“CAR-T 复发了怎么办？”“年纪大不能移植，还有救吗？”——DLBCL 患者的绝望，正在被罗氏、艾伯维的双抗药物打破。
过去，治疗顺序似乎只有 “化疗→移植→CAR-T” 一条路，一旦卡壳就陷入无药可用的困境。但现在，罗氏格菲妥、艾伯维艾可瑞妥等双抗的出现，让治疗顺序有了更多可能：CAR-T 失败后用双抗，中位 OS 可达 14.7 个月；高龄患者直接用双抗联合减量化疗，CR 率高达 82%；甚至部分患者可跳过 CAR-T，直接用双抗实现长期缓解。
这些成绩背后，是双抗 “精准桥接 T 细胞杀瘤” 的独特机制，以及罗氏、艾伯维在分子设计上的突破 —— 低 CRS 发生率（多数≤2 级）、部分支持皮下注射（门诊即可完成）、可及性更高，完美解决了 CAR-T 的诸多痛点。本文解读双抗的核心优势、适用人群，明确 “CAR-T 与双抗的选择逻辑”，找到适合的治疗方案。
题目
弥漫性大B细胞淋巴瘤中的双特异性单克隆抗体：靶向治疗新时代的曙光
简易摘要
双特异性单克隆抗体（BsAbs）为多种血液系统恶性肿瘤提供了一种具有潜力的新型治疗选择。双特异性单克隆抗体是具有双重亲和力的单克隆抗体（mAbs），通常靶向T淋巴细胞表达的CD3分子和肿瘤相关抗原，能够引导免疫应答对抗肿瘤细胞。过去几十年来，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗格局发生了显著变化，且仍在不断发展。双特异性单克隆抗体已成为一种有效且耐受性良好的治疗手段，尤其适用于复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤。本综述旨在概述双特异性单克隆抗体在弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗中当前及新兴的临床应用。
摘要
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是全球范围内最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前，约60%的患者通过R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）作为一线治疗可获得治愈，其余患者则会出现原发难治性或复发性（R/R）疾病。近年来，Pola-R-CHP方案（维伯妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松）作为一线治疗方案的应用，成为弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗管理中的重大进展，显著改善了患者预后。
复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后较差，尤其是那些既不符合嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗条件、也不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的患者，这代表了一项重大的未满足临床需求。双特异性单克隆抗体（BsAbs）——如双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、双亲和重定向（DART）分子及IgG样双特异性抗体——的出现，为弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗提供了一种新型且具有潜力的治疗策略，既可用于一线治疗，也可用于复发或难治性疾病场景。
双特异性单克隆抗体可同时结合两种不同的抗原（一种是肿瘤相关抗原，另一种是免疫细胞抗原），引导T细胞对抗恶性肿瘤细胞并增强免疫应答。目前为治疗非霍奇金淋巴瘤研发的双特异性单克隆抗体中，多数通过CD3分子结合T细胞，并通过CD20分子（大多数淋巴瘤细胞表面表达的一种抗原）结合恶性B细胞。双特异性单克隆抗体与恶性B细胞的结合会激活T细胞，导致多种细胞因子释放，并可能引发两种特征性不良事件：细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
在一线及复发/难治性（R/R）治疗场景中研究最为广泛的双特异性单克隆抗体包括艾可瑞妥珠单抗（epcoritamab）、格罗菲妥单抗（glofitamab）、莫妥珠单抗（mosunetuzumab）和odronextamab。其中，艾可瑞妥单抗和格罗菲妥单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于经过至少两线系统治疗后的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
欧洲药品管理局还批准格罗菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂（GemOx方案），用于不符合自体干细胞移植条件的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，但该适应症尚未获得美国食品药品监督管理局批准。Ordro单抗已获得欧洲药品管理局批准，用于经过至少两线既往治疗后的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）患者，但其尚未获得美国食品药品监督管理局批准。莫妥珠单抗已获得上述两家机构批准，但仅用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。
双特异性单克隆抗体是弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗领域的突破性疗法，尤其在复发或难治性疾病中表现突出。本文旨在综述双特异性单克隆抗体在弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗中的应用现状。
目录
1. 引言
2. 艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）
3. 格菲妥单抗
4. Odronextamab
5. 莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）
6. 双特异性抗体：相似性与差异性
7. 细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
8. CAR-T细胞治疗时代的治疗序贯策略
9. 结论与展望
1. 引言
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性恶性肿瘤，也是全球范围内最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，在所有淋巴瘤确诊病例中约占40%。据估计，2025年美国新增DLBCL病例约3.25万例，西欧约2.8万例；由于人口老龄化以及该疾病多在60岁以后发病的特点，近年来其发病率呈上升趋势[1,2,3]。DLBCL通常在既往健康人群中为原发确诊，不过有部分病例可能由已存在的惰性低级别B细胞淋巴增殖性疾病进展而来[4]。
将抗CD20单克隆抗体（mAb）利妥昔单抗（rituximab）联合环磷酰胺（cyclophosphamide）、阿霉素（doxorubicin）、长春新碱（vincristine）与泼尼松（prednisone）组成的传统化疗方案（即CHOP方案），显著提高了患者的完全缓解率，使10年无病生存率（DFS）达到约65%[5,6]。20多年来，R-CHOP方案（利妥昔单抗联合CHOP）一直是DLBCL一线治疗的标准方案（SOC）。无论是强化 chemoimmunotherapy（化免治疗）[7,8,9]、二代抗CD20单克隆抗体[10]、维持治疗[11,12,13]，还是靶向治疗[14,15,16,17,18]，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，均未显示出优于R-CHOP方案的疗效。近年来，Pola-R-CHP方案（一种改良型R-CHOP方案，用维伯妥珠单抗（polatuzumab vedotin）替代长春新碱）被证实可降低初治中高危DLBCL患者的疾病进展风险[19]。然而，仍有40%的患者会出现难治性或复发性（R/R）疾病：其中原发难治性疾病约占10%-15%，定义为对初始治疗无应答；复发性疾病约占20%-30%，通常发生在治疗结束后2年内，其特征是患者在达到完全缓解后出现新的病灶[20,21]。R/R DLBCL患者的预后极差，尤其是原发难治性疾病或早期复发（3-6个月内）患者，其中位总生存期（OS）仅约6个月[22]，这代表了一项重大的未满足临床需求。
长期以来，R/R DLBCL的二线治疗方案为挽救性化疗，对于达到客观缓解的患者，后续进行自体干细胞移植（ASCT），约40%-50%的患者可通过该方案获得持久缓解[23,24,25]。然而，大剂量预处理化疗及后续的ASCT会带来急性和长期治疗相关毒性，且许多患者因年龄或既往合并症而不符合该治疗的适应证。嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是一种创新性的细胞治疗方法，通过基因工程改造患者自身的淋巴细胞，使其能特异性靶向淋巴瘤细胞。尽管CAR-T细胞治疗是DLBCL（尤其是R/R DLBCL）治疗领域的突破性进展，但其适应证仍受监管限制、年龄、合并症，且至少在部分情况下还受成本因素的制约。其他新型治疗药物的出现，为传统治疗或CAR-T细胞治疗提供了替代选择，满足了那些身体虚弱或不符合细胞治疗适应证患者的治疗需求。
双特异性单克隆抗体（BsAbs）是一类创新性药物，设计目的是同时结合两种不同的抗原，从而实现激活免疫系统对抗肿瘤细胞、阻断多条信号通路，或向靶细胞递送细胞毒性载荷等作用[26]。双特异性T细胞衔接器（BiTE）、双亲和重定向（DART）分子及IgG样双特异性抗体均能引导T细胞对抗肿瘤细胞。这类分子的一个结合臂与T细胞表面的CD3结合，另一个结合臂则靶向肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（图1）。BiTE是重组双特异性单链抗体构建体，结构上由两个单链可变片段（scFv）通过柔性连接子连接而成，不含可结晶片段（Fc区）（图2）[27]。贝林妥单抗（blinatumomab）是首个获批用于治疗血液系统恶性肿瘤的CD3×CD19 BiTE药物。然而，由于缺乏Fc区，BiTE无法通过新生儿Fc受体（FcRn）获得代谢保护，因此血浆半衰期较短，需通过持续输注给药[28,29,30]。DART分子由两个呈交叉桥接构象排列的scFv组成，其可变区通过二硫键连接（图2）。部分DART分子还包含IgG1 Fc区，可延长半衰期并改善药代动力学特性。与BiTE相比，这种结构设计提升了分子的稳定性、亲和力和半衰期。最后，IgG样双特异性抗体保留了经典的IgG结构，这一特点使其药代动力学特性更优，能保留Fc介导的效应功能，并将免疫原性风险降至最低[27]。目前已获批用于治疗B细胞恶性肿瘤的多数临床BsAbs（包括艾可瑞妥单抗（epcoritamab）、格罗菲妥单抗（glofitamab）、莫妥珠单抗（mosunetuzumab）和（odronextamab））均采用这种结构形式[31,32,33,34]。根据具体分子特性和临床适应证的不同，BsAbs可通过皮下注射或静脉输注给药。
双特异性单克隆抗体（BsAbs）正成为治疗多种血液系统恶性肿瘤的新型潜力疗法，尤其在非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤中表现突出；无论是作为一线治疗联合方案的组成部分，还是用于复发/难治性（R/R）疾病治疗，均展现出应用潜力[35]。此外，对于不符合细胞治疗适应证的患者而言，双特异性单克隆抗体可能是一种高效且安全的治疗选择。本综述将探讨双特异性单克隆抗体在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的应用现状。
2. 艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）
艾可瑞妥单抗（Epcoritamab，GEN3013）是一种IgG1型CD3×CD20双特异性抗体，其在复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）中的安全性和有效性，最初在关键的EPCORE NHL-1试验（临床试验编号：NCT03625037）中得到评估。艾可瑞妥单抗采用每周给药一次的方式，且在第1周期第1-3周采用剂量递增方案：第1天给予0.16 mg起始剂量，第8天给予0.8 mg中间剂量，随后在整个第3周期内，每周给予48 mg全剂量。之后，从第4周期至第9周期，每两周给药一次；从第10周期开始，每四周给药一次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应[31]。基于EPCORE NHL-1试验的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准艾可瑞妥单抗用于既往接受过至少两线系统治疗的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者。
最常见的治疗期间出现的不良事件（AE）包括细胞因子释放综合征（CRS，发生率51.0%）、发热（24.8%）、疲劳（24.2%）和中性粒细胞减少（23.6%）。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）作为需特别关注的不良事件，在6.4%的患者中被报告。所报告的CRS和ICANS病例中，绝大多数为低级别[1级或2级]（发生率分别为47.8%和5.8%）。多数CRS病例发生在第1周期第15天给予首剂艾可瑞妥单抗全剂量之后，其中位发生时间为20小时，中位缓解时间为48小时[31,36]。
2.1 一线治疗中的艾可瑞妥单抗
目前多项临床试验正在探索艾可瑞妥单抗在初诊DLBCL中的潜在临床应用价值。EPCORE NHL-2试验（临床试验编号：NCT04663347）是一项正在进行的Ib/II期研究，旨在评估艾可瑞妥单抗联合其他标准治疗（SOC）药物用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的安全性和有效性。该试验的1组纳入了初诊且国际预后指数（IPI）≥3分的DLBCL患者，给予艾可瑞妥单抗联合R-CHOP方案治疗。报告数据时，该组患者的客观缓解率（ORR）为100%（完全缓解率（CR）为87%），预估24个月无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为74%和87%。值得注意的是，双打击/三打击DLBCL患者的完全缓解率（CR）为83%，与整体患者人群的缓解率相近[37]。
这些令人鼓舞的数据支持进一步开展临床试验，以评估艾可瑞妥单抗联合R-CHOP方案用于初诊DLBCL的疗效——目前正在进行的III期EPCORE DLBCL-2试验（临床试验编号：NCT05578976）正是基于此开展的研究[38]。EPCORE DLBCL-3试验（临床试验编号：NCT05660967）则聚焦于老年或身体状态不佳、不符合蒽环类药物治疗适应证的初诊DLBCL患者，评估艾可瑞妥单抗单药治疗或联合来那度胺治疗的安全性和有效性。在艾可瑞妥单抗单药治疗的初步分析中，中位随访时间约为6个月，患者的客观缓解率（ORR）为74%（完全缓解率（CR）为64%）；中位缓解时间为1.4个月，中位完全缓解时间为2.4个月。84%的缓解患者维持缓解状态，88%达到完全缓解（CR）的患者仍保持完全缓解，所有患者中76%仍存活[39]。
在EPCORE NHL-2试验的8组中，纳入了初诊但不符合全剂量R-CHOP方案治疗适应证的DLBCL患者，给予艾可瑞妥单抗联合R-mini-CHOP方案（减量R-CHOP方案）治疗。该组患者中位年龄为81岁，约70%的患者国际预后指数（IPI）≥3分。中位随访16.8个月时，客观缓解率（ORR）为89%（完全缓解率（CR）为82%），预估12个月无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为88%和96%。安全性特征可控，未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）病例，仅出现低级别细胞因子释放综合征（CRS）事件[40]。与EPCORE NHL-1试验结果一致，达到完全缓解（CR）的患者缓解持续时间较长：在1组中，缓解患者在24个月时仍保持完全缓解的比例为83%；在8组中，缓解患者在12个月时仍保持完全缓解的比例为92%[37,40,41]。
此外，正在进行的Ib/II期EPCORE NHL-5试验（临床试验编号：NCT05283720），正评估艾可瑞妥单抗联合抗肿瘤药物用于成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性和有效性。该试验3组的初步数据显示，纳入的初诊DLBCL患者接受艾可瑞妥单抗联合Pola-R-CHP方案治疗，中位随访5.8个月时，客观缓解率（ORR）为100%（完全缓解率（CR）为89%），中位缓解时间为2.7个月[42]。最后，II期NCT06045247试验正针对老年或身体状态不佳、不符合蒽环类药物治疗适应证的患者，评估艾可瑞妥单抗联合R-mini-CVP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松组成的减量方案）的疗效。
2.2 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中的艾可瑞妥单抗
关键的EPCORE NHL-1试验长期随访结果显示，患者的中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和中位缓解持续时间（DoR）分别为4.4个月、18.5个月和17.3个月；预估24个月无进展生存率、总生存率和缓解持续率分别为27.8%、44.6%和42.6%。在中位随访约25个月时，患者的总缓解率（ORR）为63.1%，完全缓解率（CR）为40.1%；至30个月时，54%达到完全缓解的患者仍维持完全缓解状态。在完全缓解患者中，预估30个月无进展生存率和总生存率分别为55%和71%[31,36,41]。
EPCORE NHL-1研究的积极结果推动了目前正在进行的III期EPCORE DLBCL-1试验（临床试验编号：NCT04628494）。该试验针对自体干细胞移植（ASCT）失败或不符合ASCT适应证的R/R DLBCL患者，比较艾可瑞妥单抗单药治疗与标准治疗（SOC）方案（即R-GemOx方案：利妥昔单抗联合吉西他滨与奥沙利铂；以及BR方案：苯达莫司汀联合利妥昔单抗）的疗效[43]。
EPCORE NHL-2试验包含多个研究组，纳入了符合或不符合ASCT适应证的R/R DLBCL患者。其中4组患者接受艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C方案（利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷与奥沙利铂/卡铂）治疗：若患者经挽救治疗达到客观缓解，则后续进行ASCT；若暂缓ASCT，则仅接受艾可瑞妥单抗单药治疗直至疾病进展。该队列患者包括疾病进展者（83%）、原发难治性疾病患者（66%）以及既往接受过CAR-T细胞治疗者（10%）。中位随访约28个月时，55%的患者接受了ASCT，7%的患者仍在持续治疗。该组患者的总缓解率（ORR）为76%（完全缓解率（CR）为69%），中位缓解时间为1.4个月；预估24个月无进展生存率和总生存率分别为60%和86%。在接受ASCT的患者中，90%维持无进展状态；在未接受ASCT且持续使用艾可瑞妥单抗的患者中，60%维持无进展状态[44]。
5组纳入了不符合ASCT适应证的R/R DLBCL患者，给予艾可瑞妥单抗联合GemOx方案治疗。该队列患者的疾病治疗难度较大：多数患者（62%）接受过至少两线治疗，52%为原发难治性疾病，70%对末次治疗耐药，28%既往接受过CAR-T细胞治疗。中位随访13.2个月时，总缓解率（ORR）为85%，完全缓解率（CR）为61%；中位完全缓解持续时间和中位总生存期分别为23.6个月和21.6个月[45]。
EPCORE DLBCL-4试验（临床试验编号：NCT06508658）将针对ASCT或CAR-T细胞治疗失败或不符合其适应证的R/R DLBCL患者，比较艾可瑞妥单抗联合来那度胺与艾可瑞妥单抗联合R-GemOx方案的疗效[46]。EPCORE NHL-5试验包含多个研究组（1组、2组、4组），旨在评估艾可瑞妥单抗联合抗肿瘤药物用于成人R/R DLBCL的安全性和有效性：1组患者接受艾可瑞妥单抗联合来那度胺治疗，2组患者接受艾可瑞妥单抗联合来那度胺与伊布替尼治疗，4组患者接受艾可瑞妥单抗联合CC-99282（一种CELMoD类药物，即 cereblon E3泛素连接酶调节剂）治疗。1组的初步结果显示，中位随访11.5个月时，总缓解率（ORR）为67.6%（完全缓解率（CR）为51.4%），中位缓解持续时间（DoR）和中位完全缓解持续时间均未达到（NR）[47]。
NCT06287398试验旨在评估R/R DLBCL患者接受艾可瑞妥单抗联合R-DHAOx方案（利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷与奥沙利铂）治疗、后续接受ASCT，且术后单药使用艾可瑞妥单抗进行巩固治疗的疗效。此外，EpLCART试验（临床试验编号：NCT06414148）针对接受抗CD19 CAR-T细胞治疗后产生应答但疾病进展风险较高的患者，评估艾可瑞妥单抗单药或艾可瑞妥单抗联合R2方案（利妥昔单抗与来那度胺）作为巩固治疗的疗效。
最后，目前多项临床试验正探索其他以艾可瑞妥单抗为基础的联合治疗方案的安全性和有效性，例如II期NCT05852717研究针对符合移植或CAR-T细胞治疗适应证的患者，评估艾可瑞妥单抗联合R-GDP方案（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松与顺铂）的疗效[48]；II期NCT06458439试验则探索在CAR-T细胞治疗前后使用艾可瑞妥单抗的疗效。涉及艾可瑞妥单抗的临床试验结果汇总于表1。
3. 格菲妥单抗
格菲妥单抗（RG6026）是一种IgG样的CD3×CD20双特异性抗体，具有独特的2:1分子结构，能够与CD20进行二价结合，与CD3进行单价结合[49]。I/II期NP30179试验（NCT03075696）评估了格菲妥单抗单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）的效果，基于该试验结果，格菲妥单抗获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗至少接受过两线先前治疗的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者[32]。最近，基于III期STARGLO试验（NCT04408638）的结果，EMA批准了格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂（GemOx）用于不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者[50]。
格菲妥单抗采用逐步递增的剂量方案进行静脉给药。在第1周期的第1天，患者先接受1000 mg奥妥珠单抗的预处理，然后在第1周期的第8天接受2.5 mg格菲妥单抗，在第15天接受10 mg格菲妥单抗。从第2周期的第1天起，给予30 mg的全剂量。治疗持续进行，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，最多进行12个周期[32]。目前，皮下注射剂型的安全性和有效性正在Ib期BP43015研究（ISRCTN17975931；2021 – 000064 – 29）中进行研究。
最常见的治疗中出现的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS）（63%）、中性粒细胞减少症（38%）、贫血（31%）和血小板减少症（25%）；8%的患者发生了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。大多数报告的CRS和ICANS病例为低级别[1级或2级]（分别为59%和5%），并且CRS通常在格菲妥单抗的前三次给药期间发生。从第1周期的第8天开始，中位发病时间为13.5小时，中位持续时间为30.5小时[32]。目前，格菲妥单抗正在多项DLBCL临床试验中进行研究，包括一线治疗和复发/难治性治疗场景，主要是与化疗免疫疗法和其他创新药物联合使用。
3.1 格菲妥单抗在一线治疗中的应用
NP40126试验（NCT03467373）是一项Ib期研究，旨在评估格菲妥单抗与奥妥珠单抗（G）、利妥昔单抗（R）和标准剂量的环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松（CHOP）（G/R – CHOP或R – CHOP）联合用于R/R NHL患者的情况，以及与G/R – CHOP或维伯洛妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松（Pola – R – CHP）联合用于新诊断的DLBCL患者的情况。在后一种情况下，经过大约5个月的中位随访，格菲妥单抗+Pola – R – CHP的最佳客观缓解率（ORR）为100%（完全缓解率CR为76.5%）。对于格菲妥单抗+R – CHOP，经过17.1个月的中位随访，ORR为92.9%（CR为83.9%），达到CR的中位时间为1.8个月；在完全缓解者中，估计12个月时仍处于CR的概率为91.5%，中位缓解持续时间（DoR）未达到[51,52]。
目前，正在进行的Ib/II期COALITION研究（NCT04914741）正在评估格菲妥单抗与R – CHOP（A组）或Pola – R – CHP（B组）联合用于18 – 65岁的高危DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）年轻患者的安全性和耐受性。在14.6个月的中位随访时，整个队列的最佳ORR为100%，CR率为92%。在A组中，诱导治疗结束时（EOI），CR率和部分缓解（PR）率分别为70%和29%；在B组中，分别为80%和18%。A组的12个月无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）率分别为88%和96%，B组分别为95%和97%[53]。同样，格菲妥单抗联合Pola – R – CHP正在II期NCT05800366试验中用于新诊断的高危DLBCL患者的研究。鉴于这些结果，III期SKYGLO研究（NCT06047080）已经启动，以评估格菲妥单抗+Pola – R – CHP与Pola – R – CHP在新诊断的LBCL患者中的有效性和安全性[54]。
NCT04980222试验正在评估格菲妥单抗+R – CHP在通过循环肿瘤DNA（ctDNA）动态定义为高危的LBCL患者中的安全性和有效性。初步结果显示，在治疗结束时（EOT），ORR为93.3%，CR率为80%[55]。在II期GRAIL研究（NCT06050694）中，正在评估一种结合ctDNA和正电子发射断层扫描（PET）的适应性方法，以优化DLBCL的一线治疗。在最初的两个周期的Pola – R – CHP治疗后，ctDNA低风险患者（ctDNA良好且PET2结果良好）将再接受两个周期的Pola – R – CHP化疗，随后再接受两个疗程的利妥昔单抗治疗。相反，ctDNA高风险患者（ctDNA不佳和/或PET2结果不佳）将再接受四个周期的Pola – R – CHP化疗联合格菲妥单抗治疗。格菲妥单抗与维伯妥珠单抗、利妥昔单抗的联合应用正在NCT05798156试验中用于新诊断的老年或身体不适的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，这些患者不适合全剂量的R – CHOP治疗。初步结果表明，在这个难以治疗的人群中，毒性特征是可控的[56]。同样，GLORY试验（NCT06765317）旨在评估格菲妥单抗+Pola – R – mini – CHP在PET引导下的方法在先前未接受过治疗的老年或体弱的DLBCL或HGBCL患者中的有效性。
3.2 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中的格菲妥单抗
目前多项临床试验正探索格菲妥单抗在改善R/R DLBCL患者预后中的作用，且多为与其他治疗方案联合使用。关键的NP30179试验长期结果显示，患者的中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和中位缓解持续时间（DoR）分别为4.9个月、11.5个月和18.4个月；12个月无进展生存率、总生存率和缓解持续率分别为37%、50%和64%。经过超过3年的延长随访，患者的总缓解率（ORR）为52%，完全缓解率（CR）为39%；在完全缓解患者中，预估无进展生存率和总生存率分别为57%和77%，中位完全缓解持续时间为29.8个月[32,57]。
III期STARGLO试验（临床试验编号：NCT04408638）针对不符合自体干细胞移植（ASCT）适应证的R/R DLBCL患者，评估了格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂（GemOx方案）或R-GemOx方案（利妥昔单抗联合GemOx）的疗效与安全性。该研究表明，格菲妥单抗联合GemOx方案可显著改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），尽管毒性反应有所增加，但仍处于可控范围。中位随访20.7个月时，格菲妥单抗+GemOx组的总缓解率（ORR）为69.9%（完全缓解率（CR）为57.4%），而R-GemOx组的ORR为37.4%（CR为23.1%）（p<0.001）；格菲妥单抗+GemOx组的中位OS和中位PFS分别为25.5个月和14.4个月，均显著高于R-GemOx组（均p<0.001），且中位完全缓解持续时间未达到（NR）；该组24个月总生存率为52.8%，12个月无进展生存率为53.2%[50]。
NCT05364424试验是一项Ib期研究，针对符合移植或CAR-T细胞治疗适应证的R/R DLBCL患者，评估格菲妥单抗联合R-ICE方案（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）的疗效。中期分析数据显示，患者的最佳总缓解率（ORR）为78.1%（完全缓解率（CR）为68.8%）[58]。NP39488试验（临床试验编号：NCT03533283）是一项Ib/II期研究，探索格菲妥单抗联合阿替利珠单抗或维伯妥珠单抗用于R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效。在维伯妥珠单抗联合治疗组中，中位随访23.5个月时，所有组织学类型患者的最佳ORR为80%（CR为62%），其中DLBCL患者的最佳ORR为84%（CR为61%）；整个队列的中位PFS、中位OS和中位DoR分别为12.3个月、39.2个月和21.9个月，而DLBCL患者的中位PFS为10.4个月[59]。在阿替利珠单抗联合治疗组中，所有组织学类型患者的ORR为36%（CR为17%），侵袭性NHL患者的ORR为29%（CR为9.7%）[60]。
NCT04077723 I/II期试验正在评估 Alfa（englumafusp alfa，RO7227166）联合格菲妥单抗用于包括DLBCL在内的R/R NHL患者的疗效。Alfa是一种类抗体融合蛋白，可同时靶向B细胞表面的CD19和T细胞及其他免疫细胞表面的4-1BB。I期剂量递增阶段的延长随访结果显示，侵袭性NHL患者的最佳ORR为67.5%（CR为56.6%）；中位DoR、中位PFS和中位OS分别为31.5个月、9.7个月和20.9个月，1年无进展生存率为45.6%[61]。
类似地，I期NCT05219513试验探索了格菲妥单抗联合RO7443904（一种CD19×CD28双特异性抗体）用于R/R NHL患者的疗效。在存在T细胞受体信号的情况下，RO7443904可通过激活CD28为T细胞提供共刺激信号，从而增强T细胞的活化、增殖和效应功能，并可能逆转T细胞耗竭。初步数据显示，侵袭性NHL患者的ORR为64%（CR为39%）[62]。II期GPL试验（临床试验编号：NCT05335018）针对R/R DLBCL患者，评估BTK抑制剂poseltinib联合格菲妥单抗与来那度胺的疗效。中期分析显示，患者的ORR为89.3%（CR为42.9%），6个月总生存率、无进展生存率和缓解持续率分别为81%、55%和66%[63]。
最后，多项临床试验正评估以格菲妥单抗为基础的新型联合方案用于R/R DLBCL的疗效与安全性，具体包括：
· 格菲妥单抗联合maplirpacept（NCT05896163）：aplirpacept是一种抗CD47融合蛋白，通过抑制CD47介导的信号通路增强吞噬作用和抗肿瘤活性[64]；
· 格菲妥单抗联合CELMoD类药物（NCT05169515）；
· 格菲妥单抗联合阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）（NCT06213311）[65]；
· 格菲妥单抗联合或不联合来那度胺及低分割放疗（NCT06867536、NCT06651853）；
· 格菲妥单抗联合西达本胺（tucidinostat）（NCT06570447）：西达本胺是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂；
· 格菲妥单抗联合R-GDP方案（NCT04161248）；
· 格菲妥单抗作为ASCT前的桥接治疗（NCT06682130）或与CAR-T细胞治疗序贯使用（NCT04889716）；
· lonca（loncastuximab tesirine）联合格菲妥单抗（LOTIS-7试验E组，NCT04970901）[66]。
涉及格菲妥单抗的临床试验结果汇总于表2。
4. Odronextamab
Odronextamab，REGN1979是一种全人源、铰链稳定型IgG4类CD3×CD20双特异性抗体，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中展现出显著的治疗活性。关键的ELM-1试验（临床试验编号：NCT02290951）首次评估了ordro在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者中的安全性和有效性，在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中均报告了令人鼓舞的结果[34]。
所有级别中最常见的治疗期间出现的不良事件（AE）包括细胞因子释放综合征（CRS，发生率52.9%）、贫血（35.8%）、发热（39.6%）和中性粒细胞减少（31.6%）。在采用剂量递增方案接受ordro单抗治疗的患者中，49.0%出现了CRS事件，其中绝大多数为低级别（1级：33%；2级：15%），仅1%的患者出现3级CRS事件，未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）病例。CRS主要发生在第1周期[34]，其中位发生时间为17.8小时，中位持续时间为7.1小时[69]。
4.1 一线治疗中的ordro
ELM-2试验证实了ordro单抗在R/R DLBCL中的疗效，基于该结果，III期OLYMPIA-3试验（临床试验编号：NCT06091865）已启动，旨在评估ordro单抗联合CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）与R-CHOP方案（利妥昔单抗联合CHOP）用于初诊DLBCL患者的疗效对比[70]。
· ATHENA-1研究（临床试验编号：NCT05685173）：评估ordro单抗联合REGN5837的疗效，后者是一种基于IgG4的CD28×CD22双特异性抗体，可提供共刺激信号[71]；
· CLIO-1研究（临床试验编号：NCT02651662）：探索ordro单抗联合cemiplimab的疗效，后者是一种靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）的单克隆抗体[72]；
· 一项临床试验（临床试验编号：NCT06854159）：探索在CAR-T细胞治疗前后使用ordro单抗的疗效。
4.2 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中的ordro单抗
ELM-1试验扩展队列的初步分析显示，在预先设定的“既往接受过CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者”亚组中，中位随访16.2个月时，患者的中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和中位缓解持续时间（DoR）分别为4.8个月、10.2个月和14.8个月；总缓解率（ORR）为48%，完全缓解率（CR）为32%[73]。
II期ELM-2试验（临床试验编号：NCT03888105）纳入了既往未接受过CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者，结果显示，中位随访26.2个月时，患者的中位PFS、中位OS和中位DoR分别为4.4个月、9.2个月和10.2个月；ORR为52%，CR为31.5%；预估24个月PFS率、OS率和DoR率分别为21.1%、31.6%和36.9%[74,75]。
对ELM-1和ELM-2研究的汇总分析显示，中位随访23.0个月时，患者的中位PFS、中位OS和中位DoR分别为4.4个月、9.3个月和10.5个月；ORR为50.8%，CR为31.6%；36个月时维持完全缓解的概率为51.0%，预估36个月PFS率和OS率分别为17.5%和27.0%。上述结果表明，ordro单抗单药治疗具有可控的安全性特征和令人鼓舞的初步疗效，包括在经多线治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中实现持久缓解，这为进一步的临床研究提供了支持[75]。
涉及ordro的临床试验结果汇总于表3。
5. 莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）
莫妥珠单抗是一种全长、人源化IgG1样CD3×CD20双特异性抗体。目前已有研究将其作为惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的新型治疗选择，主要用于复发/难治性（R/R）疾病场景。关键的I期GO29781试验（临床试验编号：NCT02500407）评估了莫妥珠单抗单药治疗或联合阿替利珠单抗用于包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在内的R/R NHL患者的安全性和有效性。
莫妥珠单抗静脉注射剂型已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于既往接受过至少两线治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL），目前尚未获批用于DLBCL[33]。其给药方案为21天一个周期，采用剂量递增方式静脉输注：第1周期第1天1 mg，第1周期第8天2 mg，第1周期第15天和第2周期第1天各60 mg，从第3周期第1天起每次30 mg。若患者达到完全缓解（CR），则治疗持续8个周期；若第8周期时患者仍为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），则治疗可延长至17个周期[76]。
针对R/R FL的初步研究结果显示，莫妥珠单抗皮下注射剂型与静脉注射剂型相比具有非劣效性，皮下注射同样采用21天剂量递增方案：第1周期第1天5 mg，第1周期第8天和第15天各45 mg，从第2周期第1天起每次45 mg。若患者在第8周期达到CR，则完成治疗；若为PR或SD，则继续治疗至最多17个周期[77]。
最常见的治疗期间出现的不良事件（AE）包括中性粒细胞减少（27.3%）、细胞因子释放综合征（CRS，26.1%）、疲劳（26.1%）和皮疹（21.6%）；1.1%的患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。多数CRS病例为低级别[1级或2级]（发生率分别为20.5%和3.4%）。CRS主要发生在第1周期，尤其集中在剂量递增方案中的第15天，中位持续时间为26.0小时，中位缓解时间为3天[76]。
5.1 一线治疗中的莫妥珠单抗
多项临床试验正评估莫妥珠单抗作为初诊DLBCL患者一线治疗的疗效。Ib/II期GO40515试验（临床试验编号：NCT03677141）探索了莫妥珠单抗联合CHOP方案（即M-CHOP方案）和莫妥珠单抗联合Pola-CHP方案（即Pola-M-CHP方案）用于初诊DLBCL患者的疗效。在M-CHOP方案组中，总缓解率（ORR）为87.5%，完全缓解率（CR）为85.0%；中位随访32个月时，预估2年无进展生存率（PFS）为65.4%。该研究表明，M-CHOP方案有望成为初诊DLBCL患者的一线治疗选择[78]。
基于上述结果，GO40515试验进一步比较了Pola-M-CHP方案与Pola-R-CHP方案（维伯妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松）的疗效。两种方案的中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和中位缓解持续时间（DoR）均未达到；Pola-M-CHP方案组的预估24个月PFS率、OS率和DoR率分别为70.8%、86.3%和71.4%，而Pola-R-CHP方案组分别为81.8%、86.4%和80.7%；Pola-M-CHP方案组的ORR为75%、CR为72.5%，Pola-R-CHP方案组的ORR为86.4%、CR为77.3%。结果显示，在初诊DLBCL患者中，无论从PFS（p=0.66）、无事件生存期（EFS，p=0.48）还是OS（p=0.97）来看，Pola-M-CHP方案均未显示出优于Pola-R-CHP方案的明确疗效优势[79]。
II期GO40554研究（临床试验编号：NCT03677154）探索了莫妥珠单抗在初诊DLBCL患者中的应用价值。其中A队列纳入了接受标准一线化免治疗后达到疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）的患者，采用莫妥珠单抗进行巩固治疗；B队列和C队列则聚焦于初诊的老年或身体状态不佳的DLBCL患者：B队列采用莫妥珠单抗单药静脉输注治疗，C队列采用莫妥珠单抗皮下注射联合维伯妥珠单抗治疗。
B队列中位随访23.3个月时，最佳总缓解率（ORR）为56%，最佳完全缓解率（CR）为43%；治疗结束时（EOT）的ORR为43%，CR为35%；中位完全缓解持续时间为15.8个月，预估12个月无进展生存率（PFS）为39%[80]。C队列中位随访7.5个月时，最佳ORR为80%，最佳CR为61%；治疗结束时的ORR为55%，CR为45%；中位PFS为11.9个月，预估12个月PFS率为49.7%[81]。
与GO40554研究A队列设计相似，II期NCT06828991研究旨在评估莫妥珠单抗作为巩固治疗的疗效，其纳入的患者为初诊、老年或身体状态不佳的DLBCL患者——这些患者先接受Pola-R-mini-CHP方案（减量Pola-R-CHP方案）治疗，且诱导治疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）仍可检测到。此外，II期NCT06594939试验正针对初诊的老年DLBCL患者，评估莫妥珠单抗皮下注射联合分次剂量Pola-CHP方案的疗效。
5.2 复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中的莫妥珠单抗
关键的GO29781研究显示，R/R DLBCL患者的中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）和中位缓解持续时间（DoR）分别为3.2个月、11.5个月和7.0个月；预估12个月PFS率、OS率和DoR率分别为22.6%、48.1%和44.1%。中位随访10.1个月时，患者的ORR为42%，CR为23.9%；在完全缓解患者中，中位完全缓解持续时间未达到（NR）。
Ib/II期GO40516试验（临床试验编号：NCT03671018）评估了莫妥珠单抗（皮下注射或静脉输注）联合维伯妥珠单抗（即M-Pola方案）用于R/R NHL患者的安全性和有效性。初步分析显示，对于R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，静脉输注M-Pola方案的中位PFS、中位OS和中位DoR分别为11.4个月、23.3个月和20.8个月；预估24个月PFS率、OS率和DoR率分别为31.3%、48.6%和49.7%。中位随访23.9个月时，最佳ORR为59.2%，最佳CR为45.9%；预估24个月时，60.8%的完全缓解患者仍维持完全缓解状态[82]。
基于剂量扩展阶段的结果，该研究的II期部分将莫妥珠单抗皮下注射联合维伯妥珠单抗方案，与利妥昔单抗联合泊洛妥珠单抗方案（即R-Pola方案）的疗效进行了对比。中位随访18个月时，M-Pola方案的中位PFS、中位OS和中位DoR均未达到（NR），而R-Pola方案的中位PFS为6.4个月、中位OS未达到、中位DoR为10.1个月；M-Pola方案与R-Pola方案的最佳ORR分别为78%和58%，最佳CR分别为50%和35%[83]。这些积极数据支持在正在进行的III期SUMNO试验（临床试验编号：NCT05171647）中进一步评估M-Pola方案的疗效[84]。
最后，多项临床试验正评估其他以莫妥珠单抗为基础的联合方案用于R/R DLBCL患者的疗效与安全性，具体包括：
· 莫妥珠单抗作为自体干细胞移植（ASCT）后的巩固治疗（NCT05412290）或与CAR-T细胞治疗序贯使用（NCT04889716）；
· 莫妥珠单抗+维伯妥珠单抗+来那度胺（NCT06015880）；
· 莫妥珠单抗+维伯妥珠单抗+tafasitamab+来那度胺（NCT05615636）；
· CAR-T细胞治疗+莫妥珠单抗+维伯妥珠单抗（NCT05260957）；
· 莫妥珠单抗联合抗TIGIT药物替拉珠单抗（tiragolumab），联合或不联合阿替利珠单抗（NCT05315713）；
· 莫妥珠单抗联合CELMoD类药物（NCT05169515）；
· loncastuximab tesirine联合莫妥珠单抗（LOTIS-7试验F组，NCT04970901）[66]及NCT05672251研究[85]。
涉及莫妥珠单抗的临床试验结果汇总于表4。
6. 双特异性抗体：相似性与差异性
在撰写本稿件时，艾可瑞妥单抗和格菲妥单抗单药治疗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准，用于三线及以上治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）；近期，EMA进一步批准格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂（GemOx方案），用于不符合自体干细胞移植（ASCT）适应证的R/R DLBCL患者。由于对STARGLO试验的入组人群及试验结果在美国人群中的适用性存在顾虑，该联合方案尚未获得FDA批准。事实上，在该试验意向治疗人群的274例患者中，88例来自欧洲，161例来自亚洲或澳大利亚，仅25例来自北美。在这些亚组中，格菲妥单抗联合GemOx方案相较于R-GemOx方案（利妥昔单抗联合GemOx）的总生存期（OS）获益存在差异：欧洲亚组风险比（HR）为1.09（95%置信区间CI：0.54-2.18），中国与澳大利亚亚组HR为0.41（95%CI：0.27-0.64），北美亚组HR为2.62（95%CI：0.56-12.34）[50]。
ordro单抗单药治疗已获得EMA批准，用于二线及以上治疗R/R DLBCL和复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）。莫妥珠单抗则获批用于既往接受过至少两线治疗的R/R FL，其在DLBCL中的治疗作用目前正通过多项临床试验探索。
尽管艾可瑞妥单抗、格菲妥单抗、莫妥珠单抗和ordro单抗均属于IgG样CD3×CD20双特异性抗体，但它们的分子结构存在差异，进而导致药代动力学、T细胞募集效率、给药途径及安全性特征各不相同。其中，艾可瑞妥单抗、莫妥珠单抗和ordro与CD20呈单价结合，而格菲妥单抗与CD20呈二价结合——这种结合方式可能增强亲和力，但也可能增加细胞因子释放的风险。
给药途径方面，艾可瑞妥单抗采用皮下注射，格菲妥单抗、莫妥珠单抗和ordro单抗则为静脉输注；目前，格菲妥单抗和莫妥珠单抗的皮下注射剂型正处于研究阶段。治疗周期上，艾可瑞妥单抗和ordro单抗需持续给药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，而格菲妥单抗和莫妥珠单抗为固定疗程治疗。此外，为降低细胞因子释放综合征（CRS）风险，上述所有双特异性抗体的给药方案中均采用了剂量递增策略（具体细节参见各抗体对应章节）[31,32,33,34,49,76]。
上述双特异性抗体的关键细节（包括CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的相关数据）汇总于表5。
7. 细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
双特异性抗体的耐受性通常较好且毒性可控，但这类药物会引发特定毒性反应，即细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在T细胞衔接型免疫治疗药物的作用下，T细胞被激活，进而导致T细胞及其他免疫效应细胞释放促炎细胞因子——其中以白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1）、γ-干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）为主。当机体对这些细胞因子产生过度且超生理水平的反应时，便会引发CRS。这是一种全身性炎症反应，典型表现为发热、低血压、心动过速，严重时可出现多器官功能障碍。此外，免疫效应细胞的过度激活与内皮功能障碍会加剧炎症级联反应，可能诱发毛细血管渗漏综合征（CLS）和弥散性血管内凝血（DIC）。
CRS可能导致机体处于促炎状态、内皮功能障碍，并增加血脑屏障通透性，这些因素均可能参与神经炎症的发病过程，而神经炎症正是ICANS的病理基础。ICANS的典型特征是出现一系列神经系统症状，包括意识改变、定向障碍、失语、癫痫发作、脑水肿，最严重时可导致昏迷。通常情况下，CRS和ICANS具有可逆性，不会留下永久性后遗症[86,87]。
CRS的发生风险受治疗药物类型、基础疾病及患者个体特征影响。其中，疾病负荷与“首剂效应”是预测CRS发生的最重要因素之一。CRS症状多在首次使用双特异性抗体后出现，且通常不会在后续给药时复发。“首剂效应”的产生被认为与治疗初始阶段患者疾病负荷较高有关。接受双特异性抗体治疗的患者中，CRS的发生率因抗体类型不同而存在差异（见表5）。
多数情况下，CRS的症状包括流感样症状、发热、乏力、头痛、关节痛、肌痛和皮疹。严重CRS的特征为高热伴低血压和/或低氧血症，可能需要补液治疗、血管加压药或氧疗干预。部分严重CRS病例还可能并发肾功能衰竭，或出现射血分数降低的心脏功能障碍体征。此外，有报道显示极少数患者会出现危及生命的并发症，如弥散性血管内凝血（DIC）、毛细血管渗漏综合征（CLS）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）或巨噬细胞活化综合征（MAS）[86]。
CRS的发生与进展可通过临床指标和实验室参数进行诊断与监测。C反应蛋白（CRP）是主要由IL-6诱导产生的急性期反应蛋白，其水平可作为IL-6生物活性的替代标志物。因此，在使用双特异性抗体期间监测CRP水平，有助于评估CRS的进展情况。许多CRS患者会出现铁蛋白水平升高和高甘油三酯血症，尤其是在合并HLH的CRS患者中，这些实验室指标的变化与HLH/MAS的典型实验室表现相似[86,88]。
不同双特异性抗体引发的CRS和ICANS不良事件详见表6。
CRS的分级依据症状体征的严重程度及所需治疗的干预程度而定[89]。双特异性抗体相关CRS的治疗方案，在很大程度上借鉴了CAR-T细胞治疗中管理CRS的经验[86,90]。由于感染性疾病的表现可能与CRS相似，因此对于任何级别的CRS，均建议进行血培养、其他感染相关检查，并给予经验性广谱抗生素治疗。
CRS的对症处理需根据综合征严重程度调整：从轻度干预措施（如使用退热药、补液），到重症监护病房（ICU）内的强化治疗（如使用血管加压药、气管插管）。对于中至重度CRS，推荐静脉输注IL-6受体阻断抗体托珠单抗（tocilizumab）；若同时合并ICANS，还可考虑使用糖皮质激素（如地塞米松、甲泼尼龙）[90]。需注意的是，CRS的发生与严重程度似乎与临床疗效无相关性：达到完全缓解（CR）的患者可能未出现CRS，而发生CRS的患者也可能未达到CR[86]。
既往存在神经系统疾病、肿瘤负荷高、中枢神经系统或软脑膜受累，是ICANS发生的风险因素[90]。多数情况下，ICANS发生前会先出现CRS症状，因此CRS可被视为ICANS的“诱发事件”或协同因素。通常ICANS在CRS症状缓解后出现，但也存在CRS与ICANS同时发生的情况（尽管较为少见）。接受双特异性抗体治疗的患者中，ICANS的发生率因抗体类型不同而存在差异（见表5）。
ICANS的典型症状包括找词困难、意识模糊、失语、精细运动功能受损和嗜睡；严重时可能出现癫痫发作、脑水肿和昏迷[87]。免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分是评估患者脑病程度的工具，通过检测多个认知领域（定向力、命名能力、执行指令能力、书写能力、注意力）进行评分。ICANS的严重程度需结合ICE评分，以及对其他神经功能领域（如意识水平、运动症状、癫痫发作、颅内压（ICP）升高/脑水肿体征——无论是否伴随脑病）的评估结果综合判断[89]。
低级别ICANS的处理以诊断性检查（横断面影像学检查、脑电图、脑脊液分析）和支持治疗为主；而严重ICANS则需使用糖皮质激素治疗[87,90]。托珠单抗对ICANS治疗似乎无效，这可能是因为ICANS与CRS的病理生理机制不同，且托珠单抗透过血脑屏障的能力有限[87]。
8. CAR-T细胞治疗时代的治疗序贯策略
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗领域新型疗法（尤其是CAR-T细胞治疗和双特异性抗体）的问世，引发了临床实践中关于造血干细胞移植（HSCT）的定位，以及这些疗法最佳使用顺序的重要争议。在双特异性抗体和CAR-T细胞治疗出现之前，一线化免治疗后复发或进展的DLBCL患者，通常先接受二线化疗[6,19]，随后进行大剂量化疗预处理及自体干细胞移植（ASCT）[23,24]，约40%-50%的患者可实现持久缓解[23,24,25,91]。然而，高危患者（如原发难治性疾病、早期复发、高龄调整后国际预后指数（aaIPI）评分高或高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）患者）的预后仍较差[92,93]。
靶向CD19的CAR-T细胞治疗彻底改变了复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）的治疗格局，即使是原发难治性疾病或ASCT后复发的患者，也能实现高达40%的持久缓解率[94,95,96]。此外，CORAL试验和LY.12试验（对比CAR-T细胞治疗与标准治疗[19,91]），以及探索CAR-T细胞治疗作为一线挽救治疗（替代“化疗后序贯ASCT”方案[97,98,99]）的研究结果表明，将CAR-T细胞治疗用于二线治疗的可行性正受到越来越多的关注。PILOT试验[100]证实，一线治疗后进展的R/R DLBCL患者可接受CAR-T细胞治疗，这为因高龄或合并基础疾病（此类情况常伴随显著的急性和长期毒性[23,101,102]）而不符合ASCT适应证的患者拓展了治疗选择。总体而言，这些研究表明，对于高危R/R DLBCL患者及不符合ASCT适应证的患者，CAR-T细胞治疗是一种有效的二线治疗选择[23,100,101,102]。然而，尽管二线CAR-T细胞治疗的总缓解率（ORR）达80%，但约30%的患者无法达到完全缓解（CR），且在达到CR的患者中，约36%会在1年内出现疾病进展[97,103,104]。
共识指南推荐，对于一线化疗结束后12个月以上复发、且身体状态允许接受ASCT的患者，应考虑采用ASCT治疗[105]。该方案可为约40%的患者提供潜在治愈机会[25]。ZUMA-1、TRANSCEND NHL-001和JULIET试验证实了ASCT失败后CAR-T细胞治疗的疗效，这些试验报告的ORR介于52%-78%之间[95,106,107]。相反，关于CAR-T细胞治疗失败后挽救性ASCT的数据十分有限。Spiegel等人开展的一项研究显示，阿基仑赛（axi-cel）治疗后进展的患者接受挽救治疗的效果不佳：ORR仅为29%，中位无进展生存期（PFS）仅55天[103]。因此，对于ASCT后复发的患者，CAR-T细胞治疗仍是有效的三线治疗选择，而“先CAR-T细胞治疗后ASCT”的反向序贯策略效果则较差。
在这一复杂的治疗格局中，双特异性抗体成为R/R DLBCL患者的新型治疗选择。即使在预后极差的经多线治疗人群（包括CAR-T细胞治疗后复发的患者）中，双特异性抗体也展现出疗效[31,32]。尽管双特异性抗体在CAR-T细胞治疗失败后的疗效尚未得到广泛研究，但已有证据表明其在这类难治人群中的作用。Thieblemont等人的研究显示，艾可瑞妥单抗在既往接受过CAR-T细胞治疗的亚组患者中具有疗效：该亚组的ORR为54.1%（CR为34.3%），中位缓解持续时间（DoR）为9.7个月[31]。类似地，小队列回顾性研究显示，格菲妥单抗在该人群中初步展现出疗效，ORR介于61%-67%之间（CR介于33%-44.4%之间）[108,109]。近期II期BiCAR试验（NCT04703686）的结果进一步证实了这一点——该试验探索了格菲妥单抗在CAR-T细胞治疗失败后R/R DLBCL中的作用，中位随访15.3个月时，最佳ORR为76.1%（最佳CR为45.7%），中位总生存期（OS）和中位PFS分别为14.7个月和3.8个月[68]。此外，Rentsch等人对一小队列患者在格菲妥单抗治疗前、治疗期间及治疗后的CAR-T细胞特异性DNA动力学进行了回顾性分析，发现9例患者中有3例在开始格菲妥单抗治疗后中位35天时出现CAR-T细胞扩增[109]。
ELM-1试验（NCT02290951）的扩展队列探索了ordro单抗在既往接受过CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者中的作用，结果显示ORR为48%（CR为32%），中位PFS为4.8个月[73]。I/II期试验（NCT02500407）显示莫妥珠单抗在CAR-T细胞治疗后复发的R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（其中90%为大B细胞淋巴瘤（LBCL））中也具有活性：缓解患者的ORR为40%（CR为23%），中位PFS为6.1个月。值得注意的是，CAR-T细胞治疗与莫妥珠单抗治疗的间隔时间越长，患者的缓解率越高[110]。
近期真实世界数据表明，CAR-T细胞治疗后复发的时间是后续双特异性抗体治疗应答的强预测因素（PFS：风险比（HR）=1.73（95%置信区间CI：1.18-2.54），p=0.005；OS：HR=2.31（95%CI：1.40-3.82），p=0.001）。在一项纳入92例CAR-T细胞治疗失败后接受双特异性抗体治疗的LBCL患者的多中心队列研究中，与CAR-T细胞治疗后4-6个月复发（ORR=54%，CR=25%，中位PFS=3.7个月，中位OS=9.1个月）或6个月以上复发（ORR=60%，CR=45%，中位PFS=10.5个月，中位OS未达到（NR））的患者相比，3个月内复发的患者ORR（29%）和CR（10%）显著更低，中位PFS（2.2个月）和中位OS（4.2个月）显著更短。此外，CAR-T细胞治疗失败后将双特异性抗体作为一线挽救治疗的患者，其疗效优于后续线数使用双特异性抗体的患者（中位PFS/中位OS：未达到vs.2.7个月/9.1个月）（PFS：HR=2.33（95%CI：1.36-3.98），p=0.002；OS：HR=2.41（95%CI：1.28-4.54），p=0.006）[111]。
相反，关于双特异性抗体治疗后CAR-T细胞治疗疗效的数据十分有限，因为目前尚无前瞻性CAR-T细胞治疗试验纳入既往接受过双特异性抗体治疗的患者[31,32]。此外，肿瘤微环境相关的潜在限制因素可能影响双特异性抗体治疗后CAR-T细胞治疗的疗效[112]。持续暴露于双特异性抗体可能导致T细胞耗竭，进而可能降低CAR-T细胞的增殖能力和疗效[113]。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在该治疗格局中的定位仍有待明确。Zurko等人对88例CAR-T细胞治疗后接受allo-HSCT的患者进行了多中心回顾性分析，报告1年PFS率为45%，OS率为59%[114]。因此，对于CAR-T细胞治疗失败后获得缓解且符合适应证的患者，应考虑allo-HSCT。然而，关于双特异性抗体治疗失败后挽救性allo-HSCT疗效的数据有限，现有研究显示预后较差。具体而言，西班牙开展的一项回顾性分析显示，既往双特异性抗体治疗失败的患者接受allo-HSCT后，2年OS约为25%[115]。目前还有多项临床试验正在探索CAR-T细胞治疗（如ZUMA-23试验）和双特异性抗体联合化免治疗用于一线治疗的疗效。因此，随着治疗选择的显著增多，确定这些疗法的最佳序贯策略将变得愈发重要。
综上所述，在二线治疗中：对于化疗敏感的DLBCL患者（如一线化免治疗后至少1年复发且达到PR或CR的患者），应考虑ASCT；对于一线治疗后1年内复发的R/R DLBCL患者，鉴于CAR-T细胞治疗约35%-40%的潜在治愈概率，应评估其接受CAR-T细胞治疗的可能性；对于因高龄或合并基础疾病而不符合ASCT适应证的患者，CAR-T细胞治疗也可作为二线治疗选择。
对于特定患者（如发生严重CAR-T细胞治疗相关毒性风险高的患者、无法前往CAR-T细胞治疗中心的患者或拒绝细胞治疗的患者），可考虑在二线治疗中使用双特异性抗体。但目前而言，双特异性抗体仍是CAR-T细胞治疗失败后三线治疗的最佳选择。最后，正如2025年NCCN指南[105]所建议，对于CAR-T细胞治疗和/或双特异性抗体治疗进展后获得缓解的患者，应考虑allo-HSCT。
9. 结论与展望
目前弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗格局仍在不断发展。尽管十余年后Pola-R-CHP方案（维伯妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松）的问世改善了初诊DLBCL患者的临床预后，但仍有30%-45%的患者会出现复发/难治性（R/R）疾病。过去5年间，针对R/R DLBCL的多种治疗方案相继推出，包括化免治疗方案（如维伯妥珠单抗联合BR方案）、无化疗方案（如tafa-来那度胺方案、双特异性抗体）以及细胞治疗（CAR-T细胞治疗）。
我们认为，双特异性抗体凭借其独特的作用机制、已证实的疗效、可控的毒性特征，以及相较于其他治疗方式（如CAR-T细胞治疗、异基因造血干细胞移植（alloSCT））更高的可及性与可行性，已成为淋巴增殖性疾病治疗领域的“变革者”。若将双特异性抗体纳入一线化免治疗或无化疗方案，或许能提高治愈率，从而降低患者发展为R/R疾病的比例。此外，对于复发或难治性患者，尤其是不符合强化治疗适应证或无法获得CAR-T细胞治疗等高价疗法的患者而言，双特异性抗体是这类难治人群的有效挽救治疗选择。
最后，双特异性抗体相关的精准医疗仍需进一步发展与拓展。在此背景下，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）分析实现的液体活检可能成为重要工具：该技术不仅能提供疾病所有病灶的全面分子特征，还可作为治疗期间及随访过程中疾病监测的动态工具[116]。
双特异性抗体的问世已显著改变DLBCL的治疗模式，标志着该疾病治疗新时代的开启。
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