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引用本文

专家共识编写组. 中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识[J]. 中华肝脏病杂志, 2025, 33(10):977-987. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250723-00286.

通信作者：

林炳亮，中山大学附属第三医院感染性疾病科

高志良，中山大学附属第三医院感染性疾病科 

通信作者

林炳亮 教授

  • 中山大学附属第三医院 感染科主任

  • 广东省医学会感染病分会 主任委员

  • 中华预防医学会感染性疾病防控分会 副主任委员

  • 中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会 副主任

  • 中华医学会感染病学分会 委员

  • 《国际病毒学杂志》副主编；《中国病毒病杂志》编委；《中华传染病杂志》编委；《IDSA中文版》编委

  • 主要研究终末期肝病、免疫性肝病的发病机制，探索免疫制剂、干细胞在疑难、危重肝病临床应用和转化，主持和参与多项国家重点研发项目，国家自然科学基金。

高志良 教授

  • 中山大学附属第三医院 主任医师，博导

  • 中山大学名医、二级教授

  • 中山大学肝病医院副院长

  • 中山大学传染病学系主任

  • 感染性疾病科学科带头人

  • 传染病应急救治中心主任

  • 中华预防医学会感染性疾病防控分会主任委员

  • 现任中国医师协会感染科医师分会副会长

  • 中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目执行委员会主任

  • 广东省预防医学会副会长

  • 广东省医学会感染病学分会第八届委员会主任委员

  • 广东省医师协会感染科医师分会第一及第二届委员会主任委员

  • 《中国病毒病杂志》副主编

  • 国家精品课程、双语示范课程、一流本科课程负责人

  • 享受国务院“政府特殊津贴”、广东省干部保健专家

  • 获“宝钢优秀教师奖”、“国之名医·卓越建树” “南粤优秀教师”

  • 两次获广东省教学成果奖二等奖，获广东省科学技术奖一等奖

  • 《传染病学》英文版统编教材主编、第八及第九版副主编、代表研究成果发表在Cell、Hepatology、J Hepatology 等近300篇；承担国家科技重大专项子课题3项

摘 要

慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈是当前重要的治疗终点，可显著降低肝硬化和肝癌的发生风险。为进一步规范并指导慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈实践，该专家共识在既往研究基础上，聚焦其核心临床议题，系统阐述了基于患者特征的人群分层与阶梯式治疗策略；针对实现血清HBsAg清除后的巩固治疗、复发管理、长期监测，以及对未达到治愈目标患者的优化管理，制定了符合中国患者特征的临床指导性建议，为我国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈实践提供科学依据与决策路径。

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）功能性（临床）治愈，是目前CHB患者追求的重要治疗终点，其可显著降低肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝功能失代偿及肝脏相关死亡风险［1-5］。我国与西方国家在CHB的流行病学特征（尤其在感染年龄、传播方式及病毒基因型方面）上存在差异，构成了疾病进展、临床结局和治疗应答差异的基础［6-10］。

随着中国CHB临床治愈（珠峰）工程项目、OSST研究、New Switch研究、“星光”计划、“绿洲”项目、“赢领”项目等多项真实世界研究的进展，追求并实现功能性（临床）治愈在部分患者中已成为现实。在我国CHB功能性（临床）治愈的临床实践中，临床一线医生面临着一系列亟待明确的关键问题。这些问题涵盖了功能性（临床）治愈患者的筛选、优化治疗方案选择、疗效与安全性监测、规范的功能性（临床）治愈后管理，以及对未达功能性（临床）治愈目标的患者进行恰当处理等一系列复杂问题。为进一步规范和指导我国功能性（临床）治愈的实践，提升治疗水平，改善患者远期预后，国内相关领域专家经充分研讨，形成了本临床实践专家共识，以期为中国CHB患者的功能性（临床）治愈提供指导方案。

本共识所指的CHB功能性（临床）治愈定义为：停止抗病毒治疗24周后，持续的血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阴转（HBsAg<0.05 IU/mL）和HBV DNA低于定量下限（lower limit of quantitation，LLOQ；低于10 IU/mL），伴或不伴抗-HBs出现；同时需要满足血清HBeAg持续阴转、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）复常，最终获得肝组织学改善并降低HCC的发生风险，但肝脏中可残存共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）及整合HBV DNA［11］。

一

CHB功能性（临床）治愈群体的选择

基于患者基线特征与治疗应答的群体分层管理策略已成为优化CHB治疗的核心路径。尽管当前功能性（临床）治愈的实现主要集中于特定优势人群，但随着对CHB发病机制认识的深化和新型抗病毒药物的持续研发，预期功能性（临床）治愈策略的适用范围将逐步扩大，从长远角度审视，接受抗病毒治疗的CHB患者都在迈向功能性（临床）治愈的路上。为此，本共识结合群体治愈潜力与管理目标，将CHB患者划分为“优选群体”“优势群体”及“优培（路上）群体”三大类，旨在通过“三优”群体的精准识别与阶梯式转化策略，提升整体治愈率（表1）。“优选群体”指基线低HBsAg水平（<500 IU/mL）的患者，是当前功能性（临床）治愈导向治疗的优选人群。“优势群体”指基线HBsAg处于较低水平（500～1 500 IU/mL）或具备特殊免疫优势（如产后女性）的患者，是功能性（临床）治愈策略的重要获益者。“优培（路上）群体”则泛指尚未达到上述标准的患者，其管理核心是通过持续的抗病毒治疗，逐步将其转化为“优势”或“优选”群体。

（一）CHB功能性（临床）治愈优选群体

核苷（酸）类似物［nucleot（s）ide analogues，NAs］经治人群中，当血清HBsAg<500 IU/mL，使用基于聚乙二醇干扰素-α（pegylated interferon-α，PEG-IFN-α）的抗病毒治疗方案48周后，血清HBsAg清除率为58.44%，随着基线HBsAg水平的进一步降低，在血清HBsAg <100 IU/mL人群中，血清HBsAg清除率进一步提升至60.78%［12］。虽然有研究结果显示，未抗病毒治疗的HBeAg阴性、HBsAg <100 IU/mL且ALT正常的患者中，经过中位25个月的随访，有10%的患者可实现HBsAg的自发清除［13］，但追求更早地实现功能性（临床）治愈仍可使这部分患者有获益。非活动性表面抗原携带者（inactive HBsAg carriers，IHC）接受48周基于PEG-IFN-α的治疗方案后，基线血清HBsAg<500 IU/mL的患者，血清HBsAg清除率为60%［95%置信区间（confidence interval， CI）：48%～71%］［14］。较低的基线HBsAg水平是基于PEG-IFN-α治疗所致血清HBsAg清除的强预测因素［15-17］。

基线血清HBsAg低水平的CHB患者表现出更高的HBsAg清除率，可能归因于低病毒复制状态和宿主针对HBV免疫的部分恢复。血清HBsAg的水平往往反映了肝内cccDNA复制和/或HBV DNA整合转录活性。既往研究提示，非活动性携带者和HBeAg阴性的CHB患者相较于“免疫耐受”期和“免疫活动”期患者有较强的HBV特异性T细胞反应，这可能为后续血清HBsAg清除提供了更好的基础［18］。综上所述，基线治疗血清HBsAg< 500 IU/mL的患者为基于PEG-IFN-α治疗方案中的“优选群体”，基线血清HBsAg水平越低其血清HBsAg清除率越高。

（二）CHB功能性（临床）治愈的优势群体

在血清HBsAg<1 500 IU/mL的NAs经治患者中，使用基于PEG-IFN-α治疗48周的HBsAg清除率可达33.8%［19］。同时，一项小样本研究数据显示，基线HBsAg介于500～1 500 IU/mL的NAs经治CHB患者血清HBsAg清除率为32.26%［12］。对IHC人群的研究显示，PEG-IFN-α治疗48周时的HBsAg清除率可达30%［20］；另一项研究显示，在完成48周治疗后，继续停药随访24周时 ，基线HBsAg在500～1 000 IU/mL和1 000～1 500 IU/mL的持续HBsAg清除率分别为27.3%和18.2%［17］。一项小样本回顾性研究结果提示，慢性HBV感染且HBeAg阴性的产后女性（基线HBsAg ≤3 000 IU/mL，HBV DNA≤2 000 IU/mL）接受48周PEG-IFN-α抗病毒治疗，HBsAg清除率可达51.06%［21］。此外，一项前瞻性研究为HBeAg阳性、ALT正常的CHB儿童和青少年的抗病毒治疗提供了重要证据。该研究结果显示，采用PEG-IFN-α联合NAs治疗24个月，总体HBsAg清除率可达48.15%；其中3至7岁患儿的HBsAg清除率高达64.3%，而7至18岁组为30.8%［22］。年龄是影响儿童使用干扰素治疗CHB疗效的关键因素，年龄与HBsAg清除率呈负相关［22-23］。以上低血清HBsAg水平、NAs经治、IHC、儿童及产后免疫重建CHB产妇均属于功能性（临床）治愈的优势群体［12，19-26］。

（三）CHB功能性（临床）治愈优培（路上）群体

CHB治疗所追求的最终治疗目标为功能性（临床）治愈，以显著减少肝硬化及HCC风险等。因此，从这种意义而言，所有接受抗病毒治疗的CHB患者，本质上都处于追求功能性（临床）治愈的路上。未达到“优选”及“优势”标准的“优培”群体可结合基线特征（如病毒学指标、宿主免疫状态等），通过降低病毒负荷等，争取转为优势人群，从而追求功能性（临床）治愈。应采取包容性动态策略，关注HBsAg下降趋势，如延长疗程、再次接受PEG-IFN-α治疗等，逐步实现血清HBsAg清除。对于依从性良好的代偿期肝硬化患者如符合功能性（临床）治愈条件，在充分告知潜在风险与获益并尊重患者治疗意愿的前提下，可考虑应用基于PEG-IFN-α的治疗方案，以实现HBsAg清除来降低远期失代偿风险等，但治疗期间需严密监测以确保安全性［27］。

推 荐 意 见

推荐意见1：CHB患者基线HBsAg水平≤1 500 IU/mL，特别是≤500 IU/mL的患者，IHC，特定人群（如产后女性、儿童）是易实现功能性（临床）治愈的人群，尊重患者意愿或与监护人充分沟通，且获取知情同意后可考虑应用基于PEG-IFN-α的治疗方案。

推荐意见2：对于血清HBsAg水平相对较高的患者，应采取阶梯式、动态评估的治疗策略，通过持续抑制病毒复制等逐步降低HBsAg水平，争取将“优培（路上）群体”转化为“优势群体”甚至“优选群体”。

推荐意见3：依从性好的代偿期肝硬化患者如符合CHB功能性（临床）治愈条件，在充分告知风险获益及尊重患者意愿的情况下，可考虑应用NAs联合PEG-IFN-α的治疗，但治疗期间需严密监测。

二

实现CHB功能性（临床）治愈的抗病毒治疗策略和方案

（一）实现CHB功能性（临床）治愈的抗病毒治疗方案

功能性（临床）治愈的主要障碍包括高病毒负荷（高HBV DNA载量和高HBsAg血症）、宿主针对HBV的免疫应答受损，以及肝内持续存在的cccDNA和HBV DNA整合。实现CHB功能性（临床）治愈除了要抑制HBV DNA复制（沉默或清除cccDNA及HBV DNA整合），还要恢复宿主针对HBV的免疫应答，这意味着药物的联合使用是十分必要的。当下功能性（临床）治愈的抗病毒治疗方案大多以PEG-IFN-α治疗方案为基础，可分为NAs联合或序贯PEG-IFN-α。目前初始联合治疗证据尚不充足，初始联合治疗的HBsAg清除率低于NAs加用及序贯PEG-IFN-α治疗［28］。不推荐在代偿期肝硬化患者中使用NAs序贯PEG-IFN-α方案，警惕存在暴发性肝炎和肝硬化失代偿风险，建议NAs联合PEG-IFN-α方案［29］。有研究提示，与“加用”PEG-IFN-α策略相比，序贯PEG-IFN-α策略更可能实现血清HBsAg清除（14%比8%），但这项研究缺乏头对头的比较［28］。Marcellin等［30］报告在接受富马酸替诺福韦酯+PEG-IFN-α治疗患者中，HBsAg清除的比例显著高于接受富马酸替诺福韦酯或PEG-IFN-α单药治疗的患者。ARES研究结果提示，在HBeAg阳性的CHB患者中，PEG-IFN-α加用治疗组HBsAg水平下降幅度高于恩替卡韦单药治疗组［31］。同时，对已经接受NAs的CHB患者优先考虑“加用”PEG-IFN-α策略［29，32］。一项研究结果显示，尽管序贯PEG-IFN-α组有1个月的NAs与PEG-IFN-α治疗重叠，但是相较于NAs加用PEG-IFN-α组，NAs序贯PEG-IFN-α组的病毒学复发率（79.6%比7.1%）和临床复发率（13.6%比1%）均显著升高；同时序贯治疗［校正比值比（odds ratio， OR）=15.04］和HBeAg阳性状态（校正 OR=6.43）与第72周临床复发显著相关［32］。以上结果提示，针对HBeAg阳性的CHB患者更加适用于NAs联合PEG-IFN-α的治疗方案。目前的研究虽然评估了NAs联合PEG-IFN-α及NAs序贯PEG-IFN-α方案的不良事件发生率，但未进一步评估不良事件的严重程度、持续时间、对患者生活质量的影响等因素，未来仍需深入的综合安全性评估。

既往的研究分析显示，接受PEG-IFN-α治疗的IHC患者HBsAg清除率显著高于未使用PEG-IFN-α治疗组，提示IHC亦是使用PEG-IFN-α治疗方案的优势人群，其低（无）HBV DNA载量状态为HBsAg清除建立了前期基础［14，17，33］。

推 荐 意 见

推荐意见4：“优选”及“优势”CHB患者，推荐优先采用在NAs基础上加用PEG-IFN-α的治疗策略。

推荐意见5：IHC人群可使用PEG-IFN-α单药或PEG-IFN-α联合NAs治疗作为实现功能性（临床）治愈的策略。

（二）适用于延长PEG-IFN-α治疗的患者

PEG-IFN-α治疗48周但未获得血清HBsAg清除的患者，延长PEG-IFN-α疗程可增加血清HBsAg清除率。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》建议PEG-IFN-α有效疗程为48周，可以根据病情需要适当延长疗程，但不宜超过96周［34］。既往研究结果提示，HBeAg阴性CHB患者，接受PEG-IFN-α治疗至48周时HBsAg定量<2.070 log10 IU/mL时，延长PEG-IFN-α治疗后血清HBsAg清除率较高［35］。这项研究结果显示治疗第48周时10 IU/mL<HBsAg<100 IU/mL组以及HBsAg≤10 IU/mL组的延长治疗HBsAg清除率分别为31.8%和67.7%。同时基于应答指导治疗（response guided therapy，RGT）原则的方案提示，治疗24周时HBsAg水平较基线下降≥1 log10 IU/mL或者<200 IU/mL，HBeAg阴性且耐受性良好的患者可延长至72周或96周，提升其血清HBsAg清除率［ 29，36-38］。既往研究结果提示，初治HBeAg阴性CHB患者通过适当延长PEG-IFN-α治疗疗程，可将HBsAg清除率从3.7%（48周时）提升至11.1%（96周时）［39］。基线HBsAg水平、12周HBsAg水平和合并代偿期肝硬化情况是影响PEG-IFN-α治疗疗程的重要因素，当基线HBsAg<1 log10 IU/mL时，PEG-IFN-α平均治疗疗程为17.62周；当基线HBsAg≥3 log10 IU/mL时，其平均治疗疗程为59.36周［40］。因此，对于一些基线HBsAg高水平的初治患者可适当延长疗程以实现功能性（临床）治愈。

推 荐 意 见

推荐意见6：接受PEG-IFN-α治疗的HBeAg阴性患者，若治疗24周时HBsAg水平较基线下降≥1 log10 IU/mL或< 200 IU/mL或48周时HBsAg＜100 IU/mL，可考虑将疗程延长至72周或96周以提高HBsAg清除率。

三

CHB功能性（临床）治愈过程中需要注意观察的实验室指标及处理原则

（一）CHB功能性（临床）治愈过程中需要注意观察的实验室指标

PEG-IFN-α为基础的抗病毒治疗策略需动态监测病毒学、生物化学及安全性指标，根据早期应答情况调整疗程。治疗过程中需要密切注意PEG-IFN-α的不良反应，其中包括流感样症状、血象变化、甲状腺功能变化、自身免疫指标变化及神经精神系统不良反应等，如出现不良反应，按PEG-IFN-α的不良反应处理意见［41］执行，代偿期肝硬化患者需更严格监测。

应在基线、12周、24周及48周动态观测HBsAg及ALT水平变化，以进一步评估治疗方案的有效性，协助延长PEG-IFN-α治疗方案的评估。既往研究结果提示，HBeAg阴性的CHB患者接受PEG-IFN-α治疗12周时HBsAg下降幅度（＞0.5 log10 IU/mL）、24周时HBsAg下降幅度（≥1 log10 IU/mL）或24周时HBsAg<200 IU/mL是预测HBsAg清除的关键指标［42-45］。研究表明，对于NAs经治的HBeAg阴性患者，若在接受PEG-IFN-α（序贯/联合）治疗24周时血清HBsAg水平降至500 IU/mL以下，其48周时的HBsAg清除率可达36.7%，但治疗24周时HBsAg水平仍高于500 IU/mL的患者，继续治疗至48周的HBsAg清除率仅为1.3%［36，46］。在治疗24周时HBsAg下降≥1 log10 IU/mL的优势应答者，或在治疗48周时HBsAg水平已降至低水平（如<100 IU/mL）的患者，可适当将疗程延长以追求功能性（临床）治愈 ［35，39，42-43，45］。治疗12周、24周ALT升高可能预示免疫激活，同时HBsAg下降多从ALT急性升高的前12周开始，提示ALT急性升高和后续HBsAg清除密切相关［47-48］。在IHC的人群中同样发现第12周ALT水平的升高（OR=3.52，95% CI：1.37～9.05）可预测血清HBsAg清除［49］。

目前治疗过程中重要的抗病毒疗效评价指标仍是血清HBsAg（检测下限为0.05 IU/mL）和HBV DNA检测（LLOQ为10 IU/mL），建议采用国际公认的标准HBsAg及HBV DNA定量检测方法。除了抗-HBs水平，目前尚无其他有效的免疫标志物能直接反映针对HBV的宿主免疫恢复，宿主免疫恢复相关血清学标志物开发仍是目前的热点及难点。

在使用PEG-IFN-α为基础的抗病毒治疗策略中，应结合基线指导治疗（baseline guided therapy，BGT）和RGT原则，同时根据不良反应进行剂量调整以及对症处理。BGT确保选择合适人群，RGT通过动态应答实现个体化治疗路径，优化PEG-IFN-α治疗的效率与安全性。

推 荐 意 见

推荐意见7：PEG-IFN-α治疗期间，应密切监测不良反应，对代偿期肝硬化患者尤需加强监测。一旦出现不良反应，应遵循相关指南或共识进行规范化处理。

推荐意见8：治疗第24周 HBsAg下降≥1 log10 IU/mL及ALT水平升高，提示48周血清HBsAg清除率高。

推荐意见9：治疗24周时较基线下降< 1 log10 IU/mL或HBsAg ≥ 500 IU/mL可选择停止PEG-IFN-α，使用NAs维持治疗。

（二）血清HBsAg清除后的巩固治疗方案

1. 基于PEG-IFN-α的巩固治疗方案：既往研究结果提示，血清抗-HBs >100 mIU/mL与PEG-IFN-α诱导HBsAg清除后低复发风险密切相关［50-52］。在血清HBsAg清除后但未产生抗-HBs的患者中，使用12～24周PEG-IFN-α巩固治疗有利于抗-HBs的进一步产生和减少复发风险［50-51，53］。一项主要为自发获得血清HBsAg清除的研究（中位随访时间为13.1年）结果显示，HBsAg持续消失率为96%，并且在接受检测的251人中，77%产生了持续可检测的抗-HBs［54］。同时有部分研究针对乙型肝炎疫苗接种是否可以促进抗-HBs产生及减少血清HBsAg复阳进行了探索。一项研究纳入了PEG-IFN-α诱导所致HBsAg清除的患者，并在0、1、6个月肌肉注射3次20 μg重组乙型肝炎疫苗（68.1%人群接受≥3剂疫苗），发现对HBV疫苗中到强应答（抗-HBs水平＞100 mIU/mL）与低血清HBsAg复阳风险相关（风险比=0.246）［55］。另一项使用重组乙型肝炎疫苗（20 μg/剂，中位数为9剂，接种间隔为2到4周）的回顾性研究结果提示，使用≥9剂疫苗的患者，其抗-HBs水平≥100 mIU/mL患者比例高于使用1～8剂疫苗的患者（85.8%比52.6%）［56］。一项小规模研究结果显示，患者在PEG-IFN-α巩固治疗期间每4周接种20 μg乙型肝炎疫苗，共接种6次，可以提高抗-HBs血清学转换，同时疫苗组在治疗期间浆细胞、Tfh细胞等显著增加［57］。值得注意的是，另有研究指出在血清HBsAg清除但抗-HBs阴性的患者中使用乙型肝炎疫苗（20 μg/剂，平均接种频率3次，平均首次接种时间为HBsAg清除后14个月），接种疫苗组与未接种疫苗组的抗-HBs阳性比例相似（60%比65%），这项研究提出接种乙型肝炎疫苗与抗-HBs阳转与否并不相关［58］。

2. 基于NAs的巩固治疗方案：尽管基于PEG-IFN-α的治疗比单用NAs治疗的HBsAg清除率更高，但约1/4的患者在接受基于PEG-IFN-α治疗达到血清HBsAg清除后，肝内仍有残留HBsAg［59-60］。这些肝内残留HBsAg主要来自整合HBV DNA和/或cccDNA的低水平转录［59］。在NAs诱导的血清HBsAg清除后，停用NAs与继续使用NAs巩固治疗相比，并未增加HBsAg复阳、HBV DNA再检出的风险，但肝硬化是血清HBsAg复阳的一个重要危险因素；因此针对合并肝硬化的患者必须进行更严格的随访监测［61］。同时，近期一项回顾性研究对PEG-IFN-α治疗后实现HBsAg清除的患者进行了分析，结果显示，停止PEG-IFN-α治疗后继续使用NAs巩固治疗与血清HBsAg复阳率的降低无相关性［62］，这多与NAs药物不能直接作用于cccDNA及整合的HBV DNA相关。但这项研究中入组的代偿期肝硬化患者较少，尚不能评估在获得血清HBsAg清除后的代偿期肝硬化患者是否需要停止NAs巩固治疗。既往研究及指南建议针对代偿期及失代偿期乙型肝炎肝硬化患者长期抗病毒治疗，不应停止NAs治疗，以避免肝功能失代偿和死亡风险［10，63］。欧洲肝病学会2025版慢性乙型肝炎临床实践指南中指出，对于代偿期肝硬化患者NAs治疗的停药条件为：须在确认HBsAg清除后，并满足HBsAg血清学转换（即HBsAg消失且抗-HBs阳性）或HBsAg清除后至少12个月的巩固治疗［64］。然而，目前针对代偿期肝硬化患者在HBsAg清除后能否安全停止NAs治疗，尤其是考虑涵盖NAs和PEG-IFN-α治疗所致的HBsAg清除情况，高等级的证据仍有待补充，因此其停药策略仍存在争议。未来亟须通过设计严谨的多中心前瞻性研究，进一步评估代偿期肝硬化患者实现HBsAg清除后的NAs停药安全性和长期结局。

推 荐 意 见

推荐意见10：PEG-IFN-α治疗获得血清HBsAg清除后，但尚未产生保护性抗体，建议PEG-IFN-α巩固治疗12～24周。

推荐意见11：血清抗-HBs出现不应作为硬性停药指标，是否接种乙型肝炎疫苗证据不足。

推荐意见12：获得血清HBsAg清除的代偿期肝硬化患者需谨慎停止NAs治疗。

四

达到CHB功能性（临床）治愈后随访观察及处理原则

CHB功能性（临床）治愈后，绝大多数患者能够长期维持治愈状态。然而，由于肝内可能仍残留有微量的cccDNA和/或整合HBV DNA，仍需重视治愈后的长期管理。首要关注的是潜在的病毒学复发风险。其次，即使达到功能性（临床）治愈，尤其是存在高危因素者，仍面临发生HCC及其他肝脏相关不良事件的风险。因此，规范的长期随访对于监测和管理远期风险至关重要。

（一）复发管理

CHB功能性（临床）治愈后的复发可表现为：血清HBsAg复阳（伴或不伴HBV DNA阳性），或HBsAg持续阴性但HBV DNA阳性。既往研究提示，IFN诱导HBsAg清除患者的5年累计HBsAg复阳率明显高于NAs诱导HBsAg清除患者和自发血清HBsAg清除患者（27.6%比3.3%比8.1%）［55］。在多项临床研究中发现，基于PEG-IFN-α的治疗后第96周的血清HBsAg复阳率为19.55%～24.83%，HBV DNA复发率约4.24%～6.59%［62，65］。结合以上研究可发现，随访96周的血清HBsAg复阳率较高，这多与肝内持续存在微量转录活化的HBV DNA整合及cccDNA密切相关［59］。同时应警惕获得CHB功能性（临床）治愈的患者可能在未来接受免疫抑制治疗时出现HBV再激活［66］。

随着临床研究的进一步深入，CHB功能性（临床）治愈的概念逐渐趋于完善。在既往的研究中发现，停止抗病毒治疗时血清HBsAg清除而HBeAg阳性是血清HBsAg复阳的危险因素（OR=12.271）［50］。这主要是由于在IFN治疗和低病毒载量的压力下，HBV通过SP1/SP2启动子的突变和/或表观遗传抑制，实现了HBsAg表达的下调；同时，SP1/SP2的抑制减轻了对PC/BCP的转录干扰，使得病毒仍能维持一定的复制［67］。在终止PEG-IFN-α治疗时，血清中抗-HBs水平≥100 mIU/mL是血清HBsAg复阳的保护因素，这与宿主针对HBV的免疫功能恢复密切相关［51-52］。除了血清HBsAg阴转时HBeAg阳性及低水平抗-HBs是血清HBsAg复阳的危险因素外，停止抗病毒治疗后仅1次确认血清HBsAg阴转的患者，其后续随访中血清HBsAg复阳率高于2次确认（至少间隔24周）HBsAg阴转的患者［68］。未来仍需进一步深入探索在满足了2次HBsAg确认阴转（至少间隔24周）及HBeAg阴性后的真实复发率。

针对PEG-IFN-α所致HBsAg清除患者出现HBsAg复阳伴/不伴病毒血症的研究结果显示，血清HBsAg复阳后大多为低水平，多在20 IU/mL以下［62］。但一旦出现HBV DNA阳性，建议再次启动抗病毒治疗。目前的研究结果显示，针对血清HBsAg复阳患者，短期重新启动PEG-IFN-α治疗可达86.7%～87.9%的HBsAg清除率［69-70］。此外，在部分仅接受随访和NAs治疗的患者中，也观察到血清HBsAg再次清除。针对这种血清HBsAg复阳后再次自发清除的现象，需要考虑HBsAg检测灵敏度及HBsAg-抗-HBs循环免疫复合物对HBsAg检测的影响［71-72］。

推 荐 意 见

推荐意见13：功能性（临床）治愈后需定期监测HBsAg、抗-HBs及HBV DNA以评估复发。如单纯HBsAg复阳，无需处理。如病毒学复发，建议重新启动抗病毒治疗，优先推荐PEG-IFN-α再次治疗。

（二）肝癌及肝脏相关结局的监测

随着针对HBV的新药研发，未来实现HBsAg清除的抗病毒策略将会越来越丰富，可能有更多患者达到功能性（临床）治愈。但功能性（临床）治愈的患者仍需密切监测HCC、肝脏失代偿及肝脏相关不良结局。既往回顾性分析提示，获得血清HBsAg清除后的HCC的年发生率为0.3%～1.5%，且NAs诱导的HBsAg清除与自发性HBsAg清除的患者在后续HCC发生风险（年发生率，0.65%比0.49%）中没有显著差异［1-5］。血清HBsAg清除后的HCC发生率超过了当前推荐的HCC监测临界值（0.2%），仍需密切监测HCC的发生［1，64，73］。获得血清HBsAg清除时年龄＞50岁、有肝硬化基础是HCC的独立危险因素［1，27，74］。此外，合并糖尿病［27］、HCC家族史［74］及中等程度的酒精（乙醇）摄入［74］也被证实是HBsAg清除后HCC的独立危险因素。血清HBsAg清除后肝硬化患者的HCC年发生率为2.42%，而非肝硬化患者的HCC年发生率为0.43%［5］。在肝硬化患者中，肝脏失代偿的5年、7年和12年累积发生率分别为5.7%、7.8%和10.4%。在无肝硬化的患者中，肝脏失代偿的5年、7年和12年累积发生率分别为0.6%、0.9%和1.2%［27］。血清HBsAg清除后发生肝脏失代偿的风险随时间推移而降低，但血清HBsAg清除12年后仍有不可忽视的HCC风险，尤其是在合并肝硬化的患者中［27］。除了肝硬化等因素外，仍需考虑到肝内可能残留HBV DNA整合，这与HCC发生密切相关［59-60，75］。同时肥胖和吸烟仍然与不良肝脏结局及血清HBsAg清除后无疾病生存期的减少有关［76］。这些数据主要来自自发性HBsAg清除和NAs诱导的HBsAg清除患者，未来仍需在PEG-IFN-α治疗相关的HBsAg清除人群中进一步验证。综上所述，患者获得CHB功能性（临床）治愈后仍需要密切随访，鼓励健康生活方式，戒酒、戒烟、避免使用肝损害药物、保持健康体质量、控制代谢综合征（如糖尿病）及监测HCC、肝硬化失代偿等的发生。

推 荐 意 见

推荐意见14：功能性（临床）治愈后仍需定期随访，特别是肝癌监测，应每6个月监测甲胎蛋白、乙型肝炎病毒学指标及影像学检查等。

五

未达到CHB功能性（临床）治愈患者的处理原则

针对在治疗过程中没有达到血清HBsAg清除的CHB患者，其随访策略参照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［34］，等待合适时机再次追求功能性（临床）治愈。

（一）NAs维持治疗

对于部分使用PEG-IFN-α联合NAs治疗策略后达到HBsAg低水平但未清除的患者，依据应答情况，可停用PEG-IFN-α，继续NAs维持治疗，在适合的时候再次追求功能性（临床）治愈［46］。

（二）再次PEG-IFN-α治疗的时机

PEG-IFN-α长期治疗可能导致CD8+T细胞耗竭，促使HLA-DR+CD38dimCD8+T细胞向HLA-DR+CD38hi亚群分化［77-80］。同时治疗平台期时可伴随CD141/CD1c双阴性髓系树突状细胞比例下降及成熟度受损［81］；自然杀伤细胞杀伤亚群（CD56dim）的数量减少及功能削弱［82］。以上这些因素可能与患者治疗应答不佳密切相关。间歇治疗策略是以NAs持续治疗为基础，PEG-IFN-α以“治疗-间歇-再治疗”的方式进行，以期恢复宿主免疫功能。Yang等［83］的一项回顾性研究纳入首次PEG-IFN-α治疗未实现功能性（临床）治愈且换用NAs治疗>1年的患者，通过再次加用PEG-IFN-α-2b治疗48周的HBsAg清除率达到34.3%，取得良好疗效，提示对于PEG-IFN-α初治效果不佳的患者，暂停一段时间后再重启，同样可获得较高的血清HBsAg清除率。另一项回顾性研究结果提示，当患者在初始治疗期间因HBsAg下降达平台期（HBsAg水平较前一节点下降<0.5 log10 IU/mL）而暂停PEG-IFN-α治疗，在间隔3～6个月后重启PEG-IFN-α治疗后，HBsAg清除率提升至19.41%［84］。同时，前瞻性多中心间歇治疗的初期研究结果提示，既往接受过PEG-IFN-α治疗，且入组时HBsAg≤500 IU/mL、HBsAg反弹≤初始治疗基线的50%的患者，再次接受基于PEG-IFN-α治疗，24周时的HBsAg清除率可达40%［85］。同时，这项研究结果显示患者PEG-IFN-α的间歇周期与治疗疗效密切相关，两次干扰素治疗间隔为>3～≤6个月、>6～≤12个月和>12个月的患者，其24周HBsAg清除率分别为12.5%、16.3%和25.0%［85］。综上所述，首次PEG-IFN-α治疗未达到功能性（临床）治愈的患者，可通过再次使用基于PEG-IFN-α的治疗策略以实现功能性（临床）治愈，但未来仍需明确间歇周期等具体实施细节。

值得注意的是，一项中位随访周期11.5年的回顾性研究结果提示，HBeAg阳性的患者单次使用有限疗程的IFN-α治疗结束后，长期随访中5年和10年累积HBsAg清除发生率分别为14%和32%，提示未达到功能性（临床）治愈的患者亦能从既往的IFN-α治疗中获益［86］。

（三）停用NAs治疗

有研究报道，低血清HBsAg水平与CHB患者停止NAs治疗后血清HBsAg清除相关。特别是在白种人HBsAg<1 000 IU/mL、亚洲人HBsAg<100 IU/mL、HBV DNA低于LLOQ、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）低于检测下限、C基因型、HBeAg阴性、非肝硬化的患者中，但需注意停止NAs治疗的患者中有严重肝炎发作或肝功能失代偿的可能，应基于个体全面评估并谨慎做出停止NAs治疗的决策［87-93］。停止NAs治疗的ALT升高与HBsAg清除之间没有明确的关联［94-95］。停止NAs治疗的临床挑战，在于重新开始抗病毒治疗的时机把握及严重肝炎发作或肝功能失代偿风险。

指南与共识·中华医学会成立110周年 | 中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识

临床实践中，部分CHB患者经规范的综合治疗，HBV DNA持续低于LLOQ（如<10 IU/mL）后，血清HBsAg仍持续维持低水平。推测其HBsAg主要源于整合HBV DNA的转录，但证实此机制及其临床意义的高质量证据尚不充分。因此，针对这类患者是否可以在密切随访下停用NAs，目前缺乏基于循证医学的共识推荐。未来亟须通过设计严谨的前瞻性研究，明确其远期预后、停药标准及潜在风险，以指导临床决策。

推 荐 意 见

推荐意见15：对于未实现功能性（临床）治愈的患者，可采用NAs维持治疗，在适合的时候再次追求功能性（临床）治愈。

六

CHB功能性（临床）治愈的关注点及展望

1.追求功能性（临床）治愈是CHB抗病毒治疗目前最切实的理想目标，但离彻底治愈还有距离，目前反映HBV复制的血清学标志有HBV DNA、HBV RNA、HBcrAg、HBsAg等，如何充分利用现有指标判断功能性（临床）治愈及研发可准确反映肝内cccDNA的无创替代指标是今后研究方向之一。

2.确证抗-HBs阴性的功能性（临床）治愈患者是否需要接种乙型肝炎疫苗的随机对照研究未来值得开展。

3.将HBsAg清除后的复发视为可接受且可管理事件，同时如何减少复发也是未来努力的方向。

4.需开展大规模、前瞻性队列研究，系统评估获得功能性（临床）治愈患者的远期肝脏疾病进展风险，重点分析肝内HBV DNA整合程度及cccDNA残留状态的影响，以准确评估其临床预后。

5.未来抗HBV新药研发应致力于提高功能性（临床）治愈率，也期望让更多的“优培”人群快速转变为优势人群。

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