这两项小型试验，评估了利拉鲁肽对HF-EF患者的疗效[52,53]。在LIVE研究的241例接受最佳药物治疗、病情稳定的HF患者中，利拉鲁肽并未改善主要结局——三维测量的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）[52]。正如预期，接受GLP-1RA治疗的患者体重减轻，HbA1c有所改善，但心率增加了6 bpm。理论上，这可能是该类药物对HF患者的不利因素，因为GLP-1的第二信使是cAMP，而已知增加cAMP的激素/药物（如肾上腺素和米力农）会增加心率并对HF患者的生存产生负面影响。为此，利拉鲁肽组呈现严重不良心脏事件增多的趋势，包括心律失常。在FIGHT试验中，300例因急性HF入院的晚期HFrEF患者被随机分配至利拉鲁肽组或安慰剂组。结果显示，GLP-1-RA未能改善疾病稳定性，而且可能出现增加心脏事件（因HF再次住院）的趋势[53]。与安慰剂相比，GLP-1-RA的致死事件数更高（12% vs 11%），尽管未达到统计显著性。这些试验对GLP-1-RA在主要诊断为HFrEF（轻度）患者中的应用提出了一些担忧，但这令为止尚未开展针对HF的大规模研究。
对于主要诊断为糖尿病合并HF的患者，大规模随机对照试验的回顾性分析结果不一。在利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用：心血管结局评估（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results, LEADER）研究中，未发现基线HF情况会影响利拉鲁肽的益处[47]。然而，对每周一次艾塞那肽减少2型糖尿病心血管事件（Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, EXSCEL）试验的多项分析和对司美格鲁肽对2型糖尿病患者心血管和其他长期结局的影响研究（Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes，SUSTAIN-6）/口服司美格鲁肽对2型糖尿病患者心血管安全性的评估（Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes, PIONEER-6）试验的综合分析显示，基线时存在HF与GLP-1-RA对研究主要结局的影响之间存在显著的交互作用[54,55]；在基线有HF的患者中，GLP-1-RA治疗与心血管结局改善无关，但也未发现额外风险。
总体而言，现有证据表明GLP-1-RA治疗可降低没有明显HF的糖尿病患者发生HF事件的风险。但一旦确诊为HFrEF（轻度），无论是作为合并症还是原发疾病，这些药物的安全性就值得关注。
3.3 GLP-1-RA：肾脏效应
GLP-1-RA对糖尿病或HF患者肾脏的影响尚不完全清楚[43,44,50]。GLP-1-RA可抑制钠-氢交换因子3（sodium-hydrogen anti-porter 3, NHE3）介导的近端肾小管对钠离子的重吸收，导致尿钠增多。正如SGLT2i可能导致入球小动脉收缩一样，启动GLP-1-RA治疗后也可通过TGF机制降低eGFR。然而，糖尿病患者的数据并不支持这一点，在对糖尿病患者的短期研究中，GLP-1-RA对肾脏血流动力学的影响是中性的[56]。这可能与长期GLP-1-RA暴露后GLP-1受体脱敏有关。GLP-1-RA可通过一氧化氮（nitric oxide, NO）介导入球小动脉舒张，同时可抑制出球小动脉收缩，但在糖尿病和/或HF患者中是否仍如此尚不清楚（图2）[56]。大型关键试验中关于eGFR斜率变化的数据也不尽相同。在LEADER试验中，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组eGFR下降的幅度较小，两者差异为2%[57]。在EXSCEL试验中，GLP-1-RA与安慰剂治疗16周后的eGFR没有差异。SUSTAIN-6试验的结果则与之相反，在该试验中，司美格鲁肽治疗与eGFR早期（治疗16周）下降相关，随后eGFR下降的速度减慢[58]。最后，在规模较小的在2型糖尿病合并CKD患者中比较度拉糖肽与甘精胰岛素（duaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and CKD, AWARD-7）研究中，与胰岛素治疗相比，度拉糖肽在治疗1年后可改善糖尿病合并CKD 3~4期患者的eGFR斜率下降趋势[59]。
尽管与SGLT2i的研究相比，这些试验长期维持GFR方面的结果不太一致，但在减少尿白蛋白排泄量以及减少各种定义的复合肾脏结局[主要定义为发生大量白蛋白尿、eGFR持续降低（或低于某一阈值）、肾脏替代治疗和/或肾病导致的死亡]方面却观察到了一致的获益[46]。在LEADER试验中，利拉鲁肽降低了20%的肾脏复合终点，这与Efpeglenatide在AMPLITUDE-O研究（Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes, Efpeglenatide对心血管结局的影响）中的结果相似[57,60]。在度拉糖肽与2型糖尿病的心血管结局（Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, REWIND）试验中，度拉糖肽使肾脏复合结局减少15%，主要是与新发白蛋白尿的减少有关[61]。总体上，荟萃分析显示，GLP-1-RA可使复合肾脏结局的相对风险降低17%，该效应主要由减少新发大量白蛋白尿所致[46,62]。在对HFrEF患者FIGHT试验的回顾性分析中，利拉鲁肽不会增加WRF的风险。
GLP-1-RA对肾脏血流动力学和肾小球滤过的影响结果不一，且具体机制尚未完全阐明。然而，总体来看GLP-1-RA不会显著增加WRF的风险，且可减少尿白蛋白排泄量和大量白蛋白尿事件。从肾脏的角度来看，GLP-1-RA显然是安全的，并可能带来一些获益。
4.1 非甾体类选择性MRA：背景
作为ARR最大的药物，盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）一直是HFrEF治疗的基石药物之一[1]。MRA用于HF治疗已有多年的历史。在螺内酯随机评估研究（Randomized Aldactone Evaluation Study，RALES）之前[63]，螺内酯等MRA已被用于症状严重的HFrEF患者。例如，CONSENSUS研究针对的是NYHA心功能IV级的HF患者，其中55%患者使用了螺内酯，平均剂量为80 mg[64]。螺内酯和依普利酮都是典型的甾体类MRA（第一代和第二代），其中螺内酯的药效比依普利酮强，但选择性低于后者[65]。螺内酯具有活性代谢物，半衰期长，而依普利酮没有活性代谢物，半衰期较短。甾体类和非甾体类MRA的药理作用有差异是因为它们与盐皮质激素受体的结合方式不同（非甾体MRA体积更大，导致不同的辅因子结合特征和不同的基因转录下游效应），非甾体类MRA（非奈利酮）的半衰期较短，对炎症和纤维化的影响不同[65]。不同MRA的循环清除方式也大不相同：螺内酯（及其活性代谢物）和依普利酮主要通过尿液排出，非奈利酮则经代谢后以无活性代谢产物的形式通过尿液排出。这种差异可能很重要，因为目前甾体类MRA禁用于eGFR<30 mL/min/1.73 m2的患者[36]。在高危患者（如低eGFR、低血压和严重HF）中使用MRA治疗的另一主要挑战是高钾血症风险。螺内酯和依普利酮都会增加临床上显著高钾血症的发生风险，不仅限制了MRA本身的剂量滴定，还可能影响其他RAASi的使用[66]。早期研究显示，非奈利酮的血清钾增加幅度较螺内酯更小[67]。另一种非甾体类MRA——艾沙利酮（在日本用于高血压治疗）在ESAX-HTN试验中未能降低高钾血症的发生风险[68]。
MRA治疗被认为可促进钠和水的排泄，减轻（心肌）纤维化的程度和炎症，而新的非甾体类选择性MRA非奈利酮甚至可能延缓肾功能下降。
4.2 甾体类与非甾体类MRA：预防HF事件
关于甾体类MRA治疗减少HF相关事件的证据来自于针对HF患者或心肌梗死后左心室功能障碍患者的大型研究。在RALES研究中，对于症状和体征严重的HFrEF患者，螺内酯组全因死亡和心血管死亡或HF住院复合终点的RRR为30%（表3）[69]。随后，在依普利酮用于心肌梗死后左心室功能障碍患者的疗效和安全性研究（Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study, EPHESUS）中，MRA使心肌梗死后左心室功能障碍患者的死亡和HF再住院风险降低了15%[69]。最终，在依普利酮对轻度HF患者住院和生存影响（Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in HF, EMPHASIS-HF）研究中，依普利酮治疗使轻至中度HFrEF患者心血管死亡或HF再住院的RRR幅度高达 37%[70]，3年内HF住院的ARR为6%（而在RALES研究中约为 9%）。在HFpEF患者中，目前唯一一项大型临床试验数据来自醛固酮拮抗剂治疗射血分数保留的心力衰竭（Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist, TOPCAT）研究（图1A和B）[71]。尽管整体研究的主要终点是中性的，但在整体研究和仅纳入美国患者的子研究中，HF再住院率均显著降低，RRR分别为17%和18%[72]。另一项试验（SPIRIT-HF: NCT04727073）正在进行中，其目的是在当代HFpEF患者人群中确认TOPCAT研究的结果。在急性心肌梗死治疗中无论是否进行再灌注，阻断醛固酮致死效应以改善六个月随访时的结果和生存率（Aldosterone Lethal effects Blocked in Acute MI Treated with or without Reperfusion to improve Outcome and Survival at Six-month follow-up, ALBATROSS）研究中，对于未经选择的MI后（伴或不伴HF或左心室功能障碍）患者，MRA未能改善心血管复合终点（包括HF事件），6个月后在安慰剂组和MRA组中，新发或加重的HF的患者均为6%[73]。由于甾体类MRA会增加发生肾脏及高钾血症事件的风险，故尚未对CKD和/或糖尿病患者进行过大规模RCT，不过有两项针对透析患者的大规模RCT正在进行中（ACHIEVE——糖尿病患者，ALCHEMIST——无糖尿病患者）[65]。
表3 盐皮质激素受体拮抗剂关键随机对照试验的特点和结局
缩写：CKD、慢性肾脏病；EMPHASIS-HF、依普利酮对轻度HF患者住院和生存影响；FIDELIO-DKD、非奈利酮降低糖尿病肾病患者的肾衰竭和疾病进展风险；FIGARO-DKD、非奈利酮降低糖尿病肾病患者的心血管死亡和发病风险；GFR、肾小球滤过率，HF、心力衰竭，HFFrEF、射血分数降低的HF，HFmFrEF、射血分数轻度降低的心力衰竭；HFpEF、射血分数保留的心力衰竭；HR、风险比；MACE，主要不良心血管事件；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；N/A，不详；RALES、螺内酯随机评估研究；TOPCAT，醛固酮拮抗剂治疗射血分数保留的心力衰竭。
aFIDELITY研究项目（FIGARO/FIDELIO）中的MACE还包括HF住院。
关于非甾体类MRA非奈利酮的治疗，目前已有FIDELITY项目的数据，其中包含两项大型试验[非奈利酮降低糖尿病肾病患者的心血管死亡和发病风险（Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease, FIGARO- DKD）和非奈利酮降低糖尿病肾病患者的肾衰竭和疾病进展风险（Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease, FIDELIO-DKD）]，纳入了13000多例糖尿病合并不同严重程度的CKD患者[74,75]。FIDELIO试验纳入了5734例糖尿病伴CKD的患者（一组是eGFR 25∼60mL/min/1.73m2 、尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-10-creatinine ratio, UACR）20∼300和糖尿病肾病，另一组是eGFR 25∼75 mL/min/1.73 m2和UACR 300∼5000[75]。非奈利酮组HF住院率低于安慰剂组，中位随访2.6年后ARR为 0.8% ，未达到统计学差异[HR0.86（0.68~1.08）]。FIGARO-DKD试验纳入了7437例糖尿病伴CKD的患者（一组是eGFR 25∼90 mL/min/1.73 m2和UACR 30∼300 ，另一组是eGFR>60 mL/min/1.73 m2和UACR 300∼5000）[76]。中位随访3.4年后，主要终点（包括HF住院、心血管死亡和非致死性MI/卒中）显著降低。HF住院是唯一单独评估时有显著降低的主要终点组成部分，ARR为1.2%（RRR为29%）。在联合FIDELITY分析中，非奈利酮使HF住院风险降低了22%，ARR为1.1%[77]。尽管这两项试验中仍有较多的高钾血症病例，但仅有 1.2%∼2.3%的非奈利酮组患者因此而停用试验药物（而安慰剂组的停药率为0.4%∼0.9% ）。目前，针对HFmFrEF和HFpEF患者的研究（FINEARTS-HF）正在进行中，该研究纳入了5500例eGFR>25 mL/min/1.73 m2的患者，主要结局为心血管死亡和或HF再住院，预计将于2024年完成。
4.3 甾体与非甾体类MRA：对肾脏的影响
在对HF伴或不伴左心室功能障碍患者的大规模RCT中，甾体类MRA治疗后eGFR显著下降（以及伴随的血清肌酐升高）[78-80]。尽管在MRA的临床试验中这一现象相对一致，但对肾脏滤过变化的机制却知之甚少（图2）。eGFR下降可能会使一些临床医生担忧，特别是考虑到这些药物有引发高钾血症的风险；尽管肌酐和钾的水平发生变化，但是在试验中MRA治疗仍有益处。这种所谓的假性WRF不应成为HF患者停用MRA治疗的理由，这与其他RAASi和SGLT2i在初始eGFR下降时的情况并无二致[4,36]。
非甾体类MRA的数据主要来自FIDELITY研究项目和较小规模的II期试验以及ESAX-HTN试验。在针对高血压受试者的ESAX-HTN试验中，艾沙利酮可剂量依赖性降低UACR，同时伴随eGFR的大幅下降[68]。在一项针对HFrEF患者的小型短期（14天）II期ARTS研究中，非奈利酮组eGFR呈剂量依赖性下降，下降幅度达到-3.6 mL/min/1.73 m2，降幅小于螺内酯（-6.7 mL/min/1.73 m2）[67]。FIDELIO试验的主要结局是肾衰竭（ESRD，eGFR持续降低<15 mL/min/1.73 m2）、eGFR持续降低≥40%或因肾脏原因死亡的复合终点，非奈利酮使该终点发生率显著降低18%[75]。在FIGARO试验中，非奈利酮可使该终点的发生率降低28%[HR 0.72（0.49~1.05）]，但未达到统计学显著性[76]。在FIDELITY的汇总分析中，非奈利酮使肾脏复合结局（肾衰竭、eGFR持续降低≥57%持续≥4周或肾脏死亡）的发生率降低了23%，ARR为1.6%[77]。关于非甾体类MRA对eGFR斜率影响的数据来自FIDELIO-DKD研究，该研究显示，非奈利酮最初较安慰剂组eGFR降低多2.5 mL/min/1.73 m2[81]，但此后eGFR降幅逐渐趋缓。4个月后，服用安慰剂的患者eGFR的年降幅约为 4 mL/min/1.73 m2，而接受非奈利酮的患者约为 2.6 mL/min/1.73 m2/年。同样，在FIGARO-DKD研究中，非奈利酮组在第4个月时eGFR快速下降了-2.2 mL/min/1.73 m2（安慰剂校正后），此后非奈利酮组eGFR下降的速率慢于安慰剂组 (-2.4 mL/min/1.73 m2/年 vs -3.5 mL/min/1.73 m2/年）[82]。这与使用甾体类MRA的HF试验不同，在HF试验中MRA组和安慰剂组的eGFR在初期下降后的降低速率相似。在这两项试验中，非甾体类MRA治疗均导致UACR持续大幅降低 (30%-40%) 。
总体而言，现在有证据表明，对于糖尿病伴不同严重程度CKD的高危患者，非甾体类MRA导致的eGFR下降与甾体类MRA/RAASi相似，并且随着时间的推移，可逐渐减慢eGFR下降的速率，同时也降低UACR的水平。
既然单项RCT表明这三类药物对HF高风险和主要诊断为HF的患者有益，下一步的问题是联合治疗能否更好地预防或治疗HF？从病理生理学和药理学的角度来看，联合用药似乎是合理的，但仍应开展以安全性为重点的联合治疗研究。
需特别注意的是，在上述试验中（除随机分配的治疗外），SGLT2i、GLP-1-RA或（非甾体类）MRA的使用率极低（见补充材料，表S1）。在症状显著的HF患者中，MRA的使用率较高，但主要是甾体类MRA。在针对糖尿病患者的SGLT2i试验中，索格列净对有心血管风险的2型糖尿病合并中度肾功能损害患者的心血管和肾脏事件的影响（Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients with Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk, SCORED）试验显示，GLP-1-RA的使用率高达6% ，但无论患者基线是否使用GLP-1-RA或MRA，索格列净的治疗效果不受影响[23]。在GLP-1研究中，除PIONEER-6研究 (10%) 和AMPLITUDE-O（15%）研究外，基线时SGLT2i的使用率普遍较低[60,83]。在后一项研究中，基线时是否使用SGLT2i均不改变efpeglenatide对主要结局的影响。最后，在MRA相关研究中，所有HF试验都是在FDA批准SGLT2i和GLP-1-RA用于血糖控制之前进行的，因此纳入的患者并未使用这些药物。在FIDELITY研究项目中，GLP-1-RA和/或SGLT2i的使用较少，仅为5%-7%[77]。在FIDELIO试验中，非奈利酮改善了未使用SGLT2i或GLP-1-RA患者的肾脏结局，但在已经接受任何药物类别治疗的患者中则未见改善[75]。与此相反，在FIGARO-DKD试验中，非奈利酮对心血管结局的有益影响在已接受SGLT2i或GLP-1-RA治疗的患者中更大，但同样未提及交互作用的P值[76]。所有亚组分析都评估了这三类药物对主要结局的影响，但未专门评估HF（再）住院情况。在非随机巢式病例对照研究中，联合使用SGLT2i和GLP-1-RA与MACE的一级预防改善相关，尤其是HF住院[84]。
总体上，过去十年中对SGLT2i、GLP-1-RA和非甾体类MRA的大型RCT结果显示，每种药物都能改善心血管发病率，在某些情况下还能降低死亡率。更重要的是，在高危人群中，如糖尿病（伴或不伴CKD）患者，这些药物均被证明可降低HF相关事件的发生率。尤其是SGLT2i和非甾体类MRA对不同疾病的HF住院率显示出了一致的效果。GLP-1-RA也可降低HF住院率，但其效果相对较小，同时也有证据显示HF患者的不良事件发生频率增加。图3概括了这些治疗在心血管疾病中的应用。
图3 心血管疾病链和不同药物种类中的心力衰竭事件、肾脏事件和安全性概述。
ARR，绝对风险降低；CV，心血管；GFR，肾小球滤过率；GLP-1-RA，胰高糖素样肽1受体激动剂；HF，心力衰竭；HFrEF，射血分数降低的心力衰竭；HFpEF，射血分数保留的心力衰竭；(ns)MRA，（非甾体类）盐皮质激素受体拮抗剂；RRR，相对风险降低；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。
考虑到发生HF对生活质量、发病率、死亡率和医疗保健支出的影响，预防HF发生（在任何心血管疾病中）应该是治疗的主要目标之一。因此，应考虑在适当的患者中使用这些新的循证（和基于指南的）治疗，并在疾病向HF发展的过程中尽早使用。当发生HF时，有强有力的证据支持开始（或继续）使用SGLT2i和（甾体类）MRA。非类固醇MRA在HFpEF患者中的安全性和有效性仍在研究中。最后，GLP-1-RA可用于预防动脉粥样硬化性疾病，在一定程度上也可用于预防HF。考虑到在两项小型RCT中观察到发生不良事件的风险增加，对于HF患者或在已发生HF时，应谨慎使用这些药物。最后，应根据具体情况考虑采用双联（SGLT2i和非甾体类MRA）或三联治疗（SGLT2i、非甾体类MRA和GLP-1-RA）。尤其重要的是，是否存在症状显著的HF，如存在，依据当前证据，双联治疗可能是最有效和安全的。关于这些药物的联合应用及其安全性，尤其是对症状显著的HF（包括HFrEF）患者进行三联治疗，还需要更多的数据。
心力衰竭的预防和治疗前景光明，多种类药物使用相对方便，效果显著且安全性良好。未来的研究将进一步确定联合使用这些药物在有HF和无HF患者中的作用。临床医生面对的是一个不断老龄化且有多种合并症以及采用多种药物治疗的脆弱群体，真正的挑战是如何将这些来自严格控制的临床试验的结果落实到临床实践中。
参考文献:略
医生和科研工作者的
学术交流平台