本文刊于：中华心血管病杂志, 2025, 53(8): 939-945
作者：王艺宁 赵世华 陆敏杰
单位：国家心血管病中心 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院磁共振影像科 中国医学科学院心血管影像重点实验室（培育）
心肌炎定义为心肌的炎症损伤，其组织病理学特征为常规染色的心肌组织切片可见炎性细胞浸润伴或不伴心肌细胞坏死，最常见的病因是病毒感染 ［ 1 ］ 。心肌细胞损伤由病原体直接损伤和自身免疫反应异常共同导致，该病发病机制包括3个阶段 ［ 2 , 3 ］ ：第一阶段，病原体直接攻击心肌细胞，通过病毒复制破坏细胞结构及功能，同时激活免疫信号并改变宿主细胞骨架结构，促进病毒进一步入侵；第二阶段，先天性和获得性免疫反应被激活，在清除病原体的过程中产生异常自身免疫反应，加剧心肌损伤；第三阶段，持续的免疫损伤导致心肌不可逆损伤和纤维化，若炎症反应持续存在则引发心脏重塑，由急性病程进展为慢性心室功能障碍。该病临床表现缺乏特异性，轻症患者仅需药物治疗，重症则需机械循环支持或起搏器植入以度过危险期 ［ 4 ］ 。多数患者可痊愈，但部分会遗留永久性心肌损伤，进展为扩张型心肌病甚至死亡。这种临床表现和预后的显著差异给心肌炎的诊断和管理带来挑战。
心肌病被定义为“一种在结构和功能上出现异常，且并非由冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病或先天性心脏病直接导致的心肌疾病” ［ 5 ］ 。传统观点认为心肌炎属于非遗传性心肌病，其发病被归因于病毒感染的随机后果。但随着对疾病了解的深入，人们逐渐认识到心肌病相关基因变异在心肌炎病理生理过程中的关键作用。研究表明心肌炎是遗传性和获得性心肌病病因的交叉点 ［ 6 ］ 。部分心肌炎患者通过基因检测和家族史调查可明确遗传背景，同时心内膜心肌活检和尸检也提示遗传性心肌病存在炎症性表型 ［ 7 ］ 。现有理论认为，致病基因可能通过增强心肌对病原体的易感性发挥作用，而炎症反应与遗传背景的相互作用则导致患者临床表现的异质性和预后差异 ［ 8 , 9 ］ 。因此，对心肌炎患者及其亲属进行基因检测具有临床价值，这不仅为个体化治疗提供依据，还能实现预后评估和家族高危风险预警。本文综述了心肌炎患者中致病性或可能致病性（pathogenic or likely pathogenic，P/LP）心肌病相关基因变异的研究进展，旨在为临床实践和科学研究提供参考。
最新研究表明，相当比例的心肌炎患者具有遗传背景，而遗传性心肌病同样可表现为炎症性表型。心肌炎症可能在心肌病的演变过程中作为关键的“细胞环境”，与外部环境共同调控遗传性疾病的临床表型。深入解析心肌炎的病理生理机制，有助于理解遗传因素与环境因素如何协同影响心肌病的发展过程。
1.心肌炎中心肌病相关基因变异：目前已发现超过600种心肌病相关遗传变异 ［ 10 ］ 。遗传性心肌病的遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及线粒体遗传等 ［ 11 ］ 。该病表现出显著的遗传异质性，不同基因变异可导致相同表型，而携带致病性变异的个体也不一定全部发病 ［ 5 ］ 。发病与否及病情严重程度取决于致病性变异的特性、环境因素及其他遗传因素的相互作用。基因变异通过破坏蛋白质结构与相关信号通路功能，影响携带者对病毒的易感性，最终导致不同个体对病毒感染产生不同反应。
心肌病相关基因P/LP变异主要分为3类 ［ 12 ］ ：（1）细胞骨架基因变异：肌节是心肌细胞骨架的重要组成部分，由粗肌丝和细肌丝组成，被称为“心脏收缩装置的最小构成单元”。肌节通过纵向重复排列形成肌原纤维。MYH7、MYBPC3、FLNC、TNNC1、TNNT2和TNNI3等基因编码的蛋白质通过双重机制参与肌节功能调控：既作为结构组分构成肌节，又通过调控收缩过程维持其正常功能 ［ 13 ］ 。这些基因的变异常导致肌原纤维密度下降，进而诱发心肌细胞肥大、被动刚度增加及长度依赖性激活受损，破坏心肌细胞正常的力学耦合与收缩功能。其中，FLNC基因产物细丝蛋白C通过结合肌动蛋白维持肌节稳定性，在肌纤维肌病和遗传性心肌病的发生发展中发挥重要作用 ［ 14 ］ 。而肌联蛋白作为“分子弹簧”与细胞外基质中的蛋白胶原共同调节心脏僵硬度，在心脏机械运动和信号传递中扮演重要角色 ［ 15 ］ 。编码肌联蛋白的TTN基因变异是家族性心肌病的主要来源 ［ 16 ］ 。
（2）桥粒基因变异：桥粒对维持组织稳态完整性至关重要，在上皮细胞、心肌细胞和其他特殊细胞类型中发挥细胞间连接作用 ［ 17 ］ 。桥粒基因（DSG2、DSC2、JUP、PKP2和DSP等）变异是遗传性心肌病的重要病因，携带者通常具有室性心律失常高易感性。相关变异不仅破坏桥粒的结构组装过程，还影响肌膜至细胞骨架再至核膜的机械信号传导通路，从而削弱心肌细胞的结构稳定性，导致其结构完整性受损。
（3）其他相关基因变异：核纤层蛋白A/C在维持细胞核稳定性中起关键作用，通过与细胞骨架的相互作用参与细胞整体结构的调控，其编码基因LMNA变异是家族性扩张型心肌病第二大常见病因 ［ 18 ］ 。
扩张型心肌病和致心律失常性心肌病的致病基因谱均与心肌炎存在显著重叠。研究表明，约40%的家族性扩张型心肌病可归因于明确的遗传因素 ［ 19 ］ 。目前已有超过200个基因被报道可能与扩张型心肌病相关，其中TTN、TNNC1、TNNT2、LMNA、PLN、RBM20、SCN5A、FLNC、BAG3、DES、MYH7和DSP被列为明确相关或强相关基因 ［ 20 ］ 。TTN基因截短变异是家族性扩张型心肌病最常见的遗传病因（约占所有病例的15%~25%） ［ 16 ］ 。致心律失常性心肌病是一种罕见的遗传性心肌病，其病理特征为心肌细胞丢失和右心室心肌纤维脂肪组织替代，临床主要表现为频发室性心律失常和进行性心室功能障碍 ［ 21 ］ 。该病主要致病基因为编码桥粒蛋白的PKP2、DSP、DSG2、DSC2和JUP ［ 22 ］ 。此外，FLNC、LMNA、TTN和PLN致病性变异也有报道 ［ 23 ］ 。
2.心肌炎中心肌病相关基因变异的检出率：一项系统评价与荟萃研究显示 ［ 24 ］ ，急性心肌炎患者中基因变异的总检出率为24.7%，这些基因变异的检出率和具体基因类型与患者年龄及临床表现密切相关。值得注意的是，出现P/LP变异的基因与已知的遗传性心肌病和某些神经肌肉疾病相关基因存在重叠。心肌炎中致病性变异的常见基因类型及其在心肌细胞内的定位见 表1 ［ 5，9，18,19，24,25,26,27,28,29］ 和 图1 。
早在2015年，研究者就提出结构蛋白的遗传缺陷可能增加心肌易感性并诱发心肌炎。Campuzano等 ［ 30 ］ 根据达拉斯标准前瞻性收集3例心肌炎相关猝死病例，通过对患者本人及其亲属进行55个心原性猝死相关基因筛查，发现所有家系均有多名亲属携带相关基因变异，包括PKP2、DSP、DSC2和TTN等。无症状携带者心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）出现心室扩张、室壁运动障碍及心肌纤维化等异常。Belkaya等 ［ 31 ］ 对42例经CMR和心内膜心肌活检确诊的急性心肌炎患儿进行全外显子组测序，结果显示相较于健康儿童和非心肌炎感染患儿，急性心肌炎患儿中遗传性心肌病相关基因的罕见同源变异富集更显著，其中16.7%携带BAG3、DSP、PKP2、RYR2、SCN5A或TNNI3基因的罕见双等位基因非同义或剪接位点变异。Ader等 ［ 32 ］ 针对以持续性室性心律失常和（或）右心室异常为首发临床表现的心肌炎患者的研究显示，56%的患者携带心肌病相关基因P/LP变异，最常见的基因是PKP2、DSP、DGS2、DES、RYR2和DTNA。证实心肌炎可能是致心律失常性心肌病的首发表现，二者诊断并非相互排斥。
遗传背景和炎症之间的相互作用一直是研究热点。Artico等 ［ 8 ］ 根据达拉斯标准和免疫组化分析纳入36例活检确诊的活动性淋巴细胞性心肌炎患者进行基因检测，结果显示31%携带心肌病相关基因P/LP截短变体，主要涉及TTN、DSP、FLNC和RBM20基因。亲属筛查显示14%的患者有扩张型心肌病阳性家族史，其中2例基因检测阴性，3例阳性。值得注意的是，不同临床表现患者的致病性基因检出率存在差异。6例心律失常患者中有2例（30%）携带致心律失常基因变异（DSP和FLNC），而心肌梗死样表现的患者中未检出上述基因；27例心房颤动合并左心室功能障碍的患者中9例（34%）基因检测阳性，其中90%为TTN基因截短变异。
Kontorovich等 ［ 33 ］ 通过基因组测序比较急性心肌炎患者与匹配对照组的遗传变异特征，发现急性心肌炎组致病性变异的检出率显著高于对照组（16.2%比7.3%， P=0.003）。在所有心肌炎患者中共检测出13个心肌病或神经肌肉疾病相关基因变异，其中TTN、DSP和DYSF为最常见变异位点。此外，携带或不携带致病性变异的受试者在组织学结果及病毒学病因方面差异无统计学意义，这一发现进一步揭示了基因检测对识别致病性变异携带者的重要性。
Monda等 ［ 24 ］ 的荟萃分析评估了8个研究共586例急性心肌炎患者中心肌病相关基因P/LP变异的检出率，结果显示14.5%的患者携带至少1个相关变异。此外，研究者根据是否合并急性心力衰竭、左心室射血分数降低或恶性室性心律失常，将研究队列分为单纯性心肌炎组和复杂性心肌炎组。对于心肌病相关基因P/LP变异，单纯性心肌炎组的合并检出率为4.2%，而在复杂性心肌炎组中，成人和儿童患者的合并检出率分别为21.9%和44.5%。在检出的89个心肌病相关基因P/LP变异中，51%位于肌节相关基因（以TTN基因最常见，其次是TNNT2、MYH7、TNNI3、TNNC1、MYBPC3和TNNT1），17%位于桥粒基因（DSP、PKP2和DSG2）。此外，桥粒基因变异在单纯性心肌炎组占主导地位，而肌节基因变异在复杂性心肌炎中更常见。
3.心肌炎与遗传性心肌病的基因变异重叠：现有研究证据表明心肌炎可作为遗传性心肌病的首发临床症状，二者致病性基因变异谱存在广泛重叠 ［ 7 ， 34 , 35 , 36 ］ 。以遗传性致心律失常性心肌病为例，其发病机制主要涉及桥粒基因变异，这些变异不仅导致桥粒蛋白结构损害增加膜脆性，其异常蛋白产物还可作为自身抗原引发免疫反应，最终导致心肌炎症 ［ 37 ］ 。鉴于这种疾病谱重叠对临床诊断和危险分层带来的困难，推荐采用整合多模态影像学、心内膜心肌活检及基因检测的综合诊断策略。
Peretto等 ［ 12 ］ 的研究纳入25例活检确诊的存在心肌炎症的遗传性心肌病患者，其中16%符合心肌炎病理诊断标准。基因检测显示12例患者（48%）携带桥粒基因变异（DGV、DSP和PKP2），10例患者（40%）携带细胞骨架基因变异（TTN和FLNC），3例患者（12%）为其他基因变异（LMNA、SCN5A和KCNQ1）。此外，共24例患者接受CMR检查，其中22例（92%）出现非缺血性晚期钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE），17例（71%）符合更新的路易斯湖诊断标准。CMR能够鉴别特定基因型，DSP、FLNC及DES基因变异携带者可呈现特征性非缺血性“环状”LGE ［ 5 ］ 。
一项多中心研究纳入313例病因未明的致心律失常性左心室心肌病患者 ［ 38 ］ ，其中160例（51%）接受基因测序，198例（63%）接受心内膜心肌活检。结果显示16%的患者携带心肌病相关基因P/LP变异，52%存在活动性心肌炎症（其中46%接受免疫抑制治疗）。多变量分析证实主要心血管不良事件与活检确诊的心肌炎呈正相关，而与免疫抑制治疗呈负相关。
携带心肌病相关基因变异的患者表现出特征性临床表现，包括心房颤动、左心室功能障碍和复发性心肌炎，影像学特征有心室腔扩大和左心室多灶性LGE等，其中DSP和FLNC基因变异已被证实与“环状”LGE相关 ［ 39 ］ 。对此类患者及其一级亲属，建议开展系统性基因筛查联合影像学及实验室检查，以尽早明确遗传背景。
Piriou等 ［ 40 ］ 对6个家系（每个家系至少1例急性心肌炎患者，且至少1例心肌病患者或有猝死家族史）进行基因检测和病史分析，结果显示所有先证者均携带桥粒基因变异（5例DSP变异，1例DSG2变异）。家族筛查显示28例DSP基因变异携带者中39%表现为致心律失常性左心室心肌病，38%存在CMR异常表现——心脏结构正常，但存在孤立性左心室LGE。DSG2基因变异家系中，3名无症状亲属携带变异，其中2名检出左心室LGE，提示CMR对于致心律失常性心肌病相关基因变异携带者的早期筛查具有临床应用价值。
Poller等 ［ 41 ］ 报道了1对因运动诱发心肌炎复发的兄弟。经218个心肌病相关基因筛查，2例患者均被检出DSP基因杂合截短变异。然而心内膜心肌活检结果不符合致心律失常性心肌病的组织学诊断标准，CMR也未显示典型致心律失常性右心室心肌病特征。但2例患者均存在左心室心外膜下多灶性LGE。该研究提示，复发性心肌炎合并孤立性左心室LGE可能作为遗传性心肌病的潜在临床标志物，此类患者应考虑接受基因筛查。
Seidel等 ［ 42 ］ 将42例活检确诊的心肌炎患儿根据有无扩张型心肌病表型分为2个亚组，靶向测序结果显示9例（22%）患儿携带至少1个可能的心肌病相关基因P/LP变异。与无扩张性心肌病组相比，扩张型心肌病组的致病性变异（包括BAG3、DSP、LMNA、MYH7、TNNI3、TNNT2和TTN）检出率更高，患儿预后也更差。
一项多中心研究纳入来自23家医院的97例患者，根据桥粒基因检测结果分为阳性组、阴性组和未检测组 ［ 43 ］ 。结果显示，阳性组患者住院期间室性心动过速发生率（38.9%）显著高于其他2组，且该组患者LGE节段数最多，85.3%存在室间隔LGE，67.6%存在“环状”LGE。“环状”LGE（定义为左心室≥3个连续节段的肌壁间或心外膜下强化）已被证实与恶性心律失常事件相关 ［ 44 ］ 。
基于此，推荐对符合以下表型或临床症状的心肌炎患者进行基因检测 ［ 27 ， 32 ］ ：（1）扩张型心肌病表型（尤其儿童）；（2）CMR显示“环状”LGE；（3）合并急性心力衰竭、左心室射血分数降低或恶性室性心律失常的复杂性心肌炎；（4）心肌病或心原性猝死家族史；（5）复发性心肌炎。
多项研究证实，携带心肌炎相关基因变异的患者具有更高的死亡率和更短的无事件生存期。早期基因检测及靶向P/LP变异的基因治疗对改善患者预后十分重要。临床管理策略应包括：对所有一级亲属进行心电图和心脏影像学检查以识别可能存在的心脏结构及功能改变；对携带致病性基因变异的家族开展级联基因检测；基于个体风险分层制定心功能评估方案——基线评估推荐CMR全面评价心脏结构、功能及组织学特征，后续每1~2年进行1次复查，包括心电图、超声心动图和动态心电图。此外，植入型心律转复除颤器的植入决策应综合考量致心律失常性心肌病相关基因变异，而非单纯依赖射血分数 ［ 5 ］ 。
Brown等 ［ 45 ］ 回顾分析了2008—2017年约翰霍普金斯大学儿科重症监护室收治的疑诊急性心肌炎病例，筛选出8例临床表现为急性心力衰竭且接受遗传学评估的患儿。结果显示7例（88%）携带心肌病相关基因P/LP变异（TTN、TNNT2和MYBPC3等），且所有变异携带患儿预后不良。其中2例患儿在急诊科评估前或期间发生心搏骤停（通过尸检完成基因检测），5例在随访时已接受或正在等待心脏移植手术。
Lota等 ［ 46 ］ 的研究纳入英国伦敦和荷兰马斯特里赫特两地共336例急性心肌炎患者，通过靶向DNA测序与1 053名健康对照进行比较，结果显示心肌炎患者心肌病相关基因变异的检出率显著高于健康对照（ P=0.009 7）。其中伦敦队列致心律失常性心肌病相关基因的罕见截短变体富集程度更高（3.1%比0.4%， P=0.001），而马斯特里赫特队列扩张型心肌病相关基因的罕见截短变异富集程度更高（6.6%比0.9%， P=0.011 6），且以TTN最为常见。值得注意的是，基因检测阳性患者的5年死亡风险达11.1%，显著高于阴性患者的3.3%。
Boulet等 ［ 47 ］ 的研究显示，心肌炎住院患者的兄弟姐妹中扩张型心肌病（0.4%比0.05%， P<0.000 1）和心力衰竭（1.1%比0.3%， P<0.000 1）患病率均显著高于匹配对照组。而患者父母上述2种疾病的患病率组间差异无统计学意义。此外，一级亲属罹患扩张型心肌病或心力衰竭仅与心肌炎患者长期死亡率增加有关。
综上所述，心肌炎患者中心肌病相关基因P/LP变异检出率较高，其与遗传性心肌病在病理生理学机制及临床表现上存在广泛重叠。携带致病性变异的患者临床症状往往更严重、预后更差，并具有特征性影像学表现，应优先在此类患者及其一级亲属中进行基因检测。基因测序不仅为心肌炎个性化评估提供指导，还为基因靶向治疗奠定基础。作为传统诊断方法（影像学、实验室及病理检查）的重要补充，基因检测有望成为解决心肌炎患者诊疗难题的重要突破口，推动家庭疾病管理体系的完善，最终改善患者预后。
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