膜性肾病（MN）作为我国原发性肾小球疾病的重要类型，其诊疗策略近年来随着新型抗原的发现与靶向药物的应用不断优化。在甘肃省医学会肾脏病学分会学术年会上，中国医科大学附属盛周华教授系统回顾了MN的发病机制、抗原检测意义、2021年改善全球肾脏预后组织（KDIGO）制订的肾小球疾病指南要点及临床实践案例，并对未来治疗方向提出前瞻性思考，为MN的规范化与个体化诊疗提供了重要参考。
膜性肾病在我国原发性肾小球疾病中占比达23.4%，中老年男性多发，男女比例2:1，占肾活检肾小球疾病的第二位，是中老年男性肾病综合征的首要病因[1]。临床表现以肾病综合征为主，约占70%～80%，患者24小时尿蛋白可达17克，另有20%～30%表现为肾炎。预后方面，约三分之一患者可发生自发缓解。
典型的MN病理特征包括毛细血管袢增厚、钉突形成、免疫荧光可见IgG和PLA2R沿毛细血管壁颗粒样沉积，电镜下可见上皮下电子致密物沉积。传统发病机制认为，抗原抗体复合物在上皮下沉积激活补体，导致足细胞损伤和蛋白尿。近年来，随着EXT1、N-CAM、SEMA3B、NELL-1、THSD7A、PLA2R等多种抗原的发现，对MN发病机制的认识不断深化，这些抗原与不同类型的免疫球蛋白结合，通过经典途径或凝集素途径激活补体系统，最终导致组织损伤[2]。
图1. MN发病机制新认识（引自讲者会议幻灯）
MN可分为原发性和继发性两大类，其中原发性约占70%，继发性约占30%[3]。在原发性MN中，PLA2R相关者占70%，THSD7A相关者占1%～5%，而NELL1、PCDH7、SEMA3B等新型抗原的发现进一步丰富了MN的病因谱。继发性MN与自身免疫病、肿瘤、感染、药物等多种因素相关，不同病因对应不同的抗原类型，如EXT1/EXT2与自身免疫疾病相关，NELL1与肿瘤相关，CNTN1与CIDP相关[3]。
图2. 新型抗原与疾病的相关性（引自讲者会议幻灯）
血清PLA2R抗体在MN诊疗中具有重要价值。研究表明，肾组织PLA2R沉积早于蛋白尿和血清抗体阳性；血清抗体转阴早于蛋白尿缓解；即使蛋白尿完全缓解，肾组织抗原仍可能阳性。KDIGO 2021指南建议，对PLA2R抗体阳性且肾功能正常、无需免疫抑制治疗的患者可不进行肾活检；但对eGFR快速下降、血清学异常或治疗无反应的患者仍需肾活检。临床实践中，应每3-6个月监测PLA2R抗体水平，抗体水平高于150RU/ml时应缩短检测间隔。血清PLA2Rab阳性患者的管理方面，抗体消失提示疾病缓解，而持续阳性则需重新评估治疗方案。
图3. 血清PLA2Rab肾活检的时机（引自讲者会议幻灯）
图4. 血清PLA2Rab阳性患者的管理
然而，最新研究显示，PLA2R抗体降幅较强预测iMN蛋白尿自发缓解，PLA2R抗体与iMN病程的相关性尚未达成共识，理想检测血PLA2R抗体时机有待进一步确定[4]。
针对B细胞的靶向治疗已成为膜性肾病的一线治疗方法。KDIGO 2021指南的制定基于MENTOR、STARMEN和RI-CYCLO三项重要研究，这些研究比较了利妥昔单抗、环孢素、他克莫司、环磷酰胺等不同方案在MN治疗中的疗效与安全性。其中，利妥昔单抗治疗膜性肾病的临床研究（MENTOR研究）显示，利妥昔单抗在降尿蛋白的效果不劣于环孢素A，在维持尿蛋白缓解方面较环孢素A有明显优势。
表1. 2021KDIGO指南的3个基石RCT 研究
KDIGO 2021指南指出，所有MN患者在治疗前均应进行系统评估，包括年龄相关的恶性肿瘤筛查、肾脏超声、乙肝、丙肝、HIV、梅毒等感染指标检测，自身免疫抗体检测以及详细用药史询问。
膜性肾病在启动免疫抑制治疗前应进行规范的风险分级评估。根据蛋白尿水平、估算肾小球滤过率（eGFR）和血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体等指标，可将MN患者分为低风险、中风险、高风险和极高风险四个层级，并据此制定个体化治疗方案。低风险患者可采取观察等待策略；中风险患者可考虑使用利妥昔单抗（RTX）或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）联合糖皮质激素；高风险患者推荐使用利妥昔单抗、环磷酰胺（CYC）联合糖皮质激素，或CNI联合利妥昔单抗；极高风险患者则需采用环磷酰胺联合糖皮质激素的强化治疗方案。
根据KDIGO 2021指南，对所有存在至少一个疾病进展风险因素的MN患者，推荐以下三种治疗方案之一：1）利妥昔单抗；2）环磷酰胺与糖皮质激素隔月交替使用，持续6个月；3）基于风险评估，采用CNI为基础的治疗，持续至少6个月。在制定具体治疗方案时，应全面权衡疗效与安全性、医疗成本与长期预后，结合患者具体情况做出临床决策。
表2. MN患者的风险分级（引自讲者会议幻灯）
图5. 根据MN风险分级制定治疗方案（引自讲者会议幻灯）
抗凝管理方面，应以血清白蛋白为起点评估血栓栓塞风险。当白蛋白低于20g/L（BCP法）或25g/L（BCG法）时，静脉血栓栓塞风险显著升高，需考虑抗凝治疗。研究还发现，血浆纤维蛋白原水平与MN预后相关，发病时纤维蛋白原低于4.0g/L的患者9个月完全缓解率达85%，而高于8.0g/L者仅20%。
图6.MN治疗过程中的预防抗凝（引自讲者会议幻灯）
治疗后应根据PLA2R抗体水平制定维持方案。抗体转阴者可考虑停药或减量；抗体水平低于50RU/ml者需密切随访；抗体持续阳性者应调整治疗方案。对于复发病例，KDIGO建议结合血清白蛋白、尿蛋白肌酐比和PLA2R抗体滴度进行综合评估。
免疫治疗抵抗是临床面临的挑战，定义为蛋白尿2～3.5g/d伴血清白蛋白正常、临床缓解但PLA2R抗体阳性，或持续蛋白尿但PLA2R抗体阴性。对此类患者，可考虑换用不同机制药物，或尝试硼替佐米、抗CD38单抗、贝利尤单抗等试验性用药。
近年来，新的治疗策略不断涌现。研究表明，利妥昔单抗5年缓解率不优于环磷酰胺联合激素方案。俄罗斯研究显示，针对高风险MN的多靶点治疗方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺和激素）1年缓解率达95%，显著优于传统方案。奥妥珠单抗作为人源化抗CD20单抗，在iMN治疗中显示出良好前景。此外，羟氯喹作为激素联合他克莫司或环磷酰胺的辅助治疗，可降低MN复发风险。在免疫治疗过程中，应重视感染的预防，特别是耶氏肺孢子菌肺炎的预防。
病例一为30岁男性MN患者，经足量激素联合环磷酰胺6克治疗后无效，因有生育愿望改为半量激素联合他克莫司治疗12个月后肾功能下降。2021年肾病综合征复发后选用利妥昔单抗治疗，经多次剂量调整，累计使用4.5克后病情稳定，目前使用ARB类药物维持治疗。
病例二为52岁女性高风险MN患者，PLA2R抗体大于50RU/ml，血清白蛋白低于25g/L，尿蛋白大于8克/天。直接选用利妥昔单抗单药治疗，累计4克后达到完全缓解，持续无药维持缓解状态。
病例三为34岁男性MN患者，有生育愿望，初始接受半量激素联合他克莫司治疗，自行停药后复发。2023年接受奥妥珠单抗1克/次×2治疗后完全缓解，停药3个月后妻子怀孕，目前儿子2岁，健康状况良好。
当前MN治疗面临诸多困境：对指南推荐的三种方案均无效的患者需排查继发性疾病或参与新药临床试验；利妥昔单抗作为预防MN复发手段的长期安全性和耐药性问题尚不明确；超适应证使用需要充分评估必要性和进行详细的知情告知。
周华教授团队正在进行的MN新药临床试验包括：皮下给药的国产抗CD20单抗MIL62/B007、靶向CD19和CD3的双特异性抗体YK102、BAFF和APRIL双通道抑制剂Povetacicept （ALPN-303）、靶向CD38的单抗以及CD20/CD3双特异性抗体等，这些新药为难治性MN患者提供了新的希望。
表3. 周华教授团队进行中的治疗MN的临床试验新药
膜性肾病的诊断已进入抗原特异性时代，PLA2R相关MN被认为是原发性MN的主要类型，另外12种新型抗原的发现深化了对继发性MN的认识。免疫抑制治疗前应进行肾活检和风险分级，根据分级结果选择激素联合环磷酰胺、半量激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂或CD20单抗等一线治疗方案，需综合考虑疗效、安全性和医疗成本，实行医患共同决策。在免疫抑制治疗过程中，建议使用复方新诺明预防感染。对免疫抑制抵抗的患者，可在专家指导下尝试贝利尤单抗、CD38单抗、BAFF/APRIL双靶点抑制剂等新型生物制剂，为难治性MN开辟新的治疗途径。
参考文献
1. Hou F et al, JASN 2016
2. Ronco et al. JCM.2021
3. Sethi S, Nat Rew Nephrol 2025.07
4. Jean M. et al, KI report 2024.8
周 华 教授
留日博士、教授/主任医师、博士生导师
肾内科及血液净化中心主任
日本顺天堂大学肾内科现任客座教授
中华医学会肾脏分会委员
中国医师协会肾脏分会委员
辽宁医学会肾脏分会副主委
辽宁免疫学会肾脏分会主委
美国NIH工作9年并于梅奥床进修
荣获“辽宁省攀登学者”“兴辽英才计划”创新领军人才
获多项国家及省级科研项目
发表JASN、KI、NDT等SCI论文61篇、总IF 416，被引用5,000余次，已完成和在研GCP项目 60余项
获辽宁省科技进步二等奖2项（第一完成人）