PART1.肿瘤抗血管生成治疗之——“前世今生”
肿瘤抗血管生成治疗概念的发展经历了三个阶段：第一阶段，抑制肿瘤血管生成使其完全退化，从而使肿瘤处于无血管休眠状态，也就是所谓的“饿死肿瘤”。
直到2004年，抗血管生成药物切除最不成熟的肿瘤血管，保留成熟血管，从而使血管系统“看起来”更正常，化疗药物能更容易进入肿瘤，至此抗血管生成治疗概念进入第二个阶段——“血管正常化”。
2022年，从整体和微观两个角度来理解抗血管生成治疗的本质，由此，肿瘤抗血管生成治疗概念进入第三阶段[2]。
PART2.血管基质重编程治疗
紊乱的肿瘤血管结构伴有渗漏的血管，导致高间质压力、低氧环境和供血不足，从而影响药物的输送。通过抑制血管生成的方法，可以去除不成熟的肿瘤血管，从而形成看起来更正常、供血更充足的血管结构。这样，抑制血管生成有助于改善化疗药物的渗透效果。
在血管基质重编程治疗的概念中，抗血管生成治疗不仅可以在整体上促进血管正常化，还能在微观上调控肿瘤微环境（免疫、代谢），促进药物的递送，并在联合治疗中增强其他治疗手段的疗效。
肿瘤血管正常化示意图[3]
PART3.ICIs耐药原因
ICIs继发性耐药机制极其复杂，现在主流的讨论方向主要包括以下几个方面：A. 肿瘤新生抗原丢失 B. 抗原递呈机制缺陷 C. IFN-γ信号通路异常 D. 基因组信号异常 E. 其他免疫共抑制检查点激活 F. 免疫抑制性TME。虽然耐药机制复杂，但免疫抑制的TME仍然是一个重要的耐药机制，抗血管生成药物仍能给此类患者带来获益[4]。
ICIs耐药原因
PART4.血管生成调节因子对免疫系统的影响
VEGF可以增加调节性T细胞增殖和向肿瘤组织的回归。VEGF还可以抑制树突状细胞成熟和CD8+T细胞的增殖和功能，并导致T细胞衰竭。血管生成素2(Angiopoietin 2)可与巨细胞和单核细胞结合，导致免疫抑制。HGF和PDGFAB可以与树突状细胞结合，从而抑制它们的成熟。HGF还可以与T细胞结合，抑制效应T细胞的功能。通过调节黏附分子的表达，可以允许某些免疫抑制细胞进入肿瘤组织(例如，通过stabilin 1介导的Treg细胞迁移)，同时可以阻止某些效应细胞向肿瘤的浸润(例如，下调细胞间黏附分子1(ICAM1)会导致自然杀伤细胞(NK)和T细胞的迁移受到抑制)。当抑制效应细胞功能的分子(如免疫检查点分子程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)和2(PD-L2))或导致效应细胞凋亡的分子(如FAS抗原配体(FASL))的表达失去调控时，可以选择性地建立内皮屏障。血管正常化可以产生间接的物理效应，导致缺氧程度降低和免疫细胞浸润增加。在低水平VEGF阻断后，扭曲的肿瘤血管暂时恢复正常，具有更规则的血管模式和周细胞覆盖。阻断ANG2可导致血管正常化延长，其特征为内皮细胞间接触和周细胞覆盖的稳定性增加，以及存在分支较少的扩张血管。
PART5.相互调节，相互促进
抗血管生成药物可通过促使血管正常化及/或缓解免疫抑制，导致效应性免疫细胞的浸润增加。效应性免疫细胞的浸润增加，使得更多效应细胞(如CD8+T细胞或自然杀伤细胞【NK细胞】)能够在识别肿瘤细胞后被激活。在这一阶段，免疫疗法可以进一步激活效应性免疫细胞，或重振已被抑制的效应性细胞(例如，通过免疫检查点分子)。激活的免疫效应细胞可以分泌IFN-V，这能促进血管重塑，从而完成整个循环。
这一循环可能发生在使用抗血管生成剂与免疫疗法组合进行治疗时，或者单独使用每种治疗方式时[5]。
PART6.免疫肿瘤学的生物标志物发现
目前，免疫肿瘤学领域的基于组织的生物标志物分析主要关注肿瘤细胞内在特性以及肿瘤微环境中的免疫细胞特征，包括程序性细胞死亡1配体1(PDL1)的表达水平与突变负荷，以及浸润性效应T细胞的数量、免疫抑制细胞及其比例。免疫检查点治疗对血管结构的重塑，为基于肿瘤微环境来评估生物标志物提供了一种新思路，而不仅仅是局限于肿瘤和免疫细胞。对与肿瘤血管结构相关的变化进行考察，如组织灌注的改变、低氧状态、pH值变化和血管通透性的研究，结合免疫细胞特征分析和肿瘤细胞特性分析，可能提供一种更敏感和动态的方式来监测肿瘤对免疫检查点阻断的反应。与基于血清的生物标志物相结合，基于肿瘤微环境的生物标志物，若能整合肿瘤细胞、免疫细胞和血管分析，将能全面呈现癌症免疫治疗所引发的免疫学变化，从而用于准确监测患者的临床反应[6]。
PART7.总结
尽管传统上，对肿瘤免疫反应的评价侧重于评估癌症与免疫效应细胞之间的相互作用，但越来越多的证据表明TME的其他成分在决定癌症免疫疗法的效果方面也起着关键作用。TME的成分形成了一个复杂的相互作用网络，最终决定了TME内的免疫格局。这种免疫TME的复杂性和异质性，要求对不同的分子(如IFNy、颗粒酶B和各种细胞因子)细胞(如CD8+T细胞的激活和髓源性细胞的极化)、血管(如血管正常化及组织灌注)以及无细胞反应(如代谢和离子变化)对癌症免疫疗法的反应进行系统评估。肿瘤血管正常化与免疫重编程之间存在相互调节的发现，支持了这一观点，即免疫检查点抑制剂具有抗肿瘤作用。相信随着科学的发展，我们能真正理解肿瘤发生的本质，找到肿瘤治愈的根源。
参考文献
[1]Hanahan D. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46.
[2]Tong RT, et al. Cancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3731-6.
[3]Cancer Res. 2022 Jan 1;82(1):15-17.
[4]Cancer Discov. 2021 Apr;11(4):874-899.
[5]Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):310-324.
[6]Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):195-203.
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