《Acta Neurochirurgica Suppllement》 2025年刊载[136:47-59.]日本东京The University of Tokyo Hospital的Yuki Shinya , Hirotaka Hasegawa, Motoyuki Umekawa , 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗脑动静脉畸形的发展前沿：30多年的治疗优化历史和现代结果。The Forefront of Gamma Knife Radiosurgery for Brain Arteriovenous Malformations: Our History of Treatment Optimisation Over 30 Years and the Modern Outcomes》（doi: 10.1007/978-3-031-89844-0_6.）。
背景：
如果不及时治疗，脑动静脉畸形（AVMs）可导致脑出血，有相关的致死致残率。因此，预防性干预对于控制这些病变至关重要。本研究的目的是描述我们将新技术纳入伽玛刀放射外科（GKRS）治疗AVM的经验，旨在提高其有效性和安全性。
方法：
我们进行了一项回顾性观察性研究，纳入了1990年至2022年在我院接受GKRS治疗的1032例AVM患者。我们回顾了GKRS的详细治疗技术和最新进展，包括纤维束成像引导下识别重要功能区AVM的关键白质纤维，微创靶向栓塞高出血风险AVM后的GKRS治疗，以及基于旋转血管造影的GKRS治疗所有AVM(including tractography-guided identification of critical white matter fibres for eloquent AVMs, GKRS with minimal targeting embolisation for high-haemorrhage risk AVMs, and rotational angiography based GKRS for all AVMs. )。我们评估了GKRS治疗的结果，包括AVM闭塞、GKRS治疗后出血、生存、GKRS治疗后信号改变和神经保护。
结果：
我们采用最先进的技术收集了90例患者的数据。3年和4年的累计闭塞率分别为61.0%和81.6%，2年和5年的累计GKRS治疗后出血率分别为2.2%和3.6%。GKRS治疗后出血导致1例患者死亡（1.1%）。31例（34%）患者观察到GKRS治疗后信号改变，但只有1例（1.0%）出现神经功能障碍。5年累计神经功能保存率为97.8%。
结论：
GKRS治疗是一种安全有效的治疗AVM的方法。不断发展和使用先进的技术可以为AVM带来有利的结果。然而，为了更好地了解GKRS治疗AVM的有效性和安全性，有必要进行更大样本和更长随访的进一步研究，以及对晚期不良事件的分析。
引言
脑动静脉畸形（AVM）是一种罕见的先天性颅内血管畸形，具有终身脑出血风险，死亡率为10.0-17.6%。据报道，在管理动静脉畸形时，因为与治疗相关的致死致残率的风险是不可忽视的，专业医疗机构的专家医护很重要。有三种主要的治疗方式可以有效地治疗这种复杂的疾病：手术切除、血管内治疗和立体定向放射外科（SRS），可以单独治疗，也可以联合使用。在AVM治疗的漫长历史中，手术和血管内治疗都取得了实质性进展。同时，来自未破裂性脑动静脉畸形随机试验（ARUBA）研究的结果提倡在处理未破裂性脑动静脉畸形时明智地应用治疗干预措施。
关于SRS治疗，许多伽玛刀放射外科（gamma knife radiosurgery， GKRS）专家提供了大量临床结果报告。一般来说，60-80%的动静脉畸形在3-5年的潜伏期后完全闭塞。然而，潜伏期出血性卒中的风险不可忽视，年发生率为0.9-1.4%，尽管闭塞后出血风险几乎完全闭塞。症状性放射副作用，如SRS治疗后脑水肿，是可能的，但不常见-即在10%以下的患者中发生-只有3%的患者发展为永久性缺陷。据报道，10年晚期副作用的风险为2.8-7.7%，15年的为7.2-12.5%。自1990年在日本首次引入GKRS以来，我们已经为AVM进行了1100多次GKRS治疗。
通过30多年的治疗经验和相关研究的积累，我们通过了解GKRS的长期疗效和局限性，探索与AVM闭塞相关的因素，分析预防术后出血的重要因素，并结合新的成像技术，努力使我们的治疗更加复杂，不仅可以更好地观察血管解剖结构，还可以观察功能性神经纤维。本文旨在简要介绍我们使用GKRS现代放射外科技术的治疗AVM的优化的历史和最新的治疗成果。
方法与材料
研究人群
回顾性分析了从1990年至2022年在我院接受GKRS治疗的1032例AVM患者的数据，以提供我们治疗进展的全面概述。首先，我们概述了我们的基本放射外科技术和GKRS在我们医疗机构的进展。随后，我们分析了2015年至2020年的现代放射外科外科结果，排除了放射随访时间少于2年的患者、因大的AVM接受体积分期GKRS的患者以及因治疗后的AVM接受过放射治疗的患者。因此，我们确定了90例采用现代放射外科技术治疗的患者。本研究经我院机构伦理审查委员会批准（批准文号2231），所有患者知情同意。
我们的放射外科基本技术
我们的医疗机构使用Leksell伽玛刀（瑞典斯德哥尔摩Elekta仪器公司，）进行SRS治疗。该过程需要在局部麻醉下使用Leksell框架（Elekta Instruments Inc.）进行头部固定，然后进行立体成像以获得AVM的形状、直径、体积和三维（3D）坐标的精确信息。在1990年6月至1991年2月期间，我们医疗机构的GKRS治疗主要依赖于二维（2D）数字减影血管造影（DSA）图像来确定和定位AVM病灶。从1991年3月起，利用计算机断层扫描（CT）和DSA实现了基于轴向的治疗计划，从而提高了靶向准确性。随后，从1996年8月起，磁共振成像（MRI）被纳入。放射外科计划是由专业的神经外科医生和放射肿瘤学家合作进行的，利用商业上可用的软件。直到1998年，KULA计划系统（Elekta Instruments Inc.）一直在使用，而Leksell GammaPlan （Elekta Instruments Inc.）自1999年以来一直在实施。Leksell GammaPlan有助于在计算机显示器上显示多个放射成像图像，同时覆盖等剂量线，进一步提高靶向精度。这些更新不仅在我们的医院进行，而且在世界各地的设施进行。
原则上，每个AVM病灶边缘的最佳剂量为20 Gy。当畸形巢体积较大或靠近关键神经解剖结构时，为了减轻潜在的并发症，边缘剂量谨慎地减少到18 Gy。治疗后，患者在本院或附属医院接受监测。MRI每6个月进行一次，直到确认完全闭塞，之后每年进行一次。当这些图像强烈提示AVM闭塞时，则进行DSA检查。
我们的放射外科进展
从2004年起，我们的医院引进了新的成像技术和新的治疗策略，以优化GKRS治疗AVM。
整合纤维素成像技术（Tractography）
对于位于大脑关键区域或重要功能区域的动静脉畸形患者，辐射诱发神经功能障碍的潜在风险是显著的。因此，我们通过神经纤维束成像实现了关键脑白质纤维的可视化，并将其整合到GKRS治疗中。从2004年开始，基于弥散张量成像（Diffusion tensor imaging， DTI）的神经纤维束成像被纳入放射外科计划。由于锥体束在降低放射外科并发症发病率方面的重要性，这种整合被认为是必不可少的。随着方法的发展，2006年将光学辐射的DTI传导束道成像纳入其中，并在2007年将弓形束的DTI传导束成像纳入其中。最终，从2015年开始，与基于DTI的纤维束成像相比，基于Q空间球的（Q-ball-based）纤维束成像成为了可视化每根纤维的优越方法。治疗前一天进行DTI或Q空间球示踪术。随后，在治疗当天将纤维束集成图像导入治疗计划软件，在GammaPlan中自动进行注册过程。当靶病变位于距离这些纤维10毫米以下时，考虑到与这种距离相关的潜在放射外科风险，进行整合。到目前为止，我们已经在我们的GKRS治疗中使用这些技术治疗了250多名关键或重要功能区域的动静脉畸形患者。通过将每个神经纤维整合到治疗计划中，我们可以在不断检查每个关键神经纤维的辐射剂量的同时创建最佳治疗方案，而不会无用地减少病灶剂量并抑制神经纤维的过度辐射暴露。
整合旋转血管造影（Rotational Angiography，RA）
GKRS的治疗完全依赖于影像学；因此，增强图像分辨率和可视化理论上可能有助于改善治疗结果。RA通过在现代C臂系统上使用锥形X射线束和先进的平板探测器来形成，它提供了血管病变血管结构的优越空间分辨率。因此，RA整合大大减少了次优病灶覆盖和病灶外的过度辐照，潜在地改善了一致性并增加了闭塞的机会。从2015年开始，我们对所有脑血管畸形实施整合RA的GKRS (RA-GKRS)，以提供高分辨率图像和精确定位病灶，进一步提高了我们的放射外科效果。在治疗之前或当天，通过使用常规DSA的程序化采集协议（3DRA和HiRes-XperCT模式）获得RA。3DRA模式通常用于半球AVM和那些表现出潜在金属伪影的患者（例如先前栓塞的病例），而HiRes-XperCT则用于位于颅底附近的AVM（例如脑干）和微弱的弥漫性AVM。获取的卷数据集自动传输到预安装的工作站(飞利浦医疗保健XtraVision)，进一步重建利用256 或512 分辨率体素矩阵。
随后，DICOM“标签”在我们的软件中从XA转换为CT，允许GammaPlan准确地将RA识别为CT样图像。一旦RA被纳入GammaPlan，图像与立体定向CT和MR成像（主要是飞行时间MR血管造影和钆增强T1图像，辅以T2）通过预装的共配准功能自动进行共配准。迄今为止，我们已经为240多名avm患者使用了RA-GKRS。将类风湿性关节炎纳入治疗计划，可以实现更优化的治疗计划，同时持续监测处方辐射剂量，即使是微小的病灶成分，也可以最大限度地减少对周围脑组织的过度辐射。我们之前报道过RA-GKRS在脑血管畸形的规划和临床结果方面的益处。
血管内治疗的作用
血管内栓塞和GKRS治疗的组合是可选的，特别是对于大的AVM。这种联合方法最初被认为是理想的，因为栓塞可以将畸形巢体积减少到适合GKRS应用的水平。然而，随后的研究表明，这种策略可能与闭塞率的降低有关。虽然完全否定这种联合方法还为时过早，但栓塞后AVM的闭塞率可能低于同等体积的未栓塞AVM。在我们的医疗机构，血管内治疗AVM的趋势已经转向少栓塞，因为栓塞后并发症的风险。栓塞物质注射的增加与出血性并发症的增加有关；相比之下，最小靶向栓塞（MTE），仅限于高风险成分，如AVM相关的动脉瘤或动脉瘘成分，已被证明可有效预防AVM出血。2011年，我们将GKRS与MTE结合应用于确定的高危出血部位，特别是相关的动脉瘤，旨在降低潜伏期GKRS治疗后出血的风险。这种治疗策略预计有助于可接受的治疗风险和有效的出血预防在当代复杂的动静脉畸形管理。此外，将血流分析与相衬MRI相结合，能够识别高危出血部位，可能是有前途的。
我们的现代放射外科技术治疗的说明性病例见图1-3。
图1.一名58岁男性未破裂左顶叶动静脉畸形（AVM）患者在结合Q空间球纤维束成像和旋转血管造影（RA）后的伽玛刀放射外科治疗。病灶大小为15 × 13 × 21 mm，靠近左侧皮质脊髓束（CST）和脊髓丘脑束（STT）。整合的Q空间球轨迹成像可以清晰地描绘CST和STT，而整合的RA的可以清晰地可视化详细的中心成分。上行（a – c）为Q空间球传导束成像与RA结合后的放射外科治疗剂量计划，下行（d-f）为放射外科治疗前后的AVM。黄线表示按50%等剂量线处方治疗剂量19 Gy，绿线分别表示10 Gy、12 Gy和22 Gy的边缘剂量线。紫色的形状表示左侧CST，青色的形状表示左侧STT。D为靶区、CST、STT的三维可视化。黄色表示靶病灶，紫色表示左侧CST，青色表示左侧STT。(e)显示放射外科治疗前数字减影血管造影的侧位，(f)显示闭塞后的侧位。(a) Gd-T1钆- T1加权成像，（b, c） 3DRA三维旋转血管造影，(d) 3D三维血管造影，（e, f） DSA数字减影血管造影。
图2.一名24岁女性右侧脑室下角动静脉畸形（AVM）破裂，经最小靶向栓塞（MTE）以及整合Q空间球传导束成像和旋转血管造影（RA）后的伽玛刀放射外科治疗。畸形巢为10 × 8 × 8 mm，有巢内动脉瘤，靠近右侧皮质-脊髓束（CST）和脊髓丘脑束（STT）。整合Q空间球纤维束成像可以清晰地描绘CST和STT，而整合RA可以清晰地显示微弱的畸形巢成分。(a)在计算机断层扫描（CT）上显示AVM破裂的脑室内出血。（b, c）为数字减影血管造影（DSA） MTE前后的AVM。黄色箭头表示MTE前的巢内动脉瘤破裂。白色箭头表示MTE后巢内动脉瘤闭塞。（d, e）为结合Q空间球示踪和RA后的放射外科剂量计划。黄线为22 Gy处方治疗剂量的50%等剂量线，绿线从外向内依次为分别为5、8、12、24 Gy的边缘剂量线。紫色表示右侧CST，青色表示右侧STT。(e)为DSA的AVM闭塞。(a) CT计算机断层扫描，（b, c, f） DSA数字减影血管造影，(d) Gd-T1钆- T1加权成像，(e) 3DRA三维旋转血管造影。
图3.一例34岁女性左侧基底节动静脉畸形（AVM）大破裂，经最小靶向栓塞（MTE）以及整合Q空间球传导束成像及旋转血管造影（RA）后的伽玛刀放射外科治疗。病灶大小为36 × 37 × 57 mm，膜内动脉瘤，靠近右侧皮质-脊髓束（CST）和脊髓丘脑束（STT）。整合Q空间球纤维成像可以清晰地描绘CST，而整合RA可以清晰地可视化详细的病灶成分。(a)在T2星加权成像上显示AVM破裂引起的脑室内出血。(b)钆- T1加权成像（Gd-T1）显示深部大破裂AVM。（c – e）为数字减影血管造影（DSA） MTE前后的AVM。黄色箭头表示MTE前的巢内动脉瘤破裂。白色箭头表示MTE后巢内动脉瘤闭塞。（f – i）显示整合Q空间球纤维束成像和RA后的体积分期（三阶段）放射外科剂量计划。黄线为按50%等剂量线处方治疗剂量为17Gy，绿线从外向内依次分别为8、10、12 Gy的边缘剂量线。浅蓝色线表示之前的靶区域。橙色表示左侧CST。(j)为DSA的AVM闭塞。(a) T2* T2星加权成像，（b, f – h） Gd-T1钆- T1加权成像，（c – e, j） DSA数字减影血管造影，(i) 3DRA三维旋转血管造影.
结果
采用现代放射外科技术治疗的患者背景特征总结于表中。RA-GKRS应用于88例（98%）无碘造影剂过敏报告的患者。54例（60%）患者将纤维束成像纳入GKRS计划，5例（6%）患者采用MTE（表）。
闭塞
在初始GKRS治疗后，57例AVM（63%）在中位间隔30个月（范围14-49个月）出现畸形巢闭塞。3年和4年的累计闭塞率分别为61.0%和81.6%（图）。单因素分析表明，几个因素与较好的AVM闭塞率显著相关，包括计划靶体积（连续）(风险比[HR] 0.88, 95%可信区间[CI] 0.80-0.95；p = 0.001)，计划靶体积≤2.0 cm3 (HR 2.13, 95% CI 1.26-3.58；p = 0.005)，最大直径（连续）(HR 0.94, 95% CI 0.91-0.96；p = 0.001)，最大直径≤20 mm (HR 2.09, 95% CI 1.24-3.52；p = 0.006)，边缘剂量（连续）(HR 1.48, 95% CI 1.14-1.91；p = 0.003)，边缘剂量≥20 Gy (HR 2.19, 95% CI 1.19-4.02；p = 0.012)，改进的匹兹堡放射外科AVM评分（连续）(HR 0.50, 95% CI 0.27-0.84；p = 0.019)， Virginia放射外科AVM评分0-2分(HR 0.50, 95% CI 0.27-0.84；p = 0.019)（表）。经多变量分析，计划靶体积≤2.0 cm 3 (HR 1.82, 95% CI 1.06-3.11；p = 0.029)，边缘剂量≥20 Gy (HR 1.94, 95% CI 1.04-3.62；p = 0.036)仍然是提高AVM闭塞率的重要因素（表）。
出血事件和生存
GKRS治疗后AVM年出血率由8.2%下降到1.0%，确认AVM闭塞后下降到0.0%。GKRS治疗后累计出血率在2年和5年分别为2.2%和3.6%（图）。3例患者（3.3%）发生GKRS治疗后出血，1例患者死亡（1.1%）。因此，5年累计DSS率为98.9%（图）。其余2例出现GKRS治疗后出血的患者，1例行畸形巢切除术，另1例行保守治疗，最终实现AVM闭塞。
表1采用最先进的伽玛刀放射外科技术治疗患者的基线特征。
GKRS治疗后早期信号改变与神经预后
31例（34%）患者出现GKRS治疗后信号改变。GKRS治疗后信号变化的累积率在1年和3年分别为30.8%和35.3%（图）。22名患者（71%）在没有任何治疗的情况下，GKRS治疗后信号改变最终消失或显著减少，而8名患者（26%）口服类固醇药物。只有1例（3.2%）出现无症状的小囊肿。在整个队列中，只有1名患者（1.0%）出现症状性癫痫的神经系统并发症，并持续使用抗癫痫药物。5年累计神经系统保存率为97.8%（图）。注意：3DRA三维旋转血管造影、BS脑干、BGL基底神经节、CPA小脑桥脑角、mPRAS修正匹兹堡放射外科AVM评分、SMG Spetzler-Martin分级、VRAS弗吉尼亚放射外科AVM评分7分。
图4 Kaplan-Meier曲线表示采用最先进的技术处理GKRS后的闭塞率。GKRS伽玛刀放射外科。
表2畸形巢闭塞的双变量和多变量分析。
图5采用最先进技术治疗GKRS治疗后出血率的Kaplan-Meier曲线。GKRS，伽玛刀放射外科
图6最先进技术治疗GKRS后疾病特异性生存率Kaplan-Meier曲线。DSS疾病特异性生存，GKRS伽玛刀放射外科
图7 最先进技术处理GKRS后的信号变化率的Kaplan-Meier曲线。GKRS伽玛刀放射外科。
图8最先进技术治疗GKRS治疗后神经保存率的Kaplan-Meier曲线。GKRS伽玛刀放射外科。
讨论
在本研究中，我们全面概述了我院30多年来GKRS治疗AVM的历史。我们已经报道了几篇文章，分析了GKRS治疗AVM的结果，以及新技术和新治疗策略。通过对1100多例AVM的GKRS治疗，我们一直致力于通过利用和整合新的放射成像方式和新的治疗策略来提高AVM患者的治疗效果。我们的研究可以为AVM的GKRS治疗文献提供重要的贡献，并突出了该领域正在进行的研究和开发的意义。提高AVM的闭塞率通常被认为是降低GKRS治疗后出血率和改善神经功能保存的关键因素。然而，在畸形巢的足够剂量和周围正常脑组织的超量辐射剂量之间取得平衡是至关重要的。因此，准确地将实际病灶结构投影到射线成像上是至关重要的。据我们之前的研究报道，RA-GKRS表现出了希望，中位潜伏期为30个月，4年的累积闭塞率超过80%。在没有完全闭塞的情况下，可以考虑对残余畸形巢进行额外的治疗。我们认为，最终的治疗结果必须在结合这些额外的治疗后进行分析。目前，我们正在继续探索实施新的治疗策略，以进一步提高闭塞率。虽然提高AVM闭塞率有望降低GKRS治疗后出血率，但本研究和我们之前的文章未能证明RA-GKRS与常规GKRS治疗之间的统计学差异。还应考虑到样本量的限制和背景因素的可变性。尽管早期实现和改善AVM闭塞与降低AVM出血风险没有直接关系，但我们建议有必要进一步分析以确定其他相关因素并制定新的治疗策略以提高AVM治疗的总体疗效。GKRS治疗后信号改变发生率高于文献报道的，这与我们文献报道的RA-GKRS结果一致。然而，这些事件可能与闭塞有关，其中70%是自发解决的。在其余病例中，口服类固醇治疗后信号变化几乎消失。只有1例患者出现持续的神经系统不良事件，需要持续的抗惊厥药物治疗症状性癫痫。
然而，如果排除这名患者和另一名因出血死亡的患者，那么患者的整体神经系统预后是很好的。通过神经纤维可视化、多靶点和射线束阻断技术，减少了对关键神经纤维的受照剂量，可能有助于这种有利的神经局部结果。需要进一步的研究来调查这些治疗策略在减少晚期辐射引起的不良事件发生率方面的有效性。我们认为，AVM放射外科的主要目标是在GKRS治疗后20-30年实现持续的神经保护。
本研究有一定的局限性。由于这是一项回顾性研究，选择偏差可能会限制我们研究结果的普遍适用性，因此需要更大样本量的进一步研究。此外，我们先进的GKRS治疗技术对迟发放射性并发症的意义尚未确定，进一步的分析与较长的随访期将进一步了解GKRS与纤维传导成像，RA和MTE的益处。
结论
GKRS治疗是一种安全有效的治疗AVM的方法。我们呈现我们在GKRS治疗AVM方面的不断发展和先进技术。进一步的研究需要更大的样本和更长时间的随访，以及对后期不良事件的分析。