微精选

这篇综述文章由Lady Christine Ong Sio、Brian Hom、Shuchita Garg和Alaa Abd-Elsayed（通讯作者）等学者撰写，发表于2023年《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences）第24卷第5期。文章作者分别来自美国辛辛那提大学医学院麻醉科和威斯康星大学医学与公共卫生学院麻醉科。

摘要

将周围神经刺激（PNS）用于测试或治疗多种疾病状态，其应用由来已久。近年来，日益增多的证据表明，PNS可有效治疗一系列慢性疼痛综合征，例如肢体单神经病、神经卡压、外周神经损伤、幻肢痛、复杂性局部疼痛综合征、背痛乃至纤维肌痛。该技术能够通过经皮微创方式将电极便捷地置于神经近旁，并可灵活靶向不同神经，这些优势使其获得了广泛的临床应用与良好的患者依从性。尽管其在神经调控方面的深层机制大多尚不明确，但由Melzack 和 Wall于20世纪60年代提出的门控理论，至今仍是理解其作用原理的核心框架。在本篇综述中，作者回顾了相关文献，旨在探讨PNS的作用机制，及其在慢性疼痛治疗中的安全性与有效性。此外，作者也对当前市面上的各类PNS设备进行了论述。

1. 引言

据估计，约有10%的慢性疼痛患者其病症中包含外周神经损伤的因素。神经损伤后，局部的化学环境发生改变，可导致持续且异常的伤害性信号产生，进而触发脊髓及更高位中枢发生一连串的化学与结构性连锁反应，最终演变为慢性神经病理性疼痛。

在慢性疼痛的管理体系中，虽然保守的治疗技术与方法仍占据重要地位，但近年来，将一种被称为’周围神经刺激’（PNS）的神经调控理念应用于这一领域，已引起了人们日益浓厚的兴趣。PNS这一术语，特指通过施加电流来刺激某一周围神经、背根或神经节。

电在医学和疼痛治疗中的应用并非新鲜事。其历史可追溯至公元前数千年，当时人类已开始探索利用鱼类放电来治疗头痛及痛风相关的疼痛。到了19世纪60年代，法国科学家G. Gaiffe发明了史上第一台已知的经皮神经电刺激（TENS）设备。大约在同一时期，德裔英籍医生Julius Althaus首次报道了直接对周围神经进行电刺激的疗法。1919年，Charles Kent为一台名为’The Electreat’的电动按摩机申请了专利并进行销售，该设备声称能改善所有器官的健康状况。随后，Kent因虚假宣传而遭到起诉。20世纪80年代，随着圆柱形导线电极、植入式脉冲发生器及桨状电极的问世，神经调控的现代发展迎来了第二波浪潮。第三波发展浪潮则由经皮电极植入技术的开发所引领。Weiner和Reed率先演示了该技术在枕神经痛治疗中的应用。如今，PNS的应用已不仅限于疼痛治疗，也被用于治疗一些病情复杂的难治性癫痫和抑郁症。

2. 闸门控制理论

Melzack和Wall于1965年提出的闸门控制理论认为，对低阈值非伤害性大直径Aβ纤维施以非痛性刺激，可激活抑制性中间神经元，从而抑制伤害性Aδ和C纤维在脊髓背角的传导放电，并阻断其向大脑皮层的进一步传递。该理论虽为神经调控奠定了理论基础，但其作用机制和镇痛效应的确切机理仍有诸多待解之谜。

针刺和TENS是两种常用的传统疼痛治疗技术，二者具有相似的基本原理，因此常被用来与PNS的作用机制进行比较。针刺通过将针具刺入人体特定穴位来刺激神经。针具将低电流、低频率的皮肤信号传导至脊髓，在此处外周输入与内脏输入相互作用，不仅产生外周神经调控效应，同时抑制中枢敏化。同样，TENS的概念是通过经皮电极对外周神经施加不同强度的刺激，在外周和中枢两个水平产生神经调控作用。

脊髓刺激(SCS)和PNS等神经调控系统通过向脊髓或外周神经传递电脉冲，改变疼痛信号向大脑的传递。下面的图1描述了刺激对伤害性信息处理的影响，以及脊髓抑制、抑制系统激活和最终的皮层刺激导致疼痛感知减少的过程。

3. PNS的历史

从历史上看，PNS的首次应用报道可追溯至20世纪60年代中期。此后，相关技术、设备和器械经历了显著的发展和进步。PNS的概念是通过植入目标神经附近的皮下电极，对特定神经干或神经节进行电刺激。外周神经位于大脑和脊髓以外的区域。电极置于目标外周神经附近后，与外部刺激器相连，通过输送电脉冲产生感觉异常。

早期PNS尝试需要通过外科解剖将电极植入神经，采用的技术包括将电极缠绕于神经周围，并在神经与电极间放置筋膜移植物。然而，由于手术过程复杂，这些技术并未获得广泛认可，最终被弃用。脊髓刺激器(SCS)系统中经皮电极置入技术的成功，促使医师开始探索将其应用于更多外周神经的可能。已有文献记录使用圆柱形和桨状电极治疗枕部头痛及其他疼痛疾病。尽管该方法避免了手术的复杂性，但电极承受机械应力的问题依然存在，尤其是关节运动可能导致电极断裂和移位。表1列出了部分可进行PNS植入的外周神经。

近十年来，出现了微创且采用经皮植入的新型设备。超声成像引导电极放置不仅提高了电极放置的精准度，也使更多神经得以被精确定位。通过高频刺激大直径感觉传入纤维和低频刺激传出纤维，可实现疼痛的显著缓解。下图为植入式外周神经刺激器电极靶向上臀皮神经的示意图(图2)。

4. 作用机制

神经损伤后外周和中枢敏化的概念在慢性神经病理性疼痛的发生中发挥着重要作用。损伤激活炎症级联反应并释放多种促炎细胞因子和神经肽，导致伤害感受器传入纤维过度兴奋。这种过度兴奋不仅使脊髓背角的伤害感受特异性(NS)神经元和广泛动态范围(WDR)二级神经元发生敏化，同时还会减弱抑制性GABA能和甘氨酸能神经传递。

中脑导水管周围灰质(PAG)和延髓腹内侧头端核(RVM)下行调控系统的改变，使疼痛信号向丘脑和感觉皮层的传递增强。皮层疼痛表征区域发生扩张，导致感觉处理异常。胶质细胞激活、化学磷酸化、异位放电以及中间神经元兴奋等机制在脊髓和脊髓上层面均发挥作用。所有这些因素相互作用，最终导致疼痛阈值降低、伤害感受信号处理异常，并在外周、脊髓和脊髓上各个层面维持高兴奋性状态。

一些研究者认为PNS镇痛的机制作用于中枢神经系统(CNS)，而另一些研究者则认为其机制在外周，通过阻断小直径传入纤维的传导来阻止伤害性信息传递至CNS。

目前仍有争议且正在研究中的是，除闸门控制理论外，还有其他理论试图解释外周神经刺激的机制，这些理论包括：刺激诱导的细胞膜去极化阻断、减少C纤维伤害感受器的兴奋并抑制脊髓背角活动、降低脊髓背角神经元的过度兴奋性和长时程增强现象、消耗谷氨酸和天冬氨酸等兴奋性氨基酸，以及促进GABA等抑制性神经递质的释放。动物实验和人体研究仍在继续开展，以进一步揭示PNS的作用机制。

4.1. 外周通路

外周神经慢性疼痛导致内啡肽和前列腺素等局部介质浓度升高，引起血流量增加。研究表明PNS能够在外周水平下调神经递质、内啡肽、局部炎症介质的表达并减少血流量。电生理学研究显示异位放电减少，从而降低了伤害性信息的传入。

关于强直性刺激后神经纤维兴奋性和传导速度降低的现象已有深入研究。此外，高频刺激可使有髓鞘和无髓鞘神经纤维的传导速度呈指数性下降。Torebjork和Hallin进一步证实，对完整桡神经和隐神经的反复电刺激会导致A纤维和C纤维发生兴奋失败。在坐骨神经损伤大鼠模型中，低至中频坐骨神经刺激可促进神经再生并改变局部化学微环境。

Swett等人的研究表明，PNS的镇痛效应发生在刺激强度高于感知阈值但低于疼痛阈值的范围内。该观察结果并不支持闸门控制理论，而是提示PNS可能通过中枢机制发挥作用。

4.2. 中枢通路

符合闸门控制理论的是，PNS激活外周Aβ纤维，从而激活抑制性背侧中间神经元并抑制Aδ纤维和C纤维。文献综述显示，PNS可能参与调控更高级的中枢神经系统，包括背外侧前额叶皮层、躯体感觉皮层、前扣带回皮层和海马旁区域。

在脊髓水平，PNS对GABA能和甘氨酸能系统的影响可使5-羟色胺和多巴胺代谢产物增加。P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)水平的改变也可能起到重要作用。此外，PNS还能加强对背侧广动力范围(WDR)神经元的抑制作用，减少内侧丘系通路和脊髓丘脑束中Aβ纤维的激活。

三叉神经颈髓复合体(TCC)从三叉神经尾侧核延伸至C2-C3节段，是多种传入信息的汇聚区域。传入脊髓二级神经元的伤害性信号和TCC均受到脑干结构下行抑制投射的调控，这些结构包括中脑导水管周围灰质(PAG)、中缝大核和延髓腹侧头端核，刺激这些区域可产生显著的抗伤害感受效应。有研究提示，PNS激活丘脑时可能不会改变潜在的脑干激活模式。

在猫的动物实验中证实了中枢通路机制，阴部神经或胫神经PNS可增加对膀胱相关中间神经元的抑制性输入。另一项大鼠模型研究表明，Arc蛋白表达上调而脊髓背角GluA1转录下调，从而抑制神经病理性疼痛、炎性疼痛和骨癌痛。

5. 颅面部外周神经刺激

神经系统通过重组结构或功能来适应刺激的能力被称为神经可塑性。研究证实，配对联合刺激(PAS)——即外周神经刺激结合经颅磁刺激(TMS)——能够诱导大脑皮层兴奋性发生长期改变，为脑卒中患者和肌萎缩侧索硬化症患者的运动功能恢复提供了可能性。这一理论涉及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的可塑性机制，阻断NMDA受体活性可产生镇痛作用。

枕下外周神经刺激可能具有不同的作用机制。Matharu等人的研究显示，对枕下刺激产生阳性反应的偏头痛患者在正电子发射断层扫描(PET)成像中出现脑血流的显著变化，提示可能存在中枢神经调控等其他机制。其他PET研究也得出了类似结果，证实前扣带回皮层、岛叶皮层、前腹侧岛叶及丘脑区域的脑血流量增加。

功能性近红外光谱(NIRS)和功能性磁共振成像(fMRI)同样被广泛应用于研究PNS的显著作用效应。脑电图(EEG)和fMRI研究进一步证实，背柱刺激能够诱导疼痛矩阵中多个区域的皮层激活发生改变，并假设通过调节膝前前扣带皮层来激活下行疼痛抑制系统。考虑到皮层过程在慢性疼痛的产生和潜在缓解中发挥的重要作用，外周诱导中枢神经系统重新调节的新理论或许能够解释PNS治疗后疼痛持续缓解的现象。

PNS的作用机制很可能是外周通路和中枢通路的协同作用。大直径感觉纤维可能直接启动闸门机制来减少疼痛信号传递，而大直径运动纤维的激活则可能转化为生理性神经传入信号，有助于疼痛信号的’门控’或减轻。通过长期减少疼痛信号传递，PNS治疗有可能打破中枢介导的疼痛恶性循环，并通过活动依赖性神经可塑性机制，在主动刺激期结束后的很长时间内仍能维持疼痛的减轻效果。

对于某些患者，阻断伤害性传入信号足以暂时改变皮层重组并减轻慢性疼痛。然而，神经阻滞对另一些患者无效或仅有短暂效果，这表明虽然部分皮层敏化病例依赖于持续的外周输入，但其他病例似乎主要由中枢系统维持。通过向疼痛病灶区域对应的皮层区域提供强有力的非伤害性传入信号，可能从外周主动重新调节中枢神经系统来减轻疼痛严重程度，这与神经阻滞或消融术造成的伤害性输入被动缺失截然不同。这一过程被称为’重新调节’。

枕神经刺激(ONS)为理解颅面部疼痛PNS机制提供了重要见解。枕神经与三叉神经眼支相互连接，形成神经网络，影响三叉神经尾侧核以及C1、C2水平的颈段背角。这被称为三叉神经颈髓复合体(TCC)。进入脊髓二级神经元和TCC的伤害性信息受到来自脑干结构下行抑制投射的调控，这些结构包括中脑导水管周围灰质(PAG)、中缝大核和延髓腹侧头端，刺激这些区域可产生强烈的抗伤害感受效应。PNS引起丘脑激活而不改变潜在的脑干激活模式，提示PNS治疗具有神经调节机制。另一理论认为，枕神经刺激可能通过增加细胞外γ-氨基丁酸浓度并降低谷氨酸水平来调节伤害性刺激。PNS减轻头痛综合征的成功可归因于减少了传入三叉神经尾侧核和颈段上部背角的传入信号。

Kovacs等人运用fMRI评估枕神经刺激的中枢神经系统活动，研究证实ONS对中枢神经系统具有激活和抑制双重作用。fMRI主要显示的受影响区域包括下丘脑、丘脑、眶额皮层、前额叶皮层、中脑导水管周围灰质、下顶叶和小脑。被抑制的区域则包括初级皮层(M1运动皮层、V1视觉皮层、A1听觉皮层和S1体感皮层)、杏仁核、中央旁小叶、海马、S2次级体感皮层以及辅助运动区。Matharu等人的PET扫描研究表明，枕下刺激与脑桥背侧吻端、前扣带皮层、楔叶、额叶皮层、丘脑、基底节和小脑的局部脑血流变化相关。大脑中的这些区域都与疼痛处理相关。

在纤维肌痛患者中，C2水平的刺激被认为能够对自主神经系统产生影响。C2-C3水平的神经元还可能对外侧脊髓丘脑通路产生调节作用。PET和EEG研究表明，ONS可能导致前扣带皮层发生改变，进而可能影响该区域的多巴胺能调节。多巴胺参与纤维肌痛的病理生理机制。

颈迷走神经刺激(VNS)在治疗偏头痛和慢性炎症性疾病(如类风湿关节炎和克罗恩病)方面表现出疗效，在癫痫研究中也有应用。迷走神经刺激被认为同样能调节外周和中枢伤害性感受功能。它通过降低TNF-α、IL-1β、IL-18、HMGB1蛋白及其他细胞因子来抑制外周炎症级联。迷走神经含有多种不同类型的纤维，包括一般躯体传入纤维、特殊躯体传入纤维、一般内脏传入纤维和一般内脏传出纤维。迷走神经将外周炎症信号传递至脑干孤束核(NTS)，95%的迷走传入纤维投射于此。孤束核进一步投射至网状结构内侧部、下丘脑、丘脑、杏仁核、海马和中缝背核。影像学研究显示VNS可降低中枢丘脑活动。

三叉神经刺激已被证实对三叉神经病理性疼痛具有疗效。应用PET和三叉神经节刺激器治疗三叉神经痛的研究显示，同侧上顶叶和上额叶皮层脑血流增加，而小脑和内侧眶额皮层脑血流短期和长期均减少。与短期刺激相比，长期三叉神经刺激使眶额皮层和内侧额叶皮层脑血流增加并延伸至吻侧扣带皮层，同时尾侧前扣带皮层代谢减少。这提示内侧额叶和前扣带皮层在三叉神经痛疼痛调节中发挥中枢性作用。

眶上神经作为刺激靶点已被用于治疗丛集性头痛和偏头痛。眶上神经是三叉神经第一支(V1)的分支。目前对偏头痛的认识认为存在神经元过度兴奋，导致三叉血管系统激活。眶上神经刺激被认为能够通过改变三叉血管系统及外周和中枢神经系统内的活动，从而降低三叉神经疼痛通路的兴奋性。

SCS治疗涉及多种波形，包括爆发式、强直式、高频和差异化靶向复用模式。PNS技术通常采用低频和强直式刺激来激活感觉纤维。不同波形可针对患者的疼痛特点提供相应刺激，同时允许根据患者的舒适度和耐受性进行调整。独特的波形模式不断被开发和优化以满足患者需求。PNS刺激方法与传统SCS刺激类似，即采用50-100 Hz频率在疼痛区域诱导’舒适的感觉异常’。

6. 急性围手术期PNS应用

尽管PNS在慢性疼痛患者中广泛应用，但其在急性术后疼痛管理中的普及度相对有限。常见的术后疼痛管理包括非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和阿片类药物的使用，以及外周神经阻滞(单次注射或经导管持续给药)等介入治疗。虽然传统方法在控制术后疼痛方面十分有效，但仍存在风险。术后阿片类药物可导致患者出现恶心、呕吐、呼吸抑制和镇静等不良反应。外周神经导管虽能提供较长时间的疼痛缓解(3-7天)，但也有一定局限性，包括感染、导管脱位、局麻药中毒以及广泛的运动/感觉阻滞。此外，患者出院时需要随身携带装有局麻药的装置，这对某些患者来说也可能带来不便。近来，美国FDA已批准Sprint PNS系统用于急性疼痛治疗。

PNS用于急性术后疼痛管理的最早期研究之一是在全膝关节置换术患者中进行的。如前所述，其作用机制主要基于闸门控制理论，即通过电流激活大直径有髓传入外周神经纤维，在脊髓水平阻断小直径疼痛纤维向中枢神经系统的疼痛信号传导。在超声引导下，PNS电极分别置于股神经(针对膝前疼痛)或坐骨神经(针对膝后疼痛)。刺激股神经和坐骨神经主干而非其远端分支，可使较少的电极覆盖更大范围，并使电极远离手术区域，从而降低对手术的干扰，理论上还可减少感染风险。置入后约2小时内的疗效评估显示，疼痛平均减轻约63%。PNS可减轻膝关节被动活动时的疼痛。另一项在前交叉韧带重建术前经皮置入PNS的初步研究同样提示，该技术在提供镇痛和减少阿片类药物需求方面具有疗效。

PNS在急性术后阶段的其他潜在应用包括门诊足部手术，特别是拇外翻切除术。在Ilfeld等人2018年的研究中，术前在超声引导下将PNS导联置于坐骨神经后方，该导联保留至术后14-28天。在此期间，数字疼痛评分平均小于1分。然而，导联断裂和脱位是主要问题。

在上肢手术(如肩袖修复术)中应用PNS刺激肩胛上神经时，未显示出显著的术后镇痛效果。但在术后前两周内仍可提供满意的疗效。

目前，初步研究表明PNS在急性术后疼痛管理中具有应用价值；然而，仍需要进一步开展大规模前瞻性随机对照试验，以探索其在急性疼痛管理中的疗效和合适的神经刺激靶点。

7. 现有设备

目前市场上可获得的经皮PNS系统包括Stimrouter (Bioness)、StimQ (Stimwave)、Sprint、Reactiv8和Nalu。

StimRouter PNS系统(Bioness公司，美国加州瓦伦西亚)已获美国FDA批准，用于治疗对保守治疗难治性的外周单神经病。该系统包括带刺激和接收端的柔性锚定导联、体外脉冲发生器、一次性电极片以及患者程控器(用于开启/关闭刺激或选择刺激强度和程序)。对于慢性单神经病相关疼痛，可植入多个部位，包括上肢、躯干和下肢。可植入的神经包括腋神经、生殖股神经、肋间神经、髂腹股沟神经、股外侧皮神经、腓神经、隐神经、肩胛上神经、腓肠神经和胫神经。一项纳入39例患者的病例系列研究显示，疼痛评分和阿片类药物用量显著减少，其中臂丛神经(80%)和肩胛上神经(80%)的治疗成功率最高，肋间神经成功率最低(40%)。植入后，导线电极在特定条件下与MRI兼容，而其余体外组件在MRI检查前需要移除。

Sprint PNS系统(SPR Therapeutics有限责任公司，美国俄亥俄州克利夫兰)已用于急性或慢性轴性腰痛、肩痛和截肢后疼痛。该系统已获FDA批准用于经皮刺激，导线电极移除前可使用长达60天。

该系统的优势在于采用柔性开放式线圈导线电极，远离靶神经放置，旨在降低感染率和导线移位风险。在一项对2017-2021年间4481例植入Sprint PNS系统患者的回顾性研究中，72%的患者在各神经靶点获得50%以上的疼痛缓解和生活质量改善。其他多项研究也证实了该系统的疗效。该系统不兼容MRI。

StimQ系统(Stimwave Technologies公司，StimQ PNS系统，美国佛州庞帕诺比奇)是另一种用于外周神经源性慢性疼痛的PNS系统，但不适用于颅面部疼痛。该系统包括接收器套件、StimQ可穿戴天线装置(SWAG)发射器套件和配件套件。配件套件可佩戴于四肢和躯干。该系统兼容MRI。

Nalu神经刺激系统(Nalu Medical公司，美国加州卡尔斯巴德)配备市场上最小的植入式脉冲发生器(IPG)，体积仅为同类产品的1/27，同时采用无电池、可更换的可穿戴IPG设计，免除了植入电池及未来电池更换手术。该系统已获FDA批准，预期使用寿命18年。与其他PNS系统一样，适用于患有严重外周神经源性疼痛的成年患者，但不包括颅面部疼痛。可治疗背部、髋部、疝气及膝关节术后疼痛以及神经性疼痛。该系统兼容3.0特斯拉及以下MRI检查。

ReActiv8植入式神经刺激系统(Mainstay Medical有限公司，美国加州圣地亚哥)是一种治疗多裂肌功能障碍的植入系统。ReActiv8作为康复治疗系统，已获FDA批准用于双侧刺激L2脊神经后支内侧支(跨越L3横突处)，通过诱发阵发性、独立性肌肉收缩来改善多裂肌功能障碍，从而促进腰痛康复。该系统包括一个IPG、两根导线电极、四个电极和一个患者激活器(手持式IPG控制装置)。适用于患者居家治疗，在俯卧位或侧卧位下每日两次，每次30分钟。83%的植入患者在术后三年报告疼痛、功能障碍或两者均显著改善。该系统植入后不兼容MRI。

8. PNS安全性

由于神经调节技术的普及，FDA于1977年举办了植入式神经调节装置安全性和临床疗效研讨会。研讨会认定神经调节技术安全有效。外周神经刺激的安全性考量包括生物稳定性(电极的被动保存和功能维持)和无害性(健康机体组织的存活)评估。神经外电极相比神经内电极表现出更佳的长期稳定性。脉冲幅度的安全限制因电极位置、大小及其与刺激纤维距离等多种因素而异。慢性刺激频率低于30 Hz且有效刺激时间低于50%被认为是安全的，但相关数据仍有限。频率超过30 Hz的慢性连续外周神经刺激有待进一步研究。PNS导致神经损伤的机制尚不明确。引起刺激诱导性神经元兴奋性抑制和神经元损伤的具体PNS参数设置也需深入研究。临床上，常见的器械相关并发症包括刺激器导线移位、导线断裂和设备故障。其他与同类有创操作相关的常见并发症包括感染、出血、手术部位疼痛和神经损伤。

9. 未来发展方向

在当前阿片类药物流行病的背景下，寻找治疗慢性疼痛的非药物疗法变得至关重要。PNS技术持续作为一种有效治疗手段，值得进一步研究其在创伤、卒中、心肌缺血和焦虑症中的应用。不同波形模式和刺激参数的持续研究旨在优化患者满意度。仍需大规模前瞻性随机试验来进一步明确其短期和长期疗效。

10. 结论

PNS的作用机制仍待阐明。基于目前的动物和人类研究结果，普遍认为外周因素(改变神经纤维传导和兴奋性)和中枢因素(改变神经递质、调节神经元信号蛋白表达、改变中枢疼痛矩阵区域活动或下行抑制通路)都参与了PNS的镇痛效应。仍需进一步的人体研究来阐明其确切机制。这不仅对深化现有认知至关重要，也有助于研发新型设备和技术以改善治疗效果。