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摘要

CD20阴性的侵袭性B细胞淋巴瘤是一组罕见且异质性强的淋巴瘤，对病理学家构成诊断挑战，对临床医生则是治疗难题，因为当前治疗手段下患者预后较差。这类淋巴瘤包括浆母细胞淋巴瘤（PBL）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）、ALK阳性大B细胞淋巴瘤（ALK+ LBCL）和HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（HHV8+ DLBCL）。除ALK+ LBCL外，其余类型多与免疫抑制状态和病毒感染（如EB病毒和人类疱疹病毒8型）相关。这些肿瘤的共同特征包括高级别组织学形态（免疫母细胞或浆母细胞分化）、成熟B细胞标志物（如CD20）缺失或弱表达，以及常表达浆细胞相关标志物。本文旨在综述CD20阴性侵袭性B细胞淋巴瘤的诊断挑战，重点介绍其关键形态学与分子特征。

关键词：浆母细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；ALK阳性大B细胞淋巴瘤；HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤；EB病毒；人类疱疹病毒8型

1. 引言

侵袭性B细胞淋巴瘤（又称大B细胞淋巴瘤，LBCL）是最常见的B细胞淋巴瘤，具有高度异质性，包括多种临床表型、预后及病理特征不同的亚型。WHO-HAEM5分类和国际共识分类（ICC）均强调，准确诊断LBCL需结合形态学、免疫表型和分子特征。诊断的准确性对治疗选择和预后评估至关重要。

本文聚焦于一类特殊的LBCL，其特征是成熟B细胞抗原（CD20、CD79α、PAX5）下调，同时表达浆细胞相关标志物（CD138、MUM1、CD38）。这类具有终末B细胞表型的淋巴瘤常发生于免疫缺陷背景，并与EB病毒（EBV）或HHV8感染相关，包括PBL、PEL和HHV8+ DLBCL。其中，PEL与HHV8感染密切相关，EBV可能作为共因子；PBL中EBV仅部分阳性，可能与MYC基因重排等其他因素共同致病。ALK+ LBCL是这一组中的例外，发生于免疫正常个体且与病毒感染无关。

成熟B细胞标志物的缺失使得这类肿瘤的诊断尤为困难。本文旨在综述PBL、PEL、ALK+ LBCL和HHV8+ DLBCL的最新知识，为病理医生提供诊断指南，并强调其关键形态学与分子特征（见表1）。

表1. CD20阴性侵袭性B细胞淋巴瘤的主要鉴别诊断

缩写：ALK+ LBCL：ALK阳性大B细胞淋巴瘤；BM：骨髓；EBV：EB病毒；EBER：EBER原位杂交；EC：结外型；EC-PEL：结外型原发性渗出性淋巴瘤；HHV8+ MCD：HHV8阳性多中心Castleman病；HHV8+ DLBCL：HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤；IB：免疫母细胞；PB：浆母细胞；PBL：浆母细胞淋巴瘤；PEL：原发性渗出性淋巴瘤。

2. 浆母细胞淋巴瘤（PBL）

2.1. 临床表现、流行病学与病因学

PBL是一种罕见的高度侵袭性B细胞淋巴瘤，自2008年WHO分类起被列为独立类型。好发于口腔和胃肠道，多见于HIV感染者，也可发生于其他免疫抑制或免疫正常个体。男性占75%，中位年龄HIV+者为40岁，非HIV者为50岁。EBV阳性率60–70%，MYC重排常见。

2.2. 形态学与免疫表型

PBL形态多样，可从免疫母细胞样至浆细胞样。瘤细胞大、核偏位、核仁明显、胞浆嗜碱，常见核周空晕、病理性核分裂、地图状坏死和“星空”现象。HIV阳性口腔病例多呈浆母细胞形态，其他部位则可见更成熟的浆细胞特征。

免疫表型显示终末B细胞分化：表达CD138、CD38、MUM1等浆细胞标志物和胞浆轻链限制，CD45和CD79α可阴性或弱阳性，CD19、CD20、PAX5阴性或少数弱阳性。约半数病例表达CD56，与多发性骨髓瘤重叠。其他异常表达包括CD10、EMA、T细胞标志物（如CD4）。CD30和PD-1/PD-L1在EBV阳性病例中更常见（70%），具有治疗意义。BCL6和BCL2常阴性，HHV8阴性，Ki67通常＞80%。

2.3. MYC基因异常

70%的PBL存在MYC异常（60%为易位，<10%为扩增），其余由STAT3突变导致MYC过表达。MYC易位多涉及IgH基因（14q32），其余为非IgH伙伴。MYC重排在HIV阳性者中更常见，多伴EBV阳性、CD10表达和PRDM1突变。

2.4. 其他分子异常

PBL基因组复杂，常见JAK/STAT、MAPK、NOTCH通路激活，以及MYC、STAT3、SOCS1、NRAS、TP53、EP300突变。JAK/STAT通路突变在HIV阳性者中超过60%，阴性者中超过三分之一。STAT3突变与HIV感染显著相关。EBV阳性PBL通常有JAK/STAT通路改变，核型较简单，TP53突变较少，预后较好。PRDM1（编码BLIMP1）突变见于半数MYC过表达病例。常见染色体1q、7p、7q扩增，其中1q21.3的MCL1扩增具有治疗靶点潜力。

2.5. 治疗

PBL预后差，中位生存期仅3个月。化疗是主要手段，NCCN推荐强化方案（如DA-EPOCH、CODOX-M/IVAC、Hyper-CVAD），但其疗效仍有争议。蛋白酶体制剂（如硼替佐米）可能有效。来那度胺和PD-1/PD-L1抑制剂在少数研究中显示潜力。CAR-T和自体干细胞移植（ASCT）需进一步研究。局限期患者可联合放疗。HIV阳性者即使联合HAART预后仍差。亟需更有效的治疗方法。

图1. PBL：显示具有明显核仁的大细胞弥漫性增生（苏木精–伊红染色，放大倍数400×；原图由S. Ascani教授提供）。

图2. PBL：病例显示仅在少数细胞中表达B细胞标志物（CD20免疫组化染色，放大倍数400×；原图由S. Ascani教授提供）。

图3. PBL：浆细胞相关标志物的表达（CD138免疫组化染色，放大倍数200×；原图由S. Ascani教授提供）。

3. 原发性渗出性淋巴瘤（PEL）

3.1. 临床表现与病因

PEL是一种HHV8阳性的高度侵袭性B细胞淋巴瘤，特征为体腔（胸膜、腹膜、心包）积液而无明显肿块，但可侵犯邻近组织。结外型PEL（EC-PEL）约占5%，可累及淋巴结、胃肠道、皮肤、肺和CNS。PEL多见于免疫抑制或老年个体，可分为HIV相关型（年轻男性，侵袭性强，多伴EBV）和地中海型（HIV阴性老年人，HHV8流行区，EBV阴性，病程较惰性）。移植后PEL多表现为经典形式，EBV常阴性。

3.2. KSHV/HHV8病毒

HHV8是PEL的致病因子，通过唾液、性接触、血液或垂直传播传播。其在免疫抑制下可再激活，导致多种疾病包括Kaposi肉瘤、HHV8+ MCD和PEL。移植后PEL多因潜伏感染再激活或来自供体感染。

3.3. 形态学、免疫表型与分子特征

经典PEL和EC-PEL形态相似，为大细胞，呈IB、PB或间变形态。表达浆细胞标志物（CD138、MUM1、CD38）和活化标志物（CD30、EMA、HLA-DR），成熟B细胞标志物（CD19、CD20、CD79α、PAX5）和免疫球蛋白常阴性。EC-PEL更易表达B细胞标志物和免疫球蛋白。HHV8 LANA-1阳性是诊断必需。EBV（EBER）见于70%的病例，多见于HIV阳性者。Ig基因通常为单克隆，MYC蛋白过表达但无基因异常，BCL2/BCL6无重排。HHV8潜伏蛋白通过抑制凋亡和激活NF-κB、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR通路促进肿瘤发生。

3.4. 预后与治疗

PEL侵袭性强，中位生存期＜12个月。经典PEL预后较EC-PEL更差。HIV阳性者常用CHOP方案联合HAART，但疗效有限，需强化化疗或靶向治疗（如蛋白酶体制剂、NF-κB抑制剂、抗CD30疗法）。移植后PEL可减少免疫抑制剂并使用抗病毒药（如西多福韦）。

图5. 结外型原发性渗出性淋巴瘤（EC-PEL）：高倍镜视野显示肿瘤大细胞细胞学特征，可见明显核仁（吉姆萨染色，放大倍数400×；原始图像由Stefano Ascani教授提供）。

图6. 结外型原发性渗出性淋巴瘤（EC-PEL）：肿瘤细胞中HHV8的弥漫性表达（HHV8免疫组化染色，放大倍数200×；原始图像由Stefano Ascani教授提供）。

4. ALK阳性大B细胞淋巴瘤（ALK+ LBCL）

4.1. 临床表现

ALK+ LBCL是一种罕见的CD20阴性侵袭性淋巴瘤，占LBCL＜1%，自1997年以来报道不足200例。中位年龄约40岁，男性多见，预后差（中位生存11–24个月）。多表现为淋巴结受累（56%），亦可结外或混合受累。与免疫缺陷或病毒感染无关。

4.2. 形态学、免疫表型与分子特征

肿瘤呈窦性或弥漫性生长，常见坏死。瘤细胞为IB或PB形态。表达浆细胞标志物（CD138、CD38、MUM1），成熟B细胞标志物阴性或弱阳性，部分表达B细胞转录因子（OCT2、BOB1），85%有轻链限制。半数表达CD4或CD57，CD30阴性，CD70%阳性。ALK染色模式因融合伴侣而异：t(2;17)(CLTC-ALK)呈胞浆颗粒状（高尔基区），NPM1-ALK为核浆阳性，其他融合（如SEC31A-ALK、TFG-ALK）为胞浆阳性。无MYC重排。

4.3. 预后与治疗

ALK+ LBCL侵袭性强，多数诊断时已晚期，预后差。年轻患者预后较好。常规化疗（如CHOP）效果不佳，5年总生存仅25%。局限期可治愈，晚期可考虑造血干细胞移植。ALK抑制剂（如克唑替尼、阿来替尼、劳拉替尼）显示潜力。STAT3磷酸化是潜在治疗靶点。

5. HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（HHV8+ DLBCL）

5.1. 临床表现、流行病学与病因

HHV8+ DLBCL原名“源于HHV8相关MCD的LBCL”，是一种罕见侵袭性淋巴瘤，多伴HHV8+ MCD，常见于HIV感染者，也可发生于其他免疫抑制状态。中位年龄47岁，男性多见，常累及多淋巴结、脾（巨脾），可侵犯结外部位和骨髓。

5.2. 形态学、免疫表型与分子特征

肿瘤呈片状PB或IB，破坏正常结构。表达胞浆IgM（多为λ限制），CD20和CD45可变阳性，表达MUM1，但CD79α、PAX5、CD138、CD30、ALK、CD3、EBER阴性。HHV8阳性为诊断必需。该瘤源于MCD中的浆母细胞，微淋巴瘤术语已弃用。 overt淋巴瘤为单克隆，Ig基因无超突变，提示源于幼稚B细胞。

5.3. 预后与治疗

预后极差，生存期仅数周至数月。常规化疗（如CHOP）反应差，常用强化方案（如CODOX-M/IVAC、DA-EPOCH）和干细胞移植。靶向HHV8的抗病毒药、免疫调节剂和小分子抑制剂正在研究中。

5.4. 浆细胞分化淋巴瘤的鉴别诊断总结

具有浆细胞分化特征的淋巴瘤在鉴别诊断时，需考虑以下侵袭性疾病：浆母细胞淋巴瘤（PBL）、浆母细胞型骨髓瘤（PM）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）、结外型原发性渗出性淋巴瘤（EC-PEL）、ALK阳性大B细胞淋巴瘤（ALK-positive LBCL）、Burkitt淋巴瘤（BL）、HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（HHV8-positive DLBCL）以及EBV阳性非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤（EBV-positive DLBCL, NOS）。

PBL与PM的鉴别诊断具有挑战性，因这两种恶性肿瘤具有相似的形态学和免疫表型特征。由于PM与PBL存在特征重叠，必须紧密结合临床、影像学和实验室检查结果才能区分这两种疾病。若患者存在免疫抑制基础疾病，则更支持PBL的诊断；EBV感染同样倾向于支持PBL的诊断。PM是浆细胞骨髓瘤的一种罕见形态学亚型，患者通常存在显著血清单克隆免疫球蛋白，这在PBL中并不常见。溶骨性病变、肾功能障碍、单克隆副蛋白血症、高钙血症和尿轻链蛋白更支持PM的诊断。但需注意，PBL中偶见溶骨性病变，且PM和PBL均可累及骨髓。

从组织学角度，在PBL与PM的鉴别诊断中，检测EBER阳性可支持PBL的诊断；反之，细胞周期蛋白D1和CD117的表达则支持PM的诊断。尽管如此，某些病例仍难以明确区分，现行WHO分类建议使用‘符合PBL或PM的浆母细胞肿瘤‘这一术语进行描述。

PEL与PBL相似，均好发于免疫抑制背景。经典PEL通常局限于体腔，而其EC变异型更常累及淋巴结部位；与此不同，PBL更常表现为结外疾病。PEL为终末分化的LBCL，因此与PBL类似，表达浆细胞相关标志物、EMA和CD30，而不表达成熟B细胞标志物（但在实体/EC变异型PEL中可能检测到B细胞标志物）。与PBL不同，PEL通常不表达免疫球蛋白（但EC变异型PEL可能检测到表达）。根据定义，PEL的HHV8呈阳性而PBL为阴性。PEL中可检测到EBV表达，多见于HIV阳性病例。

与PBL和EC-PEL不同，ALK阳性LBCL是一种发生于免疫正常个体的侵袭性淋巴瘤。对于所有具有免疫母细胞/浆母细胞形态的LBCL，ALK都是至关重要的标志物。与PBL不同，ALK阳性LBCL的CD30呈阴性或弱阳性，且始终为EBV阴性。

由于形态学相似、CD20阴性和ALK表达等特点，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）需纳入与ALK阳性LBCL的鉴别诊断。ALK阳性ALCL是一种具有T细胞/裸细胞表型的淋巴瘤，以NPM/ALK融合为特征，通常预后良好。CD30是区分两者的关键标志物：ALK阳性ALCL通常显示弥漫性CD30表达，而ALK阳性LBCL的CD30呈阴性或仅弱阳性。

EC-PEL与HHV8阳性DLBCL的鉴别可能较为困难。存在HHV8阳性MCD基础疾病、多淋巴结受累、IgM表达以及CD138和CD30阴性，更支持HHV8阳性DLBCL的诊断。需要指出的是，HHV8阳性MCD患者可能发展为PEL；但与HHV8阳性DLBCL不同，目前无证据表明HHV8阳性MCD会进展为PEL。

如前所述，在浆细胞分化淋巴瘤的鉴别诊断中，还必须排除BL和EBV阳性DLBCL NOS。但这两种淋巴瘤均表达成熟B细胞标志物，其详细讨论已超出本综述范围。

与PBL类似，BL常发生于HIV阳性个体，部分病例可呈现浆细胞分化特征，并与EBV感染和MYC重排相关。与PBL不同，BL是一种生发中心来源的淋巴瘤，表达成熟B细胞标志物（如CD20）和生发中心标志物（CD10和BCL6）。

与其他具有浆细胞分化的淋巴瘤不同，EBV阳性DLBCL NOS不表达浆细胞相关标志物，而强表达成熟B细胞标志物（CD20和PAX5），且多表现为非生发中心（活化）表型。

参考文献：Zanelli, M., Zizzo, M., Sanguedolce, F., Ricci, S., Palicelli, A., Bisagni, A., Fragliasso, V., Broggi, G., Salzano, S., Boutas, I., Koufopoulos, N., Tamagnini, I., Camposeo, C., Morini, A., Caltabiano, R., Cimino, L., Fabozzi, M., Parente, P., Mangone, L., Cavazza, A., … Ascani, S. (2025). CD20-Negative Large B-Cell Lymphomas: The Diagnostic Challenge of Tumors with Downregulation of Mature B-Cell Marker Expression. International journal of molecular sciences, 26(16), 7843. https:///10.3390/ijms26167843