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在心血管健康的战场上，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）早已是众所周知的“头号通缉犯”。然而，近年来，另一个“隐形杀手”——脂蛋白(a) [Lp(a)] 正受到医学界前所未有的关注。

大量研究证实，Lp(a)是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、心梗、脑中风等）和主动脉瓣狭窄的一个独立且因果关联的重要风险因素，并且，传统降脂治疗对它的效果非常有限。

接下来的一个小专题，我们将分上下两篇阐述Lp(a)过去的发现历程、现在创新疗法的进展、未来待探究的问题和挑战！我相信，这是全网你能看到的最全的关于Lp(a)的梳理，快快收藏、点赞、转发吧～💗

一、Lp(a)的过去：从实验室意外到心血管元凶

1963年，挪威科学家Käre Berg在实验室里进行一项看似普通的实验：他将从单一个体中提取的β–脂蛋白注射给兔子，试图寻找新的血清血型系统（类似ABO血型）。出乎意料的是，兔子的血液产生了一种特殊的抗体。这种抗体能与约三分之一健康人的血液样本发生反应，却与红细胞抗原无关。

Berg敏锐地意识到：他发现了一种全新的人类血清因子！他将这种神秘物质命名为“Lp(a)因子”，将携带者标记为Lp(a) ，非携带者为Lp(a)-。通过研究34个家庭，他证实这个因子是可遗传的。后来人们才明白：这个“偶然”的发现，竟源自于那个β–脂蛋白供体碰巧具有高水平的Lp(a)。如果供体Lp(a)不高，这个发现可能还要推迟多年。

这就是脂蛋白(a)[Lp(a)]传奇故事的起点。

图 挪威科学家Käre Berg和第一篇关于Lp(a)的文章，阐述了Lp(a)的发现和研究背后的假设。

身份揭秘：独特的“混血儿”

结构特殊：Lp(a)不是普通的胆固醇载体。   

–核心： 像一个微小的LDL颗粒，富含胆固醇，携带致动脉粥样硬化的载脂蛋白B100 (apoB)。

–外壳： 被一层独特的蛋白质——载脂蛋白(a) [apo(a)] 包裹。apo(a)由多个环状结构（称为“Kringle”结构域）串联而成，其中Kringle IV type 2 (KIV2) 的重复次数在人群中差异巨大。

–apo(a)通过一个二硫键牢牢地“钩”在apoB上。

图 Lp(a)的结构。CE，胆固醇酯；FC，游离胆固醇；OxPL，氧化磷脂；PL，磷脂；TG，甘油三酯；KIV，kringle IV（第四罗马结构域）。

Lp(a)的组装机制：Lp(a)的组装是一个两步过程，主要在肝细胞中进行，涉及载脂蛋白(a) [apo(a)] 和载脂蛋白B-100 (apoB-100) 的特异性结合。

1. 第一步：非共价结合（肝细胞内） 

 – apo(a) 的 KIV7和 KIV8 结构域 通过其弱赖氨酸结合位点（weak LBS），与 apoB-100 的N端球状结构域中的赖氨酸残基发生高亲和力非共价相互作用。  

 – 此步骤可被赖氨酸类似物（如ε–氨基己酸）抑制，表明其依赖赖氨酸结合特性。

2. 第二步：共价结合（肝细胞外） 

 – 非共价复合物分泌到细胞外后，在细胞表面完成共价连接。  

 – apo(a) KIV9 结构域中的游离半胱氨酸 与 apoB-100 的Cys4326 形成单一二硫键。  

 – 该过程由特异性氧化酶催化（存在于肝细胞培养基中），且需赖氨酸类似物诱导的apo(a)构象变化以暴露结合位点。

图. Lp(a) 的组装。在肝细胞内，apo(a) KIV7 和 8 与 apoB100 氨基末端结构域中的特定赖氨酸残基形成初始非共价相互作用。共价键的形成发生在细胞外，并由一种特定的氧化酶催化。图中还描绘了配体诱导的apo(a) 构象变化，这种变化加速了 Lp(a) 的共价组装。

遗传烙印：Lp(a)的血浆水平75-95%由基因决定！

控制apo(a)合成的LPA基因位于第6号染色体。LPA基因的变异，特别是KIV2的重复次数，是造成Lp(a)水平个体间差异巨大的主要原因。这意味着，Lp(a)水平很大程度上在出生时就已“设定”。

全球约20%的人Lp(a)水平显著升高（通常定义为 > 125 nmol/L 或 > 50 mg/dL）。Lp(a)水平存在显著的种族差异。例如，研究显示黑人群体中位水平最高，其次是南亚裔、白人和华裔。这可能是不同种族间心血管疾病风险差异的一个因素。

风险关联：从模糊到清晰

早期线索（1974年）： 研究发现，家族性高胆固醇血症且患有冠心病的人，更常出现一种特殊的“前β1-脂蛋白”电泳条带（后来知道这代表Lp(a)升高）。

里程碑突破（1981年）： Kostner团队首次量化了风险：Lp(a)水平 ≥30 mg/dL（≈75 nmol/L）的人，首次心肌梗死风险显著增加。这为Lp(a)成为可测量的心血管风险因子奠定了基础。

机制猜想（1987年）： 科学家发现apo(a)与人体溶解血栓的关键蛋白——纤溶酶原（plasminogen） 高度相似（75%-95%同源性）。虽然Lp(a)没有纤溶酶原的活性，但它可能“冒充”纤溶酶原，阻碍正常的血栓溶解过程，将动脉粥样硬化和血栓形成联系起来，即“动脉粥样血栓形成”。

测量难题：跨越技术鸿沟

早期困境： 由于apo(a)大小多变，传统的检测方法（依赖多克隆抗体）结果差异大，难以准确比较不同人或不同实验室的数据。

关键进步（1995年）： Marcovina团队开发出不受apo(a)大小影响的单克隆抗体，建立了“金标准”检测方法，大大提高了测量的准确性和可比性，推动了全球研究。

二、Lp(a)的现在：认知深入与治疗曙光

Lp(a)作为独立的CVD风险因子和“三重威胁”机制

Lp(a)被公认为一种独立、强效、遗传性的心血管疾病（CVD）风险因子。

大量流行病学和遗传学研究（如孟德尔随机化）证实，即使LDL-C、血压、血糖等其他传统风险因素控制良好，高Lp(a)水平本身就能显著增加心血管疾病风险（估计风险增加约20%或更多）。它对风险的贡献是独立的。

关于Lp(a)致病的机制，目前总结为“三重威胁”机制：

图 Lp(a) 的潜在致病机制。Lp(a) 具有促动脉粥样硬化、促钙化（主要导致钙化性主动脉瓣疾病）和促血栓形成的作用机制。几乎所有的促动脉粥样硬化和促钙化作用均已被证明是由与apo(a) KIV10 共价结合的 oxPL 介导的。EC，内皮细胞；oxPL：氧化磷脂；IL：白细胞介素；SMC，平滑肌细胞；TFPI，组织因子途径抑制剂；Plg：纤溶酶原；PAI-1：纤溶酶原激活剂抑制剂 1 型。

1. 致动脉粥样硬化 (促进血管斑块形成)：Lp(a)携带的氧化胆固醇（oxLDL-C）能被血管壁内的巨噬细胞吞噬，形成“泡沫细胞”，这是动脉粥样硬化斑块的基石。Lp(a)能将大量胆固醇运送到血管壁损伤处沉积。

2. 促血栓形成 (增加血液凝结风险)：apo(a)结构与溶解血栓的“纤溶酶原”相似，能竞争性抑制纤溶酶原激活，降低身体溶解血栓的能力。Lp(a)能促进血小板活化和聚集。它还能使形成的血栓结构更紧密、更不易被溶解。这些特性使得富含Lp(a)的血管斑块更不稳定、更容易破裂，一旦破裂，极易触发致命的血栓形成（如心梗、脑梗）。

3. 促炎：Lp(a)携带的氧化磷脂 (OxPL) 是强大的促炎、促动脉粥样硬化分子，能损伤血管内皮，促进炎症反应和平滑肌细胞增殖，进一步加速动脉粥样硬化和斑块不稳定的进程。

4. 促进钙化： 高Lp(a)水平与冠状动脉钙化（CAC）评分升高以及主动脉瓣钙化显著相关。特别是对于主动脉瓣狭窄，Lp(a)已被证明是其发生和进展的重要风险因素（风险增加约76%）。

图 Lp(a)参与多种疾病的发生和发展。

与Lp(a)潜在关联的疾病很多，例如：

–动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）： 心肌梗死、缺血性卒中、需要手术的周围动脉疾病。

–钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）： 遗传学研究强力支持Lp(a)是CAVS发生和进展的致病因子。

–儿童期缺血性卒中： 尤其在缺乏其他动脉粥样硬化证据的儿童中，Lp(a)升高是重要风险因素。

表 与Lp(a)相关的病理。

流行现状：被忽视的“大众风险”

普遍性： 约五分之一（20%） 的人群Lp(a)水平升高（通常指 > 50 mg/dL 或 > 125 nmol/L）。这意味着它影响着全球数亿人。

检测不足： 尽管危害明确，Lp(a)检测率在北美和欧洲都非常低。许多患者直到发生严重心血管事件，甚至多次事件后，才被检测出来。

筛查趋势：过去指南（如2018 AHA/ACC指南）主要将其视为“风险增强因子”，推荐在特定人群（如早发CVD、家族性高胆固醇血症、家族史阳性者）中检测。最新共识（2022 EAS, 2024 NLA更新, 2021 CCS）： 强烈推荐所有成年人一生至少检测一次Lp(a)，最好在首次血脂检查时进行（如加拿大指南建议9-11岁儿童做血脂时一并检测）。这反映了对其普遍风险价值的认可。

当前管理：现有治疗手段局限性大，但可积极控制“可控因素”

脂蛋白血浆分离置换术，这是目前唯一被FDA批准专门用于降Lp(a)的治疗方法，但仅适用于特定极高危患者（如FH、LDL-C仍高、Lp(a)>60 mg/dL且已患冠心病）。单次治疗可快速大幅降低Lp(a) (60-75%)，但需要频繁进行（通常每1-2周一次），费用高昂、耗时、有创且有潜在副作用（如低血压、静脉通路问题），属于“最后手段”。

鉴于Lp(a)的促血栓特性，一个自然的问题是：阿司匹林等抗血小板药对高Lp(a)人群是否有额外保护作用？

一些基于遗传学的研究（如ASPREE试验的事后分析）提示，携带特定LPA基因变异（如rs3798220-C）的高风险人群，服用小剂量阿司匹林（100mg/天）可能比安慰剂带来更多心血管获益，且未显著增加出血风险。然而，这些研究证据级别有限，且基于基因型而非实际测量的Lp(a)水平（基因型仅能覆盖一小部分高Lp(a)人群）。目前，并不推荐单纯因为Lp(a)高就常规使用阿司匹林进行一级预防。

虽然目前尚无药物专门批准用于降低Lp(a)，但积极管理其他风险因素至关重要。

–基石策略：严格控制LDL-C仍是首要目标。使用他汀类药物、依折麦布，必要时联合PCSK9抑制剂（如阿利西尤单抗、依洛尤单抗），将LDL-C降至指南推荐的低目标值。注意： 他汀类药物可能轻微升高Lp(a)水平（约10-20%），但其降低LDL-C的净获益远超此潜在影响。PCSK9抑制剂可同时降低LDL-C（~60%）和Lp(a)（~25-30%），研究显示，其带来的心血管获益有一部分可能归功于Lp(a)的降低。对于FH或ASCVD合并高Lp(a)的患者，是重要的治疗选择。

–生活方式干预： 健康饮食、规律运动、戒烟、控制血压血糖。虽不直接降Lp(a)，但对整体心血管健康至关重要。

–家族筛查： 若发现患者Lp(a)显著升高，强烈建议一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女）进行检测，实现早筛早防。

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参考文献：

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