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重度颈动脉狭窄的治疗在国际上差异很大。一些国家主要将血运重建限制于有症状的患者，而另一些国家更常建议无症状患者接受血运重建。在美国，接受颈动脉支架植入术或内膜切除术的患者中，75%至80%是无症状的。1990年代和2000年代初的随机试验表明，对于重度狭窄的无症状患者，颈动脉内膜切除术比药物治疗能降低卒中风险。颈动脉内膜切除术、支架植入术和药物治疗的改进，以及最近两项小型试验的结果，对理解合适的治疗方案提出了挑战。
报告颈动脉血运重建和药物治疗对无症状颈动脉狭窄试验（CREST-2）的结果，该试验旨在测试对于无近期卒中症状的重度颈动脉狭窄患者，在强化药物治疗基础上增加颈动脉支架植入术或颈动脉内膜切除术，在预防卒中方面是否优于单纯强化药物治疗。
CREST-2研究揭示：在无症状重度颈动脉狭窄患者中，支架联合强化药物治疗在4年随访期内可显著降低主要复合结局事件（包括围术期卒中或死亡，以及术后同侧卒中）的发生风险，事件发生率为2.8%，显著低于单纯药物治疗组的6.0%，绝对风险降低3.2%，即NNT为31（治疗31人可预防1例事件）。这项发现表明，尽管所有患者均接受强化药物干预，但支架术在降低卒中风险方面具有额外保护作用。然而，这一结论主要见于支架试验中，在内膜切除术试验中并未观察到类似优势。该研究为无症状重度颈动脉狭窄人群的治疗策略选择提供了重要循证依据。
CREST-2研究实际包含两个独立的随机对照、观察者设盲的试验，每个试验都有两个治疗组：
在澳大利亚、加拿大、以色列、西班牙和美国的155个中心入选受试者。进行颈动脉支架植入术和内膜切除术的操作者需通过经验证的过程获得认证。介入医师提交过去12个月的颈动脉支架植入病例。根据病例数量和结果，介入医师需额外提交3至25例前瞻性非急诊病例的手术报告和血管造影片。外科医师需提交过去50例连续病例，并要求记录围手术期卒中和死亡率低于<3%。
年龄35岁或以上的患者符合条件，前提是在随机分组前180天内无卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或颈动脉领域一过性黑蒙病史。还需满足以下条件：多普勒超声评估狭窄至少70%，显示收缩期峰值流速至少230厘米/秒，并且满足以下任一标准：舒张末期流速至少100厘米/秒，颈内动脉与颈总动脉收缩期峰值流速比至少4.0，或计算机断层扫描血管成像（CTA）或磁共振血管成像（MRA）显示狭窄至少70%；或单纯导管血管造影显示狭窄至少70%。
排除标准包括：既往致残性卒中、不稳定型心绞痛、或需要抗凝治疗的心房颤动。患者资格和试验分配由试验中心确定，并参考颈动脉支架植入术和颈动脉内膜切除术特有的资格标准差异。患者通过网络系统进行随机分组，按试验和中心分层。
强化药物治疗方案对所有患者相同，除了颈动脉支架植入术和内膜切除术前后抗血小板药物的使用。研究中心研究者根据方案驱动的中央监督管理心血管危险因素。主要目标是收缩压低于130毫米汞柱（初始目标<140毫米汞柱，在2018年指南更新后下调）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平低于70毫克/分升（1.80毫摩尔/升）。还监测和管理升高的血糖和糖化血红蛋白水平以及生活方式因素（吸烟、超重、缺乏运动）。通过电话提供健康指导。应患者要求，免费提供针对危险因素的药物，包括阿利西尤单抗（alirocumab），该药由制造商（Regeneron Pharmaceuticals）在2018年后捐赠。
血运重建操作按照指南、操作者标准程序进行。颈动脉支架植入术采用局部麻醉进行股动脉入路，可使用或不使用清醒镇静。必须使用栓塞保护装置。支架植入术前48小时开始，患者每天服用阿司匹林325毫克和氯吡格雷75毫克（每日两次）。支架植入术后，患者每天服用氯吡格雷75毫克和阿司匹林75至325毫克，持续30天，之后每天服用70至325毫克。当不能使用氯吡格雷或阿司匹林时，采用替代抗血小板方案。接受颈动脉内膜切除术的患者在术前至少48小时每天服用阿司匹林325毫克，之后每天服用70至325毫克；围手术期必须使用肝素或比伐卢定进行抗凝。
血运重建后12至36小时、第44天、第4、8、12个月以及此后每6个月至48个月进行现场随访。随访包括病史、卒中免费状态验证问卷、改良Rankin量表评分（范围0[无症状]至6[死亡]）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（范围0至42，分数越高表示神经功能缺损越严重）、生命体征和实验室检查。对于NIHSS评分较基线增加至少2分的患者，建议进行头部磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）。如果随访期间怀疑卒中或TIA，则安排额外访视，包括CT（或CTA）或MRI（或MRA）及其他必要检查。对于无法返回诊所的患者以及在新冠疫情期间，进行电话和虚拟访视。每个治疗组最后一名随机患者随访1年。所有不良事件由研究中心报告给独立医学监查员，严重意外事件在24小时内报告。每年获取多普勒超声影像结果。
主要结局是4年复合终点，包括从随机分组到44天（围手术期）的任何卒中（缺血性或出血性）或死亡，以及在最长4年的剩余随访期间（术后期）评估的同侧缺血性卒中。
卒中根据世界卫生组织（WHO）定义，即迅速出现的局灶性（或全面性）脑功能障碍的临床体征，持续时间至少24小时，除血管性原因外无其他明显病因。由不知治疗分组的卒中裁定委员会审查所有潜在卒中事件，并将其分类为主要或次要、致残性或非致残性、缺血性或出血性。如果NIHSS评分≥6分，则认为卒中是主要的；如果卒中后至少30天改良Rankin量表评分≥3分，则认为卒中是致残性的。缺血性和出血性卒中根据基于组织的定义进行诊断。
预设的次要卒中结局包括：主要结局加上第44天后至4年内发生的对侧WHO卒中；围手术期基于组织的脑梗死、脑出血或蛛网膜下腔出血（任何分布）或死亡，加上术后期发生的同侧中枢神经系统（CNS）基于组织的梗死；以及上述结局加上术后期发生的对侧CNS基于组织的梗死、脑出血或蛛网膜下腔出血。
在4年时评估治疗差异。分析按意向性治疗原则进行。使用Kaplan-Meier曲线估计四个试验组（两个药物治疗组、支架组、内膜切除术组）中发生事件的患者百分比，并使用累积发生率函数考虑死亡竞争风险进行支持性分析。鉴于事件数量相对较少，可能不支持渐近正态性；因此，使用假设自由的再随机化检验（10,000次重复）评估治疗差异的显著性。
试验样本量模拟计算假设每个血运重建组的4年事件率为3.6%，试验在α水平0.05下具有85%的把握度，以检测药物治疗组的事件率低于0.8%或高于8.4%（考虑到每个方向5%的交叉率和2.5%的年退出率）。当约三分之一患者达到4年随访点时，使用O’Brien-Fleming边界进行了预设的中期分析，最终评估的α水平调整为0.047。
对于主要和次要结局，使用自助法（100,000次重复）开发分布的2.5%和97.5%百分位数来估计比率和比率差异的95%置信区间。使用类似方法估计预设亚组内的治疗效应。使用泊松回归估计术后期的年事件率及其差异。由于未对次要结局和亚组中的治疗差异进行多重性校正，因此结果报告为点估计值和95%置信区间。置信区间的宽度未针对多重性进行调整，不应用于推断明确的治疗效应。统计分析计划中指定的多重插补方法未实施，因为它与用于检验的重抽样方法不兼容。未对缺失数据进行插补。详情见统计分析计划，该计划与试验方案一起提供。
在支架试验中，1245例患者接受随机分组，中位随访2.2年（四分位距，1.6至4.0）。首例患者于2014年12月10日随机分组，末次随访于2024年9月30日完成。
在内膜切除术试验中，1240例患者接受随机分组，中位随访4.0年（四分位距，2.0至4.0）。首例患者于2014年12月9日随机分组，末次随访于2024年9月30日完成。
两个试验的队列具有基本相似的人口学和危险因素特征，且这些特征也与无症状颈动脉狭窄一般人群相似（表1）。在支架试验中，分配到药物治疗组的106例患者（17%）最终接受了血运重建（78例接受颈动脉内膜切除术），分配到支架组的41例患者（7%）未接受任何手术。内膜切除术试验中相应数字为111例（18%），其中94例接受颈动脉支架植入术；24例（4%），其中22例未接受任何手术，2例接受颈动脉支架植入术。跨试验和治疗组，在随机分组后的头几个月内，危险因素主要数值达到目标范围的患者比例相似，并基本得以维持（图1）。所有治疗组抗血小板和抗凝药物的使用情况相似。
表1. 两项试验中患者的基线人口统计学和临床特征（按治疗方案分配）.*
*加减值为平均值±标准差。支架试验比较了强化药物治疗（单纯药物治疗）与颈动脉支架置入术联合强化药物治疗（支架组），内膜切除术试验比较了强化药物治疗（单纯药物治疗）与颈动脉内膜切除术联合强化药物治疗（内膜切除术组）。CABG 表示冠状动脉旁路移植术，IQR 表示四分位距，LDL 表示低密度脂蛋白，TIA 表示短暂性脑缺血发作。
‡ 将胆固醇值转换为毫摩尔/升，需乘以0.02586。
§ 身体质量指数的计算方法是体重（公斤）除以身高（米）的平方。
¶ 收缩期峰值流速达到或超过389厘米/秒表明动脉狭窄约为80%或以上。
‖ 改良Rankin量表评分范围从0到6分，分数越高表示残疾程度越重，6分表示死亡。0分表示无症状。
** CHA₂DS₂-VASc量表用于评估房颤患者的卒中风险；评分范围从0到9分，分数越高表示卒中风险越大。
支架试验比较了强化药物治疗（单纯药物治疗）与颈动脉支架置入术联合强化药物治疗（支架组），内膜切除术试验比较了强化药物治疗（单纯药物治疗）与颈动脉内膜切除术联合强化药物治疗（内膜切除术组）。图中显示了支架试验（A图和B图）和内膜切除术试验（C图和D图）中，患者从基线至48个月期间风险因素数值（收缩压和低密度脂蛋白胆固醇）的变化情况。目标收缩压为低于130毫米汞柱（2018年从低于140毫米汞柱更改而来）。目标低密度脂蛋白胆固醇水平为低于70毫克/分升（1.80毫摩尔/升）。虚线代表每组在基线时达到治疗阈值目标的患者比例；在D图中这些值重叠。基线后首次评估在随机分组后44天进行。即使发生了主要结局事件，患者仍被继续随访以监测风险因素控制情况。所有图表中，I 形线表示95%置信区间。
在支架试验中，药物治疗组复合主要结局的4年发生率为6.0%（95%置信区间[CI]，3.8至8.3），支架组为2.8%（95% CI，1.5至4.3）。绝对风险差异为3.2个百分点（95% CI，0.6至5.9；P=0.02），药物治疗组与支架组相比的相对风险为2.13（95% CI，1.15至4.39）（图2A和表2）。从第0天到第44天，药物治疗组未发生卒中或死亡，支架组发生了7例卒中和1例死亡（占患者的1.3%；95% CI，0.6至2.5）（图2B和表2）。第44天之后，药物治疗组600例患者随访1686人年，发生了28例同侧缺血性卒中，年事件率为1.7%（95% CI，1.1至2.4）；支架组582例患者随访1714人年，发生了7例同侧缺血性卒中，年事件率为0.4%（95% CI，0.2至0.9），相对风险为4.07（95% CI，1.78至9.31）（图2C和表2）。
图2A .显示了在支架植入术试验和颈动脉内膜切除术试验中，按试验分组划分的主要结局事件的Kaplan-Meier法估计四年发生率。主要结局是复合终点，定义为从随机分组到第44天期间发生的任何卒中或死亡，或在最长4年的剩余随访期间发生的同侧缺血性卒中。
图2B 显示了主要结局的围手术期组成部分，即从随机分组日（第0天）到第44天期间发生的卒中或死亡。每个治疗组横轴标签下方括号内的数字是发生事件的患者数/试验组中的患者总数。I型误差线表示95%的置信区间。
图2C. 显示了主要结局的术后组成部分，即在剩余的最长4年随访期间发生的同侧缺血性卒中。
*主要结局是围手术期（从随机分组至44天内）发生的任何卒中或死亡与术后期间（4年随访期的剩余部分）发生的同侧缺血性卒中的复合终点。
† 4年复合结局的这些95%置信区间被调整为95.3%，以解释中期分析导致的P值减少（即代表自助法分布的2.35%和97.65%阈值）。
考虑死亡竞争风险的支持性分析显示结果与主要分析相似。临界点分析表明，除非从药物治疗组移除四起或更多事件，或向支架组添加三起或更多事件，否则支架试验的显著性将保留。
在内膜切除术试验中，药物治疗组主要结局的4年发生率为5.3%（95% CI，3.3至7.4），内膜切除术组为3.7%（95% CI，2.1至5.5）。绝对风险差异为1.6个百分点（95% CI，-1.1至4.3；P=0.24），药物治疗组与内膜切除术组相比的相对风险为1.43（95% CI，0.78至2.72）（图2A和表2）。从第0天到第44天，药物治疗组发生了3例卒中（占患者的0.5%；95% CI，0至1.4），内膜切除术组发生了9例卒中（占患者的1.5%；95% CI，0.7至2.8）（图2B和表2）。第44天之后，药物治疗组600例患者随访1761人年，发生了23例同侧缺血性卒中，年事件率为1.3%（95% CI，0.9至2.0）；内膜切除术组596例患者随访1823人年，发生了10例缺血性卒中，年事件率为0.5%（95% CI，0.3至1.0），相对风险为2.38（95% CI，1.13至5.00）（图2C和表2）。
考虑死亡竞争风险的支持性分析显示结果与主要分析相似。内膜切除术试验的临界点分析表明，如果从内膜切除术组移除七起或更多事件，或向药物治疗组添加六起或更多事件，则可能达到显著性。
在两个试验中，85例发生主要结局脑梗死的患者中，有72例（85%）获得了梗死发生后30天窗口期内的头部影像学资料进行审查，其中70例有体积数据。59例患者（82%）通过MRI进行，13例患者（18%）仅通过CT进行。中位最大体积为1.55毫升（四分位距，0.27至7.81）。两个试验中，治疗组的梗死体积似乎相似。图3显示了11个预设亚组的治疗效应差异。
图3. 在支架植入术和动脉内膜切除术试验中，按风险因素亚组划分的4年估计事件发生率的绝对组间差异。
本图显示了支架植入术试验和动脉内膜切除术试验中，主要结局事件4年发生率的绝对组间差异。CHA₂DS₂-VASc量表用于评估房颤患者的卒中风险；评分范围从0到9分，分数越高表示卒中风险越大。置信区间未经多重性校正，不应用于推断治疗效果。箭头表示95%置信区间延伸至图表区域之外。亚组分析的完整数据见图S8A至S8K。TIA表示短暂性脑缺血发作。
在围手术期和术后期合并考虑时，两个试验中接受单纯强化药物治疗患者的年事件率相似。在支架试验中，629例患者随访1759人年，发生了28起事件，年事件率为1.6%（95% CI，1.1至2.3）；在内膜切除术试验中，623例患者随访1834人年，发生了26起卒中事件，年事件率为1.4%（95% CI，0.9至2.1）。
通过考虑常用的替代结局定义来评估主要结果的稳健性。当使用基于组织的卒中定义时，4年复合主要结局的结果与使用WHO定义的卒中的主要结局结果在支架试验和内膜切除术试验中均相似。非致残性卒中和次要卒中的结果与支架试验和内膜切除术试验的主要结局结果一致。两个试验中，所有治疗组（包括药物治疗组）的致残性卒中发生率均较低。
在支架试验中，最常见的严重不良事件是颈动脉血运重建，发生在药物治疗组118例患者（18.8%）和支架组29例患者（4.7%）中；以及死亡，分别发生在69例（11.0%）和48例（7.8%）患者中。在内膜切除术试验中，最常见的严重不良事件是颈动脉血运重建，发生在药物治疗组131例患者（21.0%）和内膜切除术组44例患者（7.1%）中；以及死亡，分别发生在60例（9.6%）和54例（8.8%）患者中。提供血运重建的常见原因是新出现的颈动脉症状、狭窄进展和患者偏好。
在无症状重度颈动脉狭窄患者中，支架试验结果显示：在强化药物治疗基础上联合经股动脉颈动脉支架植入，可显著降低4年内主要复合结局事件（围术期卒中或死亡，以及术后同侧卒中）的风险（2.8% vs. 6.0%），绝对风险降低3.2%，即每治疗31例患者可预防1例主要不良事件。
而在内膜切除术试验中，两组4年主要结局发生率差异不显著（药物治疗组5.3%，CEA组3.7%）。两项研究中接受血运重建者的事件率相近（图2A），各亚组分析亦未发现异质性。
强化药物治疗方案在两项试验的各治疗组中对血管危险因素控制效果基本一致（图1）。CREST-2研究团队通过定期监测指标并与中心密切协作，确保治疗依从性，同时有商业合作方协助患者进行危险因素管理。
研究结果应结合SPACE-2、ECST-2等近期介入试验及牛津血管研究进行综合解读。SPACE-2纳入标准较宽，使用ECST法评估狭窄程度，且最终入组病例数仅为目标的16%，统计效能受限；ECST-2则包含部分症状性患者，且CEA+CAS组中仅10例接受支架术。牛津研究显示药物治疗人群卒中年发生率低于本研究，但该研究基于事件后就诊病例，且主要依赖CT判断卒中，可能低估小梗死；而CREST-2中85%的卒中采用MRI确诊，诊断灵敏度更高。
如既往研究所示，无论是否接受血运重建，所有治疗组中致残性卒中发生率均较低。考虑到狭窄进展和TIA为同侧卒中重要预测因子，本研究允许药物治疗组在出现TIA或狭窄加重时及时行重建干预。患者在接受强化药物治疗期间，应加强TIA识别和卒中预警教育。
支架与内膜切除术在术后卒中发生率方面均显示出良好安全性。需指出，两项试验存在局限：其一，虽卒中评估为盲法进行，但患者与医师知晓分组；其二，随试验推进，治疗指南与药物可及性发生改变，如更低的血压控制目标、PCSK9抑制剂的推广、以及GLP-1等代谢类药物的广泛应用，均可能影响卒中风险，进而掩盖血运重建的潜在优势；其三，介入操作仅由经验丰富的术者执行，结果可能不具普遍代表性；其四，部分患者接受的经颈动脉路径血运重建未纳入分析。
灵敏度分析提示，在支架试验中，若3~4例患者的结局发生变化，统计显著性可能消失；而内膜切除术组需更多事件才达到同样显著性阈值。尽管病例数相对有限，但该变化幅度已达事件总数的10%以上。
需要强调，颈动脉血运重建并不能阻断所有机制的卒中，一些术后卒中事件与血运重建本身无直接关联。本研究明确，在无近期卒中症状的重度狭窄患者中，经股动脉支架植入联合强化药物治疗可显著降低围术期卒中或死亡及同侧卒中的4年复合风险；而CEA联合药物治疗并未优于药物治疗。长期随访正在进行中（如CREST延续研究），以进一步评估各策略对卒中与其他临床结局的远期影响。未来应聚焦于筛选可从血运重建中获益的斑块特征和影像/血清标志物，以指导个体化治疗。
参考文献：Brott TG, Howard G, Lal BK, et al. Medical Management and Revascularization for Asymptomatic Carotid Stenosis. N Engl J Med. Published online November 21, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2508800
整理 ：倪薇
编校 ：王明谨
审核 ：赵司煜
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