只用对身体安全的材料制造微小液滴“微胶囊”

发表刊登日期: 2025/06/25

只用对身体安全的材料制造微小液滴“微胶囊”

-开发不使用油表面活性剂，制造内含功能性成分的液滴的新方法-

重点

开发出了不使用油和表面活性剂，仅用对生物体安全的材料，就能制造出以往很难的20微米以下大小一致的微小液滴“微胶囊”的技术
不需要特别的装置和复杂的操作。利用硅橡胶微流路所具有的脱水性质，只要放置即可自行形成微胶囊
可以内含细胞、核酸、抗体、纳米粒子等，为医药品、再生医疗、食品、化妆品等更安全、附加价值高的产品开发做出贡献

不使用油和表面活性剂，由两种水溶液的混合液制造能够内含药剂成分和细胞等的微小胶囊

概要

国立研究开发法人产业技术综合研究所(以下称为“产总研”)健康医工学研究部门平野研主任研究员，与同志社大学生命医科学部吉川研一客座教授、该理工学部盐井章久教授、庄野真由研究员(研究当时)共同合作，对油和表面活性剂完全不使用，只使用对生物体安全的材料，成功开发了制作20微米以下大小一致的微小液滴(微囊)的技术。

在药品、食品、化妆品等我们身边的产品中，为了保持成分的质量，提高其效果，将成分封装在一个看不见的小胶囊里。微胶囊技术被广泛使用。特别是20微米以下的微胶囊，从实用化时的功能性和使用舒适性方面来看备受期待。但是，在以往的一般制法中，多使用油和表面活性剂，产品中的残留和对环境的负荷等成为课题。

这次，生物相容性开发了仅用安全性高的水溶液制造大小一致的微胶囊的技术。因为不使用油和表面活性剂，所以可以说是对人和环境都很友好的制作方法。而且，只要放置即可自行制作液滴，无需特别的装置和复杂的操作。另外，可以将细胞、核酸、抗体、纳米粒子等封闭在这个微囊内部。有望应用于医药品、再生医疗、食品、化妆品等要求更安全且可持续的产品开发的各种领域。

另外，该技术的详细情况于2025年6月8日参照《小型方法》上在线刊登了。

开发的社会背景

在我们的生活中，将各种成分封闭在小得看不见的液滴中的“微胶囊技术”在很多产品中被活用。例如，吃药后在身体里慢慢发挥效果，保持新鲜直到化妆品中含有的美容成分使用的瞬间，或者使食品的风味和营养持久。通过这样将特定的成分封入微胶囊，可以保持产品成分的质量，提高其效果。

要最大限度地发挥这些微胶囊的效果，“大小一致，尽可能小”是关键。例如，在医药品中将有效成分高效地传递到目标细胞和组织，在化妆品中不仅美容成分的肌肤吸收性变好，使用感也变得光滑。在食品方面，也与口感好等口感的提高相关联。然而，“大小一致，尽可能小”虽然在很多领域都有优点，但传统的制作方法存在两大课题。

首先，在使用一般的油或表面活性剂的制作方法中，有可能因残留在产品中而导致安全性降低、对环境造成负荷。另外，在只使用安全水溶液的制作方法中，制作小且大小一致的微胶囊本身在技术上是困难的，特别是稳定地制作直径20微米(头发粗细的四分之一左右)以下的东西是困难的。

在这样的背景下，特别是我们吃进嘴里的药品、食品、与皮肤直接接触的化妆品等，对使用更安全的材料、制造工序也简单、对人和环境友好的新型微胶囊技术的期待越来越高。近年来，食品和化妆品中使用的成分的信息的透明性和安全性的关注在消费者之间高涨，这也推动了这样的新技术开发。

研究的经过

产总研使用比头发还细的微细空间精密操作液体的先进的“微流体器件”的研究开发正在进行。这次的研究是使用广泛用作该器件材料的硅橡胶(PDMS)所具有的、容易被忽视的“脱水”的独特性质。

通常，仅靠水溶性材料很难制成均匀的微胶囊。但是，我们利用这种脱水的性质，得出了只要将浓度低的两种水溶液混合后放入流路，内部就会自然发生浓缩，即使不使用油和表面活性剂，放置起来微胶囊也会自动形成的假说。本成果证实了这一独特的构想。

研究内容

在本研究中，利用被确认为生物相容性的安全性较高的材料硅橡胶( PDMS )，制作了具有微细流路的微流体器件。利用该器件的硅橡胶所具有的“脱水”性质是本技术的最大特点。

首先，使用两种水溶液(在此，聚乙二醇( PEG )と葡聚糖( DEX ))，以不发生相分离程度的低浓度均匀混合。将该混合水溶液微流路时，只有混合水溶液中的水分缓慢通过硅橡胶制的流路壁中，在流路内PEG和DEX的浓度逐渐升高。据说当超过一定的浓度时，均匀混合的水溶液开始分成两个水溶液，水相分离会发生的现象。结果，会自己形成以DEX为主要成分的微小液滴(微囊)。此时，由于相分离的溶液被封闭在微流路内，液滴达到与流路的宽度相同的大小时，运动受到限制，微囊彼此的多馀的合体被抑制。结果，大小一致的微胶囊稳定在一列整齐排列的状态下(图1 )。无需特别的装置和复杂的操作，实现了用以往的水-水相分离的方法难以稳定制作的20微米以下的大小一致的微胶囊。

图1显示脱水导致微胶囊形成的每段时间的荧光显微镜图像。在20微米宽的微流路内静止的水溶液( 2.5分钟后)，通过脱水逐渐提高浓度引起相分离( 4分钟后10分钟后)，最终大小一致的微胶囊稳定在一列排列的状态( 15分钟后)。

※使用的是引用原论文的图改变后的东西。 (许可证: CC BY 4.0 )

此外，研究人员还证实，只需更改微通道的宽度，就可以精确控制生成的胶囊的大小，范围在5微米到20微米之间(图2 )。

图2微胶囊尺寸的精密控制。只要设定微流路的宽度，就可以控制密封舱的大小。各流路宽度( 5、10、15、20微米)下平均粒径的曲线图(左)和荧光显微镜图像(右)

※使用的是引用原论文的图改变后的东西。 (许可证: CC BY 4.0 )

这种方法的一大优点是，在形成微胶囊的同时，可以高效地将预先添加到混合水溶液中的各种物质包裹在微胶囊内部。本研究确认了实际上可以包含核酸、抗体、纳米粒子( 200纳米)，甚至作为细胞的一个例子的大肠杆菌(图3 )。特别是在核酸和纳米粒子方面，实现了接近100%的高封入效率。

图3各种物质的内涵示例。成功地在用本技术制作的微胶囊中包裹了DNA、抗体、纳米粒子、大肠杆菌。微流路宽度为20微米。各内含物用绿色表示。荧光显微镜图像。

※使用的是引用原论文的图改变后的东西。 (许可证: CC BY 4.0 )

这样，本研究利用“硅橡胶的脱水作用”这一物理现象，在世界上首次成功地从根本上简化了工艺，稳定地制造了以往很难通过水-水相分离得到的20微米以下的微胶囊。 ①仅用安全的水溶性材料，②均匀微细的微胶囊，③通过简单的过程由一个人形成，④其内部蕴含多种功能性成分的本技术，作为基础技术，有望为广泛的产业领域做出贡献。

今后的计划

本技术解决了以往的微胶囊制作技术存在的因使用油和表面活性剂而导致的残留物安全性降低和对环境负荷的担忧等问题。特别是在要求清洁、安全的制造流程的医药品、再生医疗、食品、化妆品等领域，可以期待具有很高的有用性。

今后，将进一步缩小微胶囊，按照目标、高效地封装更多种有效成分，推进技术的高度化。此外，本技术不仅适用于PEG/DEX体系，还适用于各种其他高分子材料的组合。也将致力于开发发挥其扩展性，根据使用用途优化功能的微胶囊。而且，微流路的每一条都非常细，可以在一张邮票左右的基板上排列配置(并行化)数百条以上。也以确立集聚层叠多个微流路，一次制作大量微胶囊的批量生产技术为目标(图4 )。

通过这些技术开发，在满足各种产业界需求的同时，也积极推进与广泛企业的共同研究，加速本技术的实用化和社会实施。

图4根据微流道并行化和大规模化的本技术的批量生产示意图

论文信息

刊登的杂志:小型方法

论文标题: a facile platform for one-step generation of uniform micro droplets through dehydration-driven phase separation in in microfluidics

作者: Ken Hirano，Mayu Shono，Akihisa Shioi，Kenichi Yoshikawa

DOI:10.1002/smtd.202500387

用语解说

表面活性剂

作用于像水和油那样本来不混合的物质之间的边界面，使其性质发生变化以使其相互混合的物质的总称。

在身边的例子中，它作为肥皂和洗涤剂的主要成分而为人所知。另外，在食品和化妆品中，被用作将来自大豆的卵磷脂等成分均匀混合的“乳化剂”。制造微胶囊的典型工业过程可能使用更强的合成表面活性剂。因此，在最终产品中的残留可能会引起对安全性的担忧。

微胶囊技术

用高分子等薄膜覆盖液体或固体的微小粒子(有效成分等)，保护其不受外部环境影响，控制释放的技术。被广泛应用于医药品、食品、化妆品等领域。

生物相容性

是指将某种材料应用于生物体(体内或皮肤)时，不易引起排斥反应、炎症、毒性等有害反应的性质。在医疗器械、植入物、化妆品等的开发中成为重要的指标。

微流体器件

在内部具有头发粗细程度的、看不见的细小流路的、几厘米见方的基板和芯片。因为可以精密操作极微量的液体，所以也被称为“芯片上的化学工厂”，用于化学、生物、医疗等的研究开发等。

PDMS

硅橡胶的一种。正式名称为聚二甲基硅氧烷。由于生物相容性高、透明、可轻松制作微细形状，因此作为微流体器件的材料被广泛使用。本研究利用了这种材料所具有的“脱水”性质。

聚乙二醇( PEG )

是易溶于水的高分子的一种，具有对人体安全性高的优良特性。因此，在医疗领域中，除了作为涂抹药(软膏)的基质和片剂的搽剂使用之外，也成为了大肠内窥镜检查中服用的泻药的主要成分。在我们身边，它作为化妆品的保湿成分、使水分和油分融合的乳化剂，被添加在化妆水和乳霜中，还作为牙膏的湿润剂。是除此之外，工业产品中也广泛使用的通用性非常高的物质。

葡聚糖( DEX )

由许多葡萄糖连接而成的天然高分子(多糖类)的一种。利用其高安全性，在医药品领域，作为使眼药水粘稠、防止干燥的成分，以及点滴中使用的血浆增量剂被利用。另外，作为食品添加剂，也作为改善身边点心和调味汁口感的增稠稳定剂使用。而且在生物技术领域，也作为分离精制细胞和蛋白质的材料被活用等，是在非常广泛的领域中活跃的物质。

微流路

微流体元件内部形成的宽度和高度以微米( 1微米为千分之一毫米)为单位的微细流路。

水-水相分离

将溶于水的两种物质(例如高分子的PEG和DEX )以一定浓度以上混合在水中时，不像油和水一样混合而分离为两个水溶液相的现象。细胞内也发生了同样的现象，与生命现象的关系也备受关注。

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