一、研究背景
pre-XDR结核病被定义为耐多药结核病（MDR-TB）或利福平耐药结核病（RR-TB）且额外对任一氟喹诺酮类药物耐药的结核病。既往这类患者接受的治疗方案疗程长、疗效差且毒性高。目前关于pre-XDR结核病治疗的Ⅲ期临床试验较少，现有指南依据的证据确定性较低，且此前相关研究或无内部对照，或纳入的pre-XDR结核病患者数量少，无法为pre-XDR结核病治疗提供充分证据支持。
二、研究方法
（一）研究设计
该研究为一项开放标签、多中心、分层、非劣效性、随机对照Ⅲ期试验，在印度、哈萨克斯坦、莱索托、巴基斯坦、秘鲁和越南的10家医院开展。
（二）研究对象
纳入标准：年龄≥15岁、经世界卫生组织（WHO）认可的快速分子检测证实（印度和巴基斯坦地区因氟喹诺酮耐药预试验概率高，快速分子氟喹诺酮耐药检测结果不确定者也可纳入）对利福平与氟喹诺酮类药物耐药的肺结核患者，不考虑HIV血清状态或CD4+淋巴细胞计数。
排除标准：怀孕、血红蛋白水平达3级及以上降低、肝酶（2级及以上升高）或胆红素（3级及以上升高）异常、无法纠正的电解质紊乱、血清肌酐达3级及以上升高、经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥450 ms或存在其他心律失常心脏风险因素、对BDLC方案中任何药物有耐药性或既往暴露（≥30天）、在当前结核病发作期间接受任何二线抗结核药物治疗≥15天等。
所有参与者均签署书面知情同意书。
（三）干预措施
参与者通过中央交互系统（法国巴黎VennLife Sciences）按2:1的比例随机分配至BDLC组和标准治疗对照组（WHO推荐的长期个体化方案）。该分配比例旨在增加BDLC组的累积证据量。随机分组按国家和基线疾病程度分层（局限性疾病定义为结核分枝杆菌涂片阴性或稀少，无论有无空洞，或涂片1+且无空洞；广泛性疾病定义为涂片2+或3+，无论有无空洞，或涂片1+且有空洞）。
盲法设计
现场工作人员和参与者知晓治疗分配情况，而中心研究人员和分枝杆菌实验室研究人员对治疗分配设盲。
治疗方案
BDLC组：包含四种口服药物，贝达喹啉前2周每日1次，每次400 mg，之后每周3次，每次200 mg；德拉马尼每日2次，每次100 mg；利奈唑胺前16周每日1次，每次600 mg，之后改为每日1次300 mg或每周3次600 mg（若出现利奈唑胺相关毒性，可在16周前开始使用较低剂量）；氯法齐明每日1次，每次100 mg。利奈唑胺减量方案通过二次平衡随机确定，其两种减量策略的比较将在另一篇文章中报道。对于广泛性疾病患者，BDLC方案疗程为39周（9个月）；对于局限性疾病患者，疗程为24周（6个月）。若患者在8周或更晚时痰培养呈阳性（对于24周时可获得结果者）或8周痰培养结果缺失，则疗程延长至9个月。
对照组：采用根据WHOpre-XDR结核病治疗指南制定的个体化18个月疗程方案，可能包含BDLC组中使用的药物以及其他口服和注射药物，且全程采用直接面视下给药。
（四）随访与评估
参与者最长随访104周，随访在最后一名参与者随机分组后第73周结束。在第12周前，每周进行1次临床、安全性和分枝杆菌学评估；第12周至第47周，每4周评估1次；之后每6~8周评估1次。指定的质控试验中心实验室进行标准化分枝杆菌检测，包括痰涂片显微镜检查、MGIT培养和固体罗氏培养基培养（莱索托仅在南非进行MGIT培养）。在MGIT中至少对利福平、氟喹诺酮类药物进行表型药物敏感性检测，各研究中心逐步开展BDLC药物敏感性检测。安特卫普热带医学研究所（ITM）为各中心实验室提供支持，并对16周及以后收集的阳性培养样本和相应的基线样本进行中央表型和基因型检测。若从16周及以后收集的样本中分离出的菌株与基线分离菌株相比，单核苷酸多态性差异≤12个，则判定为同一菌株。
（五）结局指标
主要疗效终点
在修正意向治疗（mITT）人群和符合方案人群中，随机分组后第73周的良好结局。良好结局定义为：在无不良结局的情况下，最后两次痰培养结果为阴性且取自不同访视（最近一次在第65~73周之间）；或最后一次培养结果（第65~73周之间）为阴性，且无其他基线后培养结果，或倒数第二次培养结果因实验室交叉污染呈阳性，但细菌学、放射学和临床进展良好；或第65~73周之间无痰培养结果，或该培养结果因实验室交叉污染呈阳性，但最新培养结果为阴性且细菌学、放射学和临床进展良好。
不良结局
全因死亡；药物更换或加用（BDLC组≥1种，对照组≥2种），包括因治疗失败、不良事件、治疗依从性差、失访或撤回知情同意而导致的研究治疗变更或停药后启用新方案；治疗完成后至第73周前启用新的耐多药或利福平耐药结核病治疗方案（根据测序结果分为复发、再燃或再感染）；第16周后痰培养阳性导致治疗中断或第65-73周之间痰培养阳性（均归类为治疗失败）；培养结果不足以确定良好结局且细菌学、放射学或临床进展不良（归类为治疗失败）。
次要结局
第39周和第104周的上述结局（定义相似）、第8周时初始痰培养转阴、培养转阴时间、MGIT培养阳性时间变化（将单独报告）。
探索性结局
获得性耐药，定义为从16周及以后收集的样本中分离出的与基线菌株相同的菌株，出现对BDLC方案中任一药物新的表型或基因型耐药。
安全性结局（第73周和第104周）
3级及以上不良事件、严重不良事件、死亡、因不良事件至少停用一种研究药物，以及特殊关注的不良事件（定义为3级及以上肝毒性、血液毒性、视神经炎、周围神经病变或QTcF延长）。还进行了治疗结束后4周的安全性结局探索性事后分析。不良事件由研究中心研究者根据无国界医生（MSF）药物警戒部门严重程度量表进行分级，并报告治疗期间出现的不良事件，MSF药物警戒部门为不良事件的标准化记录、报告、分级和分类提供支持。
（六）统计分析
疗效分析采用第73周良好结局参与者比例的组间绝对差异（95%CI）。要确立非劣效性，需mITT人群和符合方案人群中差异的95%置信区间下限均≥-12%。安全性人群包括所有随机分组且至少接受一剂试验药物的参与者；mITT人群包括安全性人群中随机分组前结核分枝杆菌培养阳性（排除基线对BDLC表型耐药者）的参与者；符合方案人群包括mITT人群中未接受超过7天禁用合并用药或未按方案处方的试验药物、完成符合方案疗程（在疗程120%时间内服用至少80%预期剂量，接受24周治疗者服用剂量不超过预期剂量120%），或因治疗失败或死亡未完成疗程的参与者。
使用二项回归模型估计风险差，并调整分层变量。使用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验估计到不良结局的时间。
三、研究结果
（一）参与者情况
筛选与随机分组
2020年4月4日至2023年3月28日期间，共筛选1030人，其中324人（31%）被随机分组，219人分配至BDLC组，105人分配至对照组。最终，318人（98%）纳入安全性人群，247人（76%）纳入mITT人群，233人（72%）纳入符合方案人群。mITT人群中，104人（42%）在印度随机分组，83人（34%）在巴基斯坦，22人（9%）在越南，18人（7%）在哈萨克斯坦，18人（7%）在秘鲁，2人（1%）在莱索托。
图1. 试验流程图
基线特征
mITT人群中，114人（46%）为女性，133人（54%）为男性；55人（22%）患有糖尿病，4人（2%）感染HIV，5人（2%）患有活动性乙型肝炎病毒感染，12人（5%）患有活动性丙型肝炎病毒感染。中位年龄为30.5岁（IQR：21.6~43.0），其中18人（7%）在随机分组时年龄为15~18岁。中位BMI为17.6kg/m2（IQR：15.4~20.1）。157人（64%）基线时为广泛性疾病，105人（43%）既往接受过结核病治疗。两组基线特征均衡。
表1. 参与者基线特征
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治疗方案执行情况
BDLC组中，163人中有47人（29%）接受6个月疗程，116人（71%）根据基线疾病程度和治疗反应接受9个月疗程。对照组所有参与者均接受个体化方案，初始包含4~6种药物，84人中71人（85%）初始接受5种药物。对照组所有初始方案均包含贝达喹啉、氯法齐明和利奈唑胺，还常使用环丝氨酸（78人，93%）和德拉马尼（76人，91%），84人中76人（91%）使用BDLC核心方案加1种或多种其他药物。对照组中位治疗持续时间为78.0周（IQR：77.1~78.0）。BDLC组和对照组中位治疗后随访时间分别为63.1周（IQR：49.9~68.6）和23.9周（IQR：16.9~27.0）。
（二）疗效结果
主要疗效终点（第73周）
mITT人群：BDLC组163人中141人（87%）达到良好结局，对照组84人中75人（89%）达到良好结局，调整风险差异为0.2%（95%CI：-9.1~9.5），非劣效性P=0.0051。
符合方案人群：BDLC组157人中138人（88%）达到良好结局，对照组76人中71人（93%）达到良好结局，调整风险差异为-3.5%（95%CI：-12.8~5.9），非劣效性P=0.037。mITT人群中差异的95%CI下限大于-12%的非劣效性界值，而符合方案人群中该下限小于该界值，因此未显示出整体非劣效性（见图2A）。
不良结局（mITT人群）：BDLC组和对照组治疗失败率[分别为7人（4%）和3人（4%）]、全因死亡率[分别为4人（2%）和2人（2%）]相似。对照组4人（5%）、BDLC组1人（1%）撤回知情同意。BDLC组8人（5%）出现疾病复发，经ITM中央检测后均归类为再燃。
药物敏感性检测与获得性耐药
ITM为mITT人群中27人提供了配对检测，其中5人（19%）基线时对贝达喹啉和氯法齐明耐药（1人还对德拉马尼耐药），但在试验中心实验室未检出。BDLC组163人中14人（9%）对BDLC方案中至少一种药物产生获得性耐药，其中3人基线耐药未检出；对照组84人中2人（2%）出现获得性耐药，且无基线对研究药物耐药者。获得性耐药在贝达喹啉和氯法齐明中最常见，其次是德拉马尼和利奈唑胺。
不同时间点疗效
第104周时，mITT人群和符合方案人群的总体疗效结果与第73周相似。第39周（治疗后观察最少时），mITT人群中BDLC组疗效高于对照组。截至第104周，BDLC组又出现1例复发，对照组无新增复发。9例复发中有8例发生在广泛性疾病患者中，治疗完成后至复发的中位时间为30.1周（IQR：14.7~33.3）。
亚组分析（mITT人群第73周）
除年龄（交互作用P=0.040）和糖尿病（交互作用P=0.0077）外，其他亚组治疗疗效无统计学显著差异。45岁及以上人群和基线患有糖尿病的人群中，BDLC组不良结局风险更高。局限性疾病患者中，BDLC组良好结局比例（54/58，93%）高于对照组（28/32，88%），风险差异为5.6%（95%CI：-7.6~18.8）；广泛性疾病患者中，BDLC组良好结局比例（87/105，83%）低于对照组（47/52，90%），风险差异为-7.5%（95%CI：-18.3~3.2）（见图2B），这一差异反映出BDLC组广泛性疾病患者复发率高于局限性疾病患者（见图3）。
（三）安全性结果（第73周，安全性人群）
不良事件总体情况
318名参与者均至少发生1起不良事件。BDLC组213人中145人（68%）、对照组105人中77人（73%）发生至少1起3级及以上不良事件；BDLC组42人（20%）、对照组23人（22%）发生至少1起严重不良事件。501起3级及以上不良事件中172起（34%）、109起严重不良事件中23起（21%）被研究者判定与研究药物相关。
药物停用与死亡
BDLC组30人（14%）、对照组56人（53%）因不良事件永久停用至少一种研究药物，最常停用的药物是利奈唑胺，其次是环丝氨酸。截至第73周，BDLC组8人（4%）死亡，对照组2人（2%）死亡；第73-104周期间，BDLC组又新增1例死亡。死亡原因包括心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、昏迷伴肝肾衰竭、原因不明、糖尿病足、消化道出血、下呼吸道感染、代谢性酸中毒、转移性结直肠癌和自杀。根据药物警戒定义，研究者评估认为每组各有1例死亡可能与研究药物相关，但因果关系未确认。
特殊关注不良事件（3-4级）
BDLC组和对照组周围神经病变发生率分别为44人（21%）和26人（25%）；骨髓抑制（白细胞减少、贫血或血小板减少）发生率分别为29人（14%）和22人（21%）；肝毒性（丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高）发生率分别为13人（6%）和4人（4%）；QT间期延长发生率分别为3人（1%）和4人（4%）；视神经炎发生率分别为2人（1%）和2人（2%）。
其他时间点安全性
第104周预先设定的安全性分析和治疗结束后4周的事后安全性分析结果与主要安全性分析相似。研究期间共有5名参与者怀孕。
表2. 第73周时mITT和符合方案人群的主要疗效结果
图2. BDLC和对照组第73周的主要疗效分析
图3. mITT人群中结核病基线程度的复发时间（从治疗完成开始）的Kaplan-Meier图
表3. 第73周安全人群的安全性分析
四、研究结论
（一）主要发现及意义
BDLC方案在第73周时使87%（144/163）的参与者达到良好结局，显著高于全球pre-XDR结核病治疗结局平均水平，与近期针对耐多药或利福平耐药结核病患者的试验结果相似。然而，BDLC方案未显示出相对于对照组的非劣效性，可能的原因是对照组方案成分常与BDLC相似，但额外包含1~2种药物且疗程更长。
基线疾病程度对BDLC方案疗效有非显著影响，广泛性疾病患者中BDLC方案调整风险差异提示疗效降低，而局限性疾病患者中该差异提示疗效至少相似，这与越来越多的证据一致，即根据细菌载量和胸部X线片肺损伤程度定义的广泛性疾病会影响缩短疗程相对于长疗程的效果。endTB-Q试验前瞻性地采用分层医疗方法，根据基线疾病程度和微生物学反应分配疗程，是首个在纯pre-XDR结核病人群中应用该方法的研究，但对于广泛性疾病患者，9个月的BDLC疗程似乎未能克服其不良结局风险增加的问题。
BDLC组复发率（5%，9/163）高于对照组（0），且复发主要发生在广泛性疾病患者中。BDLC组治疗后随访时间（中位63.1周）长于对照组（中位23.9周），可能导致对照组复发率被低估，但其他研究中长疗程方案复发率极低，提示endTB-Q试验中对照组未观察到大量未发现的复发。此外，BDLC组获得性耐药发生率（9%，14/163）高于对照组（2%，2/84），这一结果与其他评估pre-XDR结核病缩短疗程的临床试验和观察性研究一致。
两组3级及以上不良事件发生率均较高（BDLC组68%，对照组73%），但BDLC组因不良事件永久停用全方案的比例（1%）低于其他试验，且不良事件常被认为与研究药物无关，这可能部分归因于临床试验中严格的监测和报告。BDLC组因不良事件至少停用一种药物的比例（14%）低于对照组（53%），可能是因为对照组方案包含更多药物（几乎98%包含超过4种药物）且疗程更长，药物毒性风险更高，且未设盲的研究者在药物更多的方案中更可能停用药物。两组利奈唑胺相关毒性（周围神经病变、骨髓抑制）均较常见，但对照组发生率略高，可能与对照组利奈唑胺在16周时未常规减量且总暴露量更高有关。BDLC方案（四种药物）在停用利奈唑胺后仍能保留至少三种活性药物，而BPaL方案（三种药物）停用利奈唑胺后仅剩两种药物，可能增加不良结局风险，包括获得性耐药。
（二）研究局限性
由于BDLC组和对照组疗程不同，研究中心工作人员和参与者知晓治疗分配，存在偏倚风险，尽管通过对实验室人员和中央研究者设盲来降低该风险，但仍可能影响结果。
mITT人群排除比例（24%）高于预期（6%），主要因基线培养阴性（8%）和基线菌株对氟喹诺酮类药物敏感（10%），这降低了确立非劣效性的统计效能。
多数参与者基线时未在试验中心实验室进行新型或再利用药物的药物敏感性检测，至少5名不良结局参与者存在未检出的基线耐药，可能导致BDLC组和对照组对pre-XDR结核病治疗的疗效被低估，也凸显了改进新型和再利用药物快速可靠耐药检测的必要性。
（三）研究优势
采用随机、内部同期对照设计，是首个专门针对pre-XDR结核病设计并能得出结论的试验，也是首个在该人群中应用分层医疗方法的研究。
对照组方案疗效良好，作为内部对照有助于发现BDLC组的非劣效性未成立。
参与者保留率高（包括对照组），研究数据完整，表明试验实施质量高。
研究人群异质性强，包含不同严重程度的结核病患者和多种合并症患者（如活动性乙型或丙型肝炎、糖尿病），尽管HIV合并感染患者少（2%）无法得出相关结论，但BEAT-Tuberculosis研究中约50%参与者感染HIV，可作为补充，为BDLC方案在该重点人群中的应用提供信息。
（四）结论与建议
BDLC方案未显示出相对于WHO推荐的长期标准治疗方案的非劣效性，但两种方案均取得较高的良好结局比例，部分归因于试验条件下提供的支持（营养、经济、交通），强调了pre-XDR结核病治疗中医疗质量的重要性。研究结果支持对基线为局限性疾病的pre-XDR结核病患者使用BDLC方案，而对于广泛性pre-XDR结核病患者，包含至少五种药物的更长个体化方案可能在实现无复发生愈和预防获得性耐药方面优于现有缩短疗程方案。在选择治疗方案时，应基于患者与医疗提供者之间的讨论，综合考虑方案的风险和获益、患者偏好、特征及风险因素。
endTB-Q试验成功在结核病治疗中应用分层医疗方法，为未来个体化医疗奠定基础，但仍需更好的生物标志物来预测治疗结局，以改进该方法的疗效。鉴于氟喹诺酮类药物的重要作用，需要专门在氟喹诺酮类药物耐药结核病患者中开展具有足够随访时间以检测复发的随机对照试验，以确定pre-XDR结核病的最佳疗程和方案组成。
▌参考文献：
Guglielmetti L, Khan U, Velásquez G E, et al. Bedaquiline, delamanid, linezolid, and clofazimine for rifampicin-resistant and fluoroquinolone-resistant tuberculosis (endTB-Q): an open-label, multicentre, stratified, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2025.