2023 年 3 月 2 日，美国加州大学的 Jayanta Debnath、英国爱丁堡大学的 Noor Gammoh 和英国格拉斯哥大学的 Kevin M. Ryan 在 Nature 子刊《Nature Reviews Molecular Cell Biology》上发表了一篇题为 “Autophagy and autophagy – related pathways in cancer” 的综述性文章，对癌症中的自噬及其相关信号通路进行了详尽阐述。
细胞自噬，这一依赖溶酶体的细胞降解过程，最初通过对酵母这一单细胞真核生物的研究，揭示出众多与之相关的基因。依据作用方式，其被划分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种类型，是维持蛋白质稳态以及细胞器完整性与功能的关键机制，能够将各类细胞物质运输至溶酶体进行降解与再循环，大量研究已证实其在机体抵御疾病进程中发挥着关键保护作用。
在癌症这一复杂疾病中，自噬却展现出矛盾的两面性。在肿瘤形成早期，自噬对肿瘤的发生发展具有抑制作用，其可通过清理受损细胞器和聚集的蛋白质，减少基因组的不稳定因素和氧化应激反应，有效阻止正常细胞向肿瘤细胞的转化及增殖。然而，当肿瘤发展至已成型阶段，自噬却能助力肿瘤细胞在诸如缺氧、营养匮乏等恶劣应激环境中存活，从而推动肿瘤的进一步发展，并使其对治疗产生耐药性。这一现象表明，自噬在肿瘤发展的不同阶段，依肿瘤的特性及周围环境差异，发挥着截然不同的功能。
自噬过程起始于内质网及其他来源形成的双层膜结构——吞噬泡，吞噬泡在形成过程中，由包含unc-51样激酶1（ULK1）的复合物进行调控，该复合物与含有beclin-1和VPS34的III类PI3K激酶复合物协同作用，生成磷脂酰肌醇-3-磷酸，进而促进自噬体膜的扩张。ATG8家族成员（如微管相关蛋白1A/1B-轻链3，通常称为LC3）通过与磷脂酰乙醇胺结合，转化为脂化形式（LC3-II），并锚定在吞噬泡膜上，参与自噬体生物合成的多个关键步骤。在选择性自噬中，脂化的ATG8蛋白还能与自噬货物受体（ACRs，亦称为选择性自噬受体，SARs）相互作用，识别并结合被泛素化标记的特定降解底物，实现对底物的精准选择。膜状结构持续生长，最终形成自噬体，自噬体与溶酶体融合，货物在溶酶体水解酶的作用下降解，生成的氨基酸、脂质或糖类等成分被运输至细胞质，为细胞的生物合成或能量代谢提供原料。
除了上述经典自噬途径，研究还发现了一些与自噬相关但又区别于传统自噬的信号通路。例如，mTOR信号通路作为细胞生长和代谢的关键调节通路，对自噬起着核心调控作用，其激活状态通常会抑制自噬发生，而当mTOR通路受到抑制时，自噬则会被促进。
PI3K/Akt信号通路也可通过抑制mTOR，间接对自噬产生抑制效应。Beclin1相关通路在自噬起始阶段至关重要，Beclin1蛋白与多种分子相互作用，精细调节自噬的启动。此外，自噬相关基因在肿瘤发生发展过程中常出现异常，如BECN1基因编码的beclin-1蛋白在乳腺癌中具有肿瘤抑制功能，研究发现乳腺癌细胞和肿瘤组织样本中，BECN1基因的等位基因频繁缺失，携带这种缺失等位基因的小鼠易患肿瘤，不过，后续研究对该基因缺失与肿瘤发生的直接关联提出了质疑，认为可能与染色体17q21上的BRCA1肿瘤抑制因子相关。
在肿瘤微环境和免疫细胞中，自噬同样扮演着重要角色。肿瘤微环境中的自噬能够影响肿瘤细胞与周围细胞的相互作用，以及肿瘤细胞对免疫攻击的应答。例如，自噬可以帮助肿瘤细胞适应微环境中的应激，增强其生存能力；在免疫细胞中，自噬对免疫细胞的功能和活性也具有调节作用，影响机体的抗肿瘤免疫反应。
该综述文章的发表，对癌症研究领域具有深远意义。它系统梳理了自噬在癌症发生、发展及治疗过程中的复杂作用机制，为后续深入探究癌症与自噬的关系奠定了坚实理论基础。从临床应用角度来看，其为抗癌治疗策略的制定提供了新思路。
既然自噬在肿瘤不同阶段呈现出不同功能，那么在癌症治疗中，针对早期肿瘤，可尝试通过增强自噬活性，强化细胞对异常物质的清除能力，抑制肿瘤的起始；而对于已形成且依赖自噬维持生存和发展的肿瘤，则可研发针对性药物，抑制自噬通路，切断肿瘤细胞的“生存补给线”，提高肿瘤对治疗的敏感性。
原文：https://www./articles/s41580-023-00585-z