上篇，我们已经介绍了Lp(a)的偶然性发现，以及现有疗法的局限性，那么对于这个心血管事件的独立风险因素，又有哪些创新疗法的突破呢～
回顾上篇，点击：脂蛋白(a)[Lp(a)]：过去、现在和未来（1）
三、Lp(a)的未来：机遇、挑战与未解之谜
突破前夜：靶向治疗药物III期临床试验
表 临床开发阶段的降低Lp(a)药物。ASCVD – 动脉粥样硬化性心血管疾病、ASO – 反义寡核苷酸、CAD – 冠状动脉疾病；CETP – 胆固醇酯转运蛋白、CV – 心血管、FH – 家族性高胆固醇血症、PAD – 外周动脉疾病、SC – 皮下、siRNA – 小干扰 RNA、T2DM – 2 型糖尿病。
鉴于传统治疗的局限性，科学家们将目光投向了精准靶向Lp(a)合成根源的疗法——基于RNA的药物，主要包括反义寡核苷酸(ASO)和小干扰RNA(siRNA)。它们的工作原理是“沉默”肝脏中编码apo(a)的LPA基因的mRNA，从源头上阻止apo(a)蛋白的产生，从而显著降低Lp(a)水平。
这些RNA疗法的共同特点：
–强效： 降低Lp(a)幅度远超现有任何药物（普遍>70%，甚至>90%）。
–持久： 给药间隔长（每月或每季度一次），大大提高患者依从性。
–精准靶向： 主要作用于肝脏，特异性针对LPA基因。
–初步安全性良好： 主要副作用是注射部位反应（如红肿、疼痛），多为轻度。长期安全性仍在密切监测中。
代表药物与机制：
1. Pelacarsen（APO(a)-LRx）： 反义寡核苷酸（ASO），靶向肝脏apo(a) mRNA，阻止apo(a)蛋白合成。皮下注射，每月1次。
–早期试验： I/II期试验显示，每月皮下注射一次，可降低Lp(a)水平35%-92%，安全性良好。
–关键III期结局试验 (Lp(a)HORIZON, NCT04023552)： 已入组完成（8324人）！ 针对已确诊心血管疾病且Lp(a)≥ 70 mg/dL的患者，评估每月注射80mg Pelacarsen是否能减少主要心血管事件（MACE，如心梗、中风、心血管死亡）。这是最受期待的试验之一，预计2025年出结果（2023年已有中期分析，但具体数据待公布）。这将是首个揭示“特异性降低Lp(a)能否带来心血管获益”的关键性证据。无论结果积极或阴性，都将深刻改变Lp(a)领域的格局，影响临床实践、指南制定和药物研发方向。
2. Olpasiran： 小干扰RNA（siRNA），同样靶向肝脏apo(a) mRNA。皮下注射，每3个月1次。
–早期试验： I/II期试验显示，单次或每12周注射一次，可产生极强效且持久的Lp(a)降低 (70%-100%以上)，安全性良好。
–关键III期结局试验 (OCEAN(a), NCT05581303)： 正在招募中（目标6000人）！ 针对已确诊ASCVD且Lp(a) ≥ 200 nmol/L的患者，评估每12周注射一次Olpasiran vs 安慰剂对预防冠心病死亡、心梗或紧急血运重建的效果。预计2026年底完成。
3. Lepodisiran： siRNA，作用机制类似Olpasiran，皮下注射，每6个月1次，可能能够突破1年给药1次。
–II期试验（NCT05565742）已完成。最高测试剂量(400毫克)治疗后60至180天内，lepodisiran使脂蛋白(a)水平平均显著降低93.9%，达到主要终点。接受16毫克和96毫克lepodisiran剂量组的受试者，同期脂蛋白(a)水平分别降低40.8%和75.2%。
–正在进行3期临床试验，ACCLAIM Lp(a)（NCT06292013）预计将是Lp(a)降低疗法的最大研究，目标是招募12,500名参与者，预计完成日期为2029年。ACCLAIM试验是一项研究，它将允许评估Lp（a）降低对MACE的影响，无论是在已经建立ASCVD的成年人和处于第一次心血管疾病风险的初级预防中。
除了小核酸药物，还有口服药物。如，Muvalaplin： 小分子药物，每天口服，干扰apo(a)与apoB-100的组装。降低Lp(a)水平不如小核酸疗法；并且，由于Lp(a)具有基因遗传特性，需要长期用药控制，从这方面说，小分子药物在患者依从性和便利性上肯定不及小核酸疗法。
–II期试验已完成。在12周的主要研究终点上，与安慰剂相比，muvalaplin（10mg、60mg和240mg）显著降低Lp(a)水平。使用Lp(a)完整分子检测法，安慰剂调整后的Lp(a)降幅最高达85.8%，使用apo(a)检测法则降幅最高达70.0%。
图 Lp(a)的生物合成和分解代谢。专门降低脂蛋白(a)的新型疗法通过破坏编码载脂蛋白(a)的脂蛋白A(LPA) mRNA的稳定性或阻断载脂蛋白(a)和载脂蛋白B(a)之间最初的非共价相互作用起作用。非共价的载脂蛋白(a)-载脂蛋白B复合物分泌后，形成共价的脂蛋白(a)，循环中的颗粒被肝脏通过一种或多种受体吸收。目前证据最充分的候选药物是低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)、清道夫受体-B1(SR-B1)和纤溶酶原受体Plg-RKT。当前临床试验进展阶段列于药物名称后的括号内。ASO：反义寡核苷酸；siRNA：小干扰RNA；SM：小分子。
核心期待与悬念：
–首要问题： 这些强效药物（可降低Lp(a)高达80-90%以上）能否在已患过心血管疾病的患者（二级预防）中，显著降低心梗、卒中、心血管死亡和手术的风险？
–效果幅度： 相对风险降低能达到20%吗（一个普遍认可的临床意义阈值）？对心血管死亡的单独影响如何？
–安全下限： 将Lp(a)降至极低（<5 mg/dL）甚至测不到的水平，是否安全？是否存在生理功能？有研究提示极低Lp(a)或与糖尿病风险略增相关，需长期观察。
–对瓣膜病的影响： 能否延缓钙化性主动脉瓣狭窄的进展？
–对卒中的影响： 能否降低缺血性卒中风险？
![脂蛋白(a)[Lp(a)]：过去、现在和未来（2）](https://www.fanshouji.com/wp-content/uploads/2025/07/156076.png)
–个体化获益： 哪些患者获益最大？是基线Lp(a)极高者、早发CVD家族史者、年轻患者，还是合并FH或糖尿病者？
持续存在的挑战与未解之谜
即使试验成功，挑战犹存：
1.测量标准化： 全球共识是Lp(a)检测应统一采用摩尔浓度（nmol/L） 报告，以消除apo(a)大小差异的影响。美国FDA尚未批准此类检测，标准化进程需多方（实验室、厂商、监管机构）协作推进。
2.支付障碍： 目前许多保险公司认为Lp(a)检测“非必要”或“实验性”而拒付，增加医患负担。广泛筛查的循证依据是解决支付问题的关键。
3.基础科研谜题：
–代谢之谜： Lp(a)在肝脏如何精确组装？在血液中如何被清除？肾脏疾病患者Lp(a)升高的机制？
–致病细节： OxPL如何精确驱动炎症？Lp(a)在动脉粥样硬化各阶段（起始、进展、斑块破裂）的具体作用？其促血栓作用在人体内的确切贡献有多大？
–生理功能： Lp(a)在人体内到底有什么用？这是评估长期药物安全性的核心问题。
–个体差异： 为何相同高Lp(a)水平的人，心血管风险差异巨大？是否存在保护性基因或环境因素？如何精准识别最高危个体？
4.Lp(a)药物的治疗定位：
–联合治疗： 如何最优组合靶向Lp(a)药物与降LDL-C药物（如他汀、PCSK9i）、抗炎药或抗血小板药？
–管理前移： 研究重点将转向一级预防（未患病但高风险者）和亚临床动脉粥样硬化人群：何时开始干预？获益如何？
–儿科领域： 对于Lp(a)升高且发生过儿童期卒中的患者，或家族史极端高危的儿童，使用这些新药的可行性、安全性和有效性研究将提上日程（但儿童适应症获批需更长时间）。
表 根据 2023-2024 年发表的研究结果，关于脂蛋白 (a) 的最热门问题。
四、要点总结
1.Lp(a)是重要的独立心血管风险因子：它通过致动脉粥样硬化、促血栓和促炎“三重威胁”显著增加心梗、中风、主动脉瓣狭窄等风险，且影响全球约20%人口。其水平主要由基因决定。
2.识别高危人群至关重要：越来越多的专家共识支持所有成年人一生至少检测一次Lp(a)（推荐用nmol/L单位），尤其是有早发心血管病家族史、FH、主动脉瓣狭窄或中危人群。早期识别有助于更精准的风险评估和强化管理。记住关键阈值：>50 mg/dL 或 >125 nmol/L 通常认为升高且风险增加（不同指南阈值略有差异）。>100-120 mg/dL (>250-300 nmol/L) 属于极高风险。
3.传统治疗作用有限：他汀等药物对Lp(a)效果甚微。PCSK9抑制剂可中度降低Lp(a)并带来心血管获益。血浆置换仅适用于极少数特定患者。
4.RNA靶向疗法是未来之星：Pelacarsen , Olpasiran, Lepodisiran等新型药物在临床试验中展现出强效（降低70%-100%）、持久（月/季度/半年注射）且初步安全的惊人潜力。
5.期待结局试验结果：正在进行的关键III期心血管结局试验 (Lp(a)HORIZON, OCEAN(a)) 有望在未来2-4年内揭晓答案。 如果成功证明大幅降低Lp(a)能直接减少心血管事件，将彻底改变对高Lp(a)患者的管理模式，为降低心血管残余风险提供革命性手段。
表 关键III期临床试验（聚焦心血管结局）。ASCVD表示动脉粥样硬化性心血管疾病；CHD，冠心病；CV，心血管；Lp(a)，脂蛋白(a)；MI，心肌梗死；OCEAN(a)，Olpasiran 心血管事件和脂蛋白(a) 降低试验；PCI，经皮冠状动脉介入治疗。
6.综合管理仍是基础：即使未来靶向Lp(a)的药物获批，他汀类药物控制LDL-C仍将是基石。对于高Lp(a)患者，积极控制所有可改变的风险因素（如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、缺乏运动）至关重要。未来的风险管理可能是“分步走”策略：先高强度他汀控制LDL-C，然后根据个体风险特征（如极高Lp(a)、高甘油三酯、持续高风险）选择加用PCSK9抑制剂、Lp(a)靶向药、或贝特类药物等。
Lp(a)这颗曾经被忽视的心血管“隐形炸弹”，其神秘面纱正被逐渐揭开。虽然它带来的挑战巨大（遗传主导、难以下降），但科学研究的飞速进展，特别是RNA靶向疗法的突破，为我们点亮了充满希望的未来。关注自身Lp(a)水平（尤其是高危人群），了解其意义，并与医生充分沟通风险管理策略，是守护心血管健康的重要一步。
本文根据已公布的文献和数据整理而成，具体诊断和治疗请谨遵医嘱。
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