中日学者反思此药治疗早期乳腺癌

　　前情提要：2024年3月21日，美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》正式发表NATALEE研究中期分析报告，首次对复发风险较高或较低、淋巴结阳性或阴性、激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌术后内分泌治疗±瑞波西利的有效性和安全性进行随机对照，结果发现非甾体芳香化酶抑制剂±瑞波西利相比，截至2023年1月11日，中位随访34个月，浸润癌或死亡风险降低25%，3年无浸润癌生存率为90.4%比87.1%，从而改写指南，并进入中国早期乳腺癌医保目录。2024年10月21日，欧洲肿瘤内科学会《肿瘤学年鉴》在线发表NATALEE研究最终无浸润癌生存结果，截至2023年7月21日，大多数患者（78.3%）停用瑞波西利，完成3年瑞波西利治疗比例仅42.8%，继续瑞波西利治疗比例仅20.7%，无浸润癌生存中位随访33.3个月，非甾体芳香化酶抑制剂±瑞波西利相比，浸润癌或死亡风险降低25.1%，3年无浸润癌生存率为90.7%比87.6%。

　　2025年6月19日，欧洲肿瘤内科学会《肿瘤学年鉴》在线发表中日两国学者对NATALEE研究的反思。

　　辽宁省肿瘤医院（中国医科大学附属肿瘤医院）和中国医科大学附属盛的学者认为：该研究虽然推动了CDK4/6抑制剂的应用，但是生存终点、毒性管理和生物标志物的关键局限值得仔细推敲。

　　一、从科学角度来看，非甾体芳香化酶抑制剂单药对照组已经过时。该研究对非甾体芳香化酶抑制剂单药±瑞波西利进行比较，忽略了现代治疗标准。根据monarchE和SOFT研究，激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌高风险（例如III期）患者目前常规接受术后CDK4/6抑制剂阿贝西利或芳香化酶抑制剂延长治疗。NATALEE研究通过采用过时的对照组，错误地夸大了瑞波西利的获益。具有临床意义的瑞波西利与阿贝西利头对头比较被刻意回避，这可能是出于诺华的商业利益考虑。

　　二、无浸润癌生存是容易被操控的替代终点。主要结局指标（无浸润癌生存）包括非癌症所致死亡和第二恶性肿瘤，这些与瑞波西利的疗效无关。值得注意的是，新冠死亡病例（瑞波西利组为6例，对照组为1例）人为减少了瑞波西利组的无浸润癌生存事件。此外，局部区域复发（可手术挽救）与远处转移被合并，掩盖了瑞波西利对致死病变的真正影响。关注无远处癌生存本来应该更有临床意义，但是最终被纳入次要分析。

　　三、从药理学角度来看：给药方案不合理。瑞波西利每天1次口服400毫克（连续3周，停用1周）缺乏机制依据。CDK4/6抑制剂需要持续抑制靶点，以防止停药期间肿瘤复发。临床前数据显示，间歇给药可诱发反弹性增殖和获得性耐药。monarchE研究阿贝西利每天2次口服150毫克（连续用药）表现出更持久的Ki-67抑制作用，但是NATALEE研究忽略了该证据，将耐受性置于疗效之上。此外，严重毒性可能会抵消长期获益。19.5%的患者由于≥3级中性粒细胞减少（44.3%）和肝酶升高（8.6%）而停用瑞波西利，该发生率超过晚期乳腺癌研究，例如MONALEESA研究≥3级中性粒细胞减少发生率为42.2%，这引发人们对3年内耐受性的担忧。早期停药（中位停药时间为4.17个月）可能导致药物暴露不足，从而可能降低疗效。

　　综上所述，NATALEE研究声称瑞波西利可延长早期乳腺癌患者的无浸润癌生存，但是其关键设计缺陷使其受到严重影响。采用过时的对照组、依靠可操控的替代终点、不合理的给药方案以及严重的毒性问题，共同影响了该研究结果的可信度。这些问题凸显需要更严格、更符合临床实际的研究设计，以准确评定瑞波西利对早期乳腺癌术后治疗的真正价值。在这些缺陷得到解决之前，应谨慎解读该研究的结论，并有必要开展进一步研究，以阐明CDK4/6抑制剂对早期乳腺癌治疗的最佳应用。

　　日本国立国际医疗研究中心的学者认为：虽然该研究结果为雌激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌的治疗提供了重要见解，但是对其实施仍然存在一些担忧。

　　首先，需要阐明瑞波西利采用400毫克剂量的原因。虽然NATALEE研究参考了MONALESSA-2、-3和-7研究论证该剂量的合理性，但是这些研究并未明确将400毫克确定为最佳起始剂量。更重要的是，该剂量是否适用于不同人群仍是问题。根据评价瑞波西利对亚洲晚期乳腺癌女性疗效的II期研究，对于日本亚组，400毫克剂量组≥3级不良事件的发生率显著增加，这表明300毫克对该人群是更安全、更有效的剂量。如果将剂量从600毫克降至400毫克仍能提供相当的疗效，那么研究较低剂量（例如300毫克）疗效将是明智之举。

　　其次，另一个值得关注的问题是瑞波西利的疗程。根据NATALEE研究中期分析，仅20.2%的患者完成全部3年治疗，56.8%的患者完成2年治疗。虽然3年治疗完成率较低，但是瑞波西利组的无浸润癌生存表现出显著差异，表明2年治疗可能足以取得临床获益。此外，评价早期乳腺癌术后阿贝西利疗效的monarchE研究表明，2年治疗可带来显著的无浸润癌生存获益。虽然monarchE研究2年治疗结果相似，但是将瑞波西利治疗延长至3年的理由仍不明确。由于瑞波西利组不良事件发生率高达97.9%，且有相当一部分患者停药（19.5%）或减量（21.8%），故有必要重新考虑3年治疗方案的临床可行性。

　　最后，瑞波西利对淋巴结阴性高风险患者的适应证存在争议。虽然瑞波西利将此类患者3年无浸润癌生存率提高2.6%，但是该获益经过54个月随访似乎有所减弱，这表明瑞波西利可能为这些患者带来比标准内分泌治疗有限的额外获益。此外，置信区间过宽，无法保持统计学效力，置信区间宽度超过1，表明可能没有显著差异。由于这些结果，瑞波西利对降低淋巴结阴性乳腺癌高风险患者复发风险的获益，不足以抵消其增加不良事件和经济毒性带来的负面影响。

　　综上所述，虽然NATALEE研究为瑞波西利用于雌激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌患者提供了宝贵的证据，但是仍然需要进一步研究以完善其临床应用。将剂量降低至300毫克、重新考虑3年疗程以及重新评价瑞波西利对淋巴结阴性高风险亚组的作用，或许能够增强该方案的临床适用性。希望未来的分析和研究能够解决这些问题，并有助于优化雌激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌的治疗策略。

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