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药物结晶是往往不太被重视的一种有价值的结晶，虽然他不是人体自然出现的结晶，往往是治疗药物导致，但如果不及时发现和处理，往往会造成患者的肾损伤。因此本次解读专著这个主题。

药物结晶（Drug crystals）是一大类结晶的统称，由于各种抗菌素或抗病毒药物的过量或不当使用，这种药物会通过肾脏排泄，甚至导致结晶的形成。

在我们以往的教科书上对药物结晶的介绍非常之少，例如本科教材《临床检验基础》（第5版）仅用了不到三行字提到药物结晶，仅仅介绍了磺胺药物结晶；《临床基础检验学技术》也用了三行字介绍了氨苄西林结晶和磺胺药物结晶两种，且都没有配合显微镜下形态图片。非常欣喜的是本版专家共识主导推荐了药物结晶，并列出五种常见的药物结晶类型（图1），希望大家了解和学习到相关的知识。

图1 《专家共识》列出的五种药物结晶一览表

由于形态学资料较少，本文撰写方式和以前的模式略有不同，其中很多病例来自国内多位发现者的提供。

感谢本文提供病例署名及未署名的各位检验同行们！

磺胺嘧啶、乙酰基磺胺嘧啶、磺胺甲基异噁唑、磺胺甲噁唑结晶

图2 CAP专著中给出的磺胺甲噁唑和磺胺嘧啶结晶示意图

图3 CAP专著中给出的其他不常见磺胺药物结晶示意图

氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸结晶

1. 形态描述：青霉素类药物结晶形态类似，一般无色，聚集成堆后可呈暗色；棱柱状或针状、粗细不同、两端尖锐或平整。单体可随机分布，也可交叉重叠，也可聚集成束或扫帚样。有折光性，在偏振光显微镜下可呈现明显双折射现象。大量出现时尿外观可呈白色浑浊状,形态呈无色。

2. 来源与机制：易出现于酸性尿中。来自药物代谢，在低温条件下或置冰箱内更易呈束状聚集。

3. 鉴别要点：尿液可出现浑浊，请结合用药史。

4. 主要临床意义：青霉素类药物治疗后出现，特别是体内水摄入量不足时，易形成结晶。当药物大量使用时可导致急性肾。 

   损伤、血尿和泌尿系统结石。

图4 CAP专著中给出的氨苄西林药物结晶示意图

阿昔洛韦结晶（Acyclovir crystal）

图5 CAP专著中给出的阿昔洛韦药物结晶示意图

茚地那韦结晶（Indinavir crystal）

图6 CAP专著中给出的茚地那韦药物结晶示意图

头孢曲松结晶（Ceftriaxone crystal）

CAP专著中没有提供头孢曲松药物结晶的示意图和显微镜图

 在《专家共识》中强调其来源于来自药物代谢及用药史，并没有阐述更多。

国内教科书中基本没有提及其药物结晶的形成和原因，也没有提供任何示意图和显微镜镜图。

我们知道任何服用、注射或静脉输注的药物都是通过血液循环到各组织器官，又通过血液进入肾脏循环，通过肾小球过滤后，将代谢物及水分通过尿液排出，因此当药物过量使用时，通过肾脏时可在肾小球及肾小管内形成沉淀而导致结晶的产生，并通过尿液排出。

在CAP文献中介绍了多种药物结晶，现将其叙述的各种药物结晶形成原因汇总在此

• 氨苄西林通常用于治疗细菌性感染，该结晶的出现通常伴随静脉注射大剂量药物后形成；

• 磺胺甲噁唑在大剂量使用之后形成小球状及星形结构；磺胺嘧啶药物已经极为少用，可出现在碱性尿中，也需要通过了解患者用药史来判断，急性弓形虫病（尤其是感染HIV者的脑炎）可因肾小管内结晶形成阻塞并导致急性肾衰竭；

• 阿昔洛韦主要是用于治疗病毒性感染的药物，也因为大剂量使用该药物导致急性肾衰竭，他也是少有的可出现于碱性尿中的药物结晶；

• 茚地那韦或拉米夫定主要用于治疗慢性病毒性肝炎和HIV感染，接受这种药物治疗的患者，约4%~12%会形成结石，而结晶又是结石的基本要素。

药物结晶的出现需要提示医师注意由于他们会在肾小管内发生沉淀或梗阻尿路（如茚地那韦治疗后），而有导致急性肾衰竭的危险。

在我们的专著《Urine Formed Elements》中关于药物结晶写道：

• 由于代谢过程中未代谢药物浓度的增加，药物在一定条件下通过尿液排泄并沉淀而出现药物结晶。

• 如果在尿液中发现某种药物结晶表明药物过量，应及时在临床上报告，建议患者减少药物剂量或调整药物类型，以免造成肾损伤。

在Susan King Strasinger的专著中，在异常结晶类别中列出磺胺结晶和氨苄西林结晶两种，并配有图片。

• 磺胺药物结晶则指出患者因治疗药物的使用，因体内水分摄入不足导致磺胺药物产生结晶是主要原因，如果出现结晶可能说明肾小管出现损伤，如果肾单位出现这种结晶说明肾损伤。他的颜色从无色到黄棕色不等，形态为针状、菱形、磨石状、麦穗状和玫瑰花状等。

• 氨苄西林结晶通常发生在使用大量这种青霉素化合物但未充分补充水分的情况下。

• 阿莫西林结晶呈现为无色针状物，在冷藏后往往会形成团状。了解患者的病史有助于进行鉴别诊断。

• 在日本JCCLS专著中并没有单独列出药物结晶的段落，也没有文字说明，但在图谱部分给出了三张高度怀疑为药物结晶的图片，但均没有指出是何种药物的结晶。

在Lillian&Kristy的专著在除了常见结晶之外，还列出各种各样的结晶（Miscellaneous crystals）类别，指出：

• 某些药物如果使用剂量过大而出现细小的、无色的针状结晶，可能是药物结晶，例如氨苄西林结晶，如果是胆红素尿这种结晶会被染为红色或红综色，容易与胆红素结晶相混淆。他在图谱部分给出两幅磺胺药物结晶图片。

在Josefine Neuendorf图谱专著中写道：

• 罕见和非典型结晶的存在也可能是由药物引起的。确定涉及哪种药物可能具有挑战性，因为药物结晶会以不同的形状出现。

• 在研究结果中记录非典型结晶形式非常重要，因为药物结晶排泄增加也会损害肾脏。磺胺类药物、阿莫西林和茚地那韦是可能导致结晶尿的典型药物。

图7 CAP专著提供的阿希洛韦结晶出现的范围示意图

在我的专著《实用尿液有形成分分析技术》（第二版）中提到，

• 磺胺类药物结晶多出现在酸性尿中，可溶解于丙酮溶液；

• 青霉素类结晶可溶于10%的氯化高铁溶液；

• A阿昔洛韦结晶可出现于中性及弱碱性尿液中。其他药物结晶未涉及。

在Nancy A.Brunzel图书中提到，

• 阿昔洛韦结晶和茚地那韦结晶可能在中性至碱性尿液（pH>6）中出现；

• 磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑药物结晶，以及氨苄青霉素和阿莫西林这两种β-内酰胺类抗生素可在酸性（pH<6）尿液中形成结晶。

其他专著均没有提及药物结晶的溶解特性和出现于某pH范围的表述。但在一篇文献中列出了阿莫西林药物结晶的溶解特性，作者翻译后供大家参考（图8）。

图8 阿莫西林结晶的溶解特性（括号内为溶解剂的pH值）

来自国内检验界同行发现的药物结晶，其中部分在国内检验杂志上发表，并且是首次报道的药物结晶。

广州珠江医院付亮老师提供病例（2017年）：

患者10岁，因血尿、尿频、尿急入院，诊断为泌尿道感染。尿液检查，肉眼血尿，白细胞（+++）。入院给与阿莫西林克拉维酸钾1.2g/q8h治疗。用药第三天尿中红白细胞明显减少，但尿中出现有大量的针状结晶。结晶形态显示长短不一，有板状和针状，可单支出现，但多呈束，呈扫帚样排列。相差显微镜可见双折射现象，可现金属样光泽（图9~图12）。

图9 大量针状结晶，并聚集呈束，光学显微镜，低倍视野

图10 大量针状结晶，并聚集呈束，相差显微镜，可见双折射现象及金属样光泽，低倍视野。

图11 大量针状结晶，并聚集呈扫帚样排列，光学显微镜

图12 大量针状结晶，并聚集呈扫帚样排列，相差显微镜，可见双折射现象及金属样光泽，高倍视野。

经过与临床沟通，确认该患者治疗期间输入有阿莫西林克拉维酸钾，该患儿一天内阿莫西林用量是3.15g，而按照指南普通感染儿童阿莫西林的用量应为1g/日，严重感染可以用到1.75g/日，极量为4g/日。因此考虑药物用量过大，且期间没有用过其他药物，因此该结晶确定是阿莫西林克拉维酸钾所导致。本病例已经有文章发表。

一位微信好友发来微信和图像并求助：

一位64岁女性因带状疱疹并伴有臀部疼痛而住院，住院之后的第三天送来外观为浑浊且半凝固状的尿液请求化验（图13），经显微镜检查发现大量深色的针状结晶（图14）。

图13 尿液外观图

图14 显微镜下见到大量针状结晶

三个镜下图基本都是这个形态的结晶，我首先怀疑是青霉素类药物结晶，然后进一步怀疑是阿莫西林药物结晶，然后建议她查一下该患者的药物使用情况。而且她还做了补充的溶解实验，因为是酸性尿液，因此加氢氧化钾和盐酸能够溶解。

第二天她查阅了患者的病例，患者确实使用了阿莫西林克拉维酸钾药物静脉滴注。因此我建议她及时与临床沟通，及早调整药物用量及输注方法和增加利尿的药物，防止出现急性肾衰。

2014年某网友通过新浪微博私信咨询我：

患者1岁，因肺炎入院，治疗期间使用阿莫西林克拉维酸钾静脉输入，剂量为0.8g/tid。检验科在尿液检验中发现针样的结晶（图15~图16），因为没有见过所以在微博上咨询我的意见。我明确告诉说正是这个药物导致的药物结晶，可能患儿非常小，肾功能不足，尚不能很快将药物快速排泄出来。

图15 患儿尿中大量针状结晶

图16 患儿尿中大量针状结晶（下方文字为作者标注）

他说作为一个新入职的检验员，在一个12岁因发热而住院的患者尿中检验到异常，首次看到这种结晶（图17），学校没有见过，图谱书中也没有，怀疑是尿酸盐结晶或酪氨酸结晶，因此不敢确认。我告诉他可能是抗菌素药物结晶，并请他查询患者用药情况。后来他回复给我，确实是用了阿莫西林药物治疗。因此断定就是这种药物结晶。

图17 尿液中大量的阿莫西林药物结晶

2019年某匿名作者通过微博发来图和说明：

图18  光学显微镜下的青霉素药物结晶

上海的李海林等老师发现并报道，

这是国内报道的使用氨苄西林药物治疗后出现针状结晶的案例，该文章已经发表。

患者男性，34岁，因慢性扁桃体炎入院反复咽痛、睡觉打鼾近10年，于上海某院就诊，以“慢性扁桃体炎和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”，拟行双侧扁桃体消融术。入院当日使用氨苄西林钠 3.0 g tid进行预防性治疗。

入院常规分析尿液有形成分分析仪检查，在审核图像时发现大量针状结晶（图19~图20），仪器无法识别，遂行显微镜复检，同样发现大量针状结晶（图21）。

图19 某型号尿液有形成分分析仪采集到的低倍镜下药物结晶图片

图20 某型号尿液有形成分分析仪采集到的高倍镜下药物结晶图片

山西省任丽老师发现并提供信息

这是国内报道的第一例阿昔洛韦药物结晶结晶病例。本病例已经有文章发表。

• 山西省患者，女性，46岁，因感冒后出现咳嗽、咳痰伴发热2日，出现意识障碍5小时余，于2019年1月14日收入ICU病房治疗。

• 入院检查：体温 T38.0℃、P 78 次/min、Ｒ18 次/min、BP 140/90 mmHg。神经系统检查：颈抵抗，对光反射消失，左眼睑下垂。

• 实验室检查：血常规WBC 10.14×109/L、N% 81.0%； BUN10.76mmol/L、Cr 124μmol/L、UA 445.7mmol/L、LDH489mmol/L；脑脊液外观清亮透明，白细胞少。

• 初步诊断为：①病毒性脑膜炎；②视神经损伤；③肺部感染；④高血压。为控制感染，先给与抗生素治疗，静脉给药。

• 1月17日病人清醒，1月22转入神经内科继续治疗，当日中午患者输液过程中出现血尿（家属认为是来了月经），留尿后送检验科查验。

• 尿常规检验结果：PRO 3+、BLD 3+、LEU 1+，镜检发现尿中出现大量红细胞（非肾小球性）和大量的针片状不明结晶（图22~图23）。

该医院检验科老师将图片发给我看，从形态上看似乎与阿莫西林结晶有些类似，但感觉更多的是以板条样形态出现，根据经验认为他们可能是不一样的，于是让当地老师与临床沟通药物使用情况。

图22 显微镜下发现大量针状结晶及正常形态红细胞

图23 显微镜下发现大量针状结晶及正常形态红细胞

经过与临床沟通后了解到病人使用的药物包括阿昔洛韦，这是核苷酸类抗病毒药，具有较强的抗疱疹病毒作用。使用后的不良反应包括血清肌酐升高及血尿等现象。病人尿中红细胞增多和这种结晶出现以致肾功能受损，与这种药物的使用有直接关系。

据文献报道，阿昔洛韦结晶为无色、透明、细针状结晶，结晶两端或为尖锐、或为钝头状，在偏振光显微镜下可显示为红绿双色折射现象。上面两图结晶形态呈长短不一的细针状、薄板、窄板状，无色，有折光性结结晶，呈散在分布，也出现成堆、成束状分布。

患者男性，55岁。因左上肢、右胸背部红斑，水泡伴疼痛3天而就诊。水泡绿豆大小，皮疹逐渐增多，曾自行用药处理无明显改善。初步诊断为带状疱疹伴神经痛。实施抗病毒治疗，用注射用阿昔洛韦（0.5g）静脉滴注，每8h一次。后进行尿常规检查，仪器报告结果为大量的粘液丝（图24），经图像审核发现不是粘液丝，更像某种不明的结晶。患者尿液出现浑浊状态，某型号尿液有形成分分析仪器拍摄到的显微镜图像显示有大量针状和板状结晶（图25~图26）。

图24 某型号尿液有形成分分析仪报告结果

图26 仪器拍摄到大量针状药物结晶

因此本病例可以明确判断为阿昔洛韦药物结晶导致的不良药物反应。

病例2018年来自青岛某医院孙老师：患者为儿童，因肺炎住院，输注五天头孢曲松进行抗炎治疗，还用过氨溴索和泼尼松，尿液出现浑浊并有絮状沉淀物（图27），临床送检要求确认是何种成分。孩子家长反应当时孩子还尿到裤子上，裤子上也出现白色东西。显微镜下发现黑色毛发样结晶聚集及大块团状黑色结晶（图28~图29）。 

图27 患者尿杯中可见自然沉淀的絮状物结晶

图28 聚集在一起的毛发样结晶

图29 低倍镜下见到较大的聚集的结晶

由于患者曾经连续五天输注头孢曲松抗感染治疗，用于抗肺炎治疗，头孢曲松也会因过量使用而导致肾衰、蛋白尿和血尿等郑州。作者见到国外多篇文献报道发生结晶的病例，且结晶形态与本病例极为接近，根据文献报道及图片，故判定这属于头孢曲松结晶。

以下这个病例发表于2015年，作者为Ozgur Aydin等，一名7个月大的男孩因持续咳嗽和呼吸困难被送往急诊室。入院第二天进行了尿液分析以排除尿路感染。样品的化学检测没有明显异常，但沉淀物显微镜检查发现现有大量针状或聚集致密的深色结晶（图30），其他没有异常发现。这种意外的尿结晶通常是由于处方药引起的。患者已接受头孢曲松治疗2天，因此可以断定就是头孢曲松形成的结晶尿，而且该药已被认为具有潜在的致结石作用。

图30 国外文献发布的病例，在患者尿液中检出头孢曲松结晶

盛的孔虹老师以及其他老师也都发现过头孢曲松药物形成的结晶体。

图31 头孢曲松结晶

图32 头孢曲松结晶

图33 头孢曲松结晶

图34 头孢曲松结晶

图35 患者用过头孢曲松后，尿液出现淡粉色浑浊，镜检发现针状聚集的头孢曲松结晶

来自我们的英文专著《Urine Formed Element》中给出的药物结晶显微镜图（图36~图39）

图36 磺胺药物结晶组图，橙黄色，×400（左光学显微镜，中相差显微镜，右暗视野显微镜）

图37 阿莫西林克拉维酸钾结晶，未染色，×400

图38 阿莫西林克拉维酸钾结晶，针状，×1000

图39 阿昔洛韦结晶，其形态与酪氨酸结晶类似，上图，未染色，×400；下图，偏振光显微镜，×400

来自CAP专著中各种药物结晶图，该专著也是作者所阅读过的含有药物结晶种类最多，信息量最多且图片最多的一部专著（图40~图46）。

图40 较大体积的磺胺甲噁唑（形态类似尿酸铵结晶）

图41 较小的，类似球形的，盐酸从透明到棕色的磺胺甲噁唑结晶，其表面有凹陷，形态类似一水草酸钙结晶

图42 扇面形的磺胺嘧啶结晶

图43 稻草捆样的磺胺嘧啶结晶

图44 氨苄西林结晶

图45 氨苄西林结晶（暗视野显微镜）

图46 阿昔洛韦结晶（光学显微镜和暗视野显微镜），这是最早发表在新英格兰医学杂志上的病例报道（Crystalluria from Acyclovir Use），此图也被收入在CAP专著中。

下面是来自来自比利时作者Ellen Vandendael于2023年的一篇病例报道。

一名76岁老年女性因肺炎球菌肺炎合并急性肾损伤入院，并根据腰椎穿刺和磁共振成像结果再进一步诊断为单纯疱疹病毒1型脑炎。开始静脉注射阿昔洛韦药物，然后加大了药物的用量，几天后她出现血尿和急性肾损伤（AKI）问题，显微镜检查发现了针状结晶（图47）。最后一次给药后24小时经检测血中药物浓度为阿昔洛韦谷值15.6 mg/ml（参考范围：0.5-1.5 mg/ml），因此表明这是阿昔洛韦结晶尿，也是因为该药物导致了严重的血尿和AKI。该作者认为通过检查到阿昔洛韦结晶可以高度怀疑AKI，反之使用阿昔洛韦药物治疗是AKI的一个独立风险因素。

图47 尿袋外观及显微镜图像.（A）尿袋中肉眼可见的血尿和贴于袋壁上的结晶。（B）偏振光显微镜下可见折射的针状结晶。

茚地那韦结晶和拉米夫定结晶形态类似。这是2006年加拿大医师RF Gagnon等发表的一篇文章《Indinavir crystalluria》，其中给出的茚地那韦结晶显微镜照片（图48~图49）。文章显示了口服硫酸茚地那韦（每8小时800mg）治疗期间，从无症状HIV的受试者中尿中检出。这些结晶形态包括特征性的矩形板块（图48）和不太常见的变体构造（图49），并说明了尺寸、形状和内部的差异等。其他先前描述的茚地那韦分组包括玫瑰花结、粉丝和星爆。大团可以包含数百个茚地那韦结晶。

图48 茚地那韦结晶，未染色，×100。

图49 茚地那韦结晶，未染色，×100

CAP专著中刊登的拉米夫定（Epivir）结晶显微镜图片（图50），它与茚地那韦（Indinavir）是同一类治疗药物，都‌是抗病毒药物，‌主要用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染‌。其形成的尿结晶具有相同的特点。

图50 拉米夫定结晶

在Nancy A.Brunzel的专著中给出了五种药物结晶图（图51~图55）

图51 阿昔洛韦结晶，×400

图52 氨苄西林结晶，×400

图53 茚地那韦结晶（上：光学显微镜，×200；下：偏振光显微镜带带红色补偿器，×200）

图54 磺胺嘧啶结晶，×400

图55 磺胺甲噁唑结晶，光学显微镜，×400

在Susan King Strasinger的专著中给出四个药物结晶图片（图56~图58）

图56 磺胺结晶形成玫瑰形，×400

图57 尿路感染中的磺胺结晶、白细胞和细菌，×400

图58 阿莫西林结晶（A未冷藏前的结晶，B冷藏之后的结晶），×400

来自日本JCCLS专著上给出的药物结晶图片（图59~图61）

图59 一种似乎来源于药物的结晶。由于多种药物使用药，因此药物鉴定往往很困难。

图60 一种似乎来源于药物的结晶

图61 这些结晶似乎来源于药物。

在Lillian&Kristy的专著中的给出的药物结晶图（图62~图63）

图62 磺胺药物结晶，光学显微镜，×400

图63 磺胺药物结晶，带红色补偿器的偏振光显微镜，×400

在Josefine Neuendorf图谱专著中给出了一个药物结晶的组图（图64）

图64 尿液中药物的结晶排泄物通常表现出明显但非典型的结晶形状。这些图像可能是阿莫西林结晶。

药物结晶是一类种类繁多的结晶，主要是一些化学合成药物易导致结晶。由于资料有限，国内发现及报告的病例极为少见。

就像文献中所说，如果发现不明结晶，不典型的未知结晶，应该考虑药物结晶的因素。

当遇到不寻常尿晶时，特别是针状结晶或聚集体时，在排除相关的生理性结晶、酪氨酸结晶外，可考虑药物因素。

应及时询问医师或病人曾经使用过哪种药，特别是抗菌、抗病毒类药物。同时了解药物副作用，剂量和用药方法。

转告临床医师需嘱病人大量饮水，利尿，必要时减少或停用该类药物使用，防止出现急性肾损伤和肾功能衰竭。

注意随访：需要显微镜下观察患者的尿沉渣（无论复检规则怎样制定，无论干化学结果怎样）、肾功能检查。

编辑排版：吴侠