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前情提要：2024年3月21日，美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》正式发表早期乳腺癌术后瑞波西利联合内分泌治疗的NATALEE研究截至2023年1月11日随访结果分析报告。2024年6月19日，美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》正式发表中国、加拿大、以色列和美国学者对NATALEE研究的3篇评论以及该研究主要作者（包括77岁的丹尼斯·史莱门教授、79岁的加布里埃尔·霍托巴吉）答复。2024年10月21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊《肿瘤学年鉴》在线发表NATALEE研究截至2023年7月21日随访结果分析报告。2024年10月27日浙江省立同德医院和杭州市萧山区瓜沥镇社区卫生服务中心首先致函《肿瘤学年鉴》编辑部，向NATALEE研究作者提出5个问题。2024年12月9日日本东京国立国际医疗研究中心、2025年3月31日辽宁省肿瘤医院（中国医科大学附属肿瘤医院）和中国医科大学附属盛的学者再次致函《肿瘤学年鉴》编辑部，向NATALEE研究作者分别提出3个问题。2025年6月13日，《肿瘤学年鉴》编辑部同时接受3篇来函，并于当月19日和23日分2次上线。此前，良医汇肿瘤资讯编辑部引用《孟子》对2024年12月9日和2025年3月31日来函进行详细解读。目前，2025年3月31日来函已经撤稿。
2025年7月30日，ESMO官方期刊《肿瘤学年鉴》在线发表美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心加布里埃尔·霍托巴吉等NATALEE研究主要作者对2024年10月27日和2024年12月9日来函的回复。
首先，关于3年瑞波西利治疗后能否长期获益的问题。根据2024年9月16日ESMO全体大会公布的NATALEE研究截至2024年4月29日随访分析结果，中位随访期44.2个月，无浸润癌生存仍然获益（风险比：0.715，95%置信区间：0.609～0.840）反映浸润癌或死亡风险相对降低28.5%，无浸润癌生存绝对获益从3年提高2.7%增加到4年提高4.9%。对于淋巴结阴性人群也观察到类似趋势：无浸润癌生存绝对获益从3年提高2.6%增加到4年提高5.1%。当评定NATALEE研究对照组复发时，高风险淋巴结阴性人群复发风险仍然较高（浸润癌或死亡风险：3年9.2%、4年13.0%）。
其次，关于将无浸润癌生存作为主要终点是否合理的问题。根据2024年《欧洲癌症杂志》发表的对14项（≥80%）随机对照研究文献回顾分析，虽然激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌术后治疗总生存事件发生率较低，需要更长时间随访，但是无癌生存改善与长期总生存获益显著相关。
第三，关于瑞波西利疗程和剂量是否合理的问题。选择瑞波西利3年疗程是为了延长细胞周期停滞，并可能促使更多肿瘤细胞进入不可逆衰老。NATALEE研究瑞波西利400毫克起始剂量旨在提高安全性和依从性，同时保持疗效。根据2024年5月17日ESMO乳腺癌大会公布的NATALEE研究安全性分析表明，瑞波西利400毫克3年治疗耐受性良好。此外，虽然22.8%的患者由于不良事件而减少瑞波西利剂量，但是这些减量似乎并未影响疗效。目前正在对剂量和疗效进一步分析，并开展耐药生物学机制的生物标志物研究，这些分析及其他分析将在完成后提交发表。不良事件通常发生于治疗早期，发生不良事件相关瑞波西利减量中位时间为3.15个月，因此可以及时调整剂量以提高依从性并最大化治疗获益。值得注意的是，NATALEE研究从方案规定的3年无浸润癌生存分析到全部患者完成瑞波西利治疗的4年里程碑分析，由于不良事件所致瑞波西利停药率从19.5%到20.0%仅增加0.5%。治疗期间由于不良事件所致死亡人数参见《肿瘤学年鉴》发表的NATALEE研究3年无浸润癌生存分析报告附录，作者确认治疗相关死亡人数准确无误，并已由临床研究团队核实。
第四，关于患者报告结局的问题。2023年9月14日ESMO虚拟全体大会已经发表NATALEE研究患者报告结局摘要，预设主要终点为健康相关生活质量，非甾体芳香化酶抑制剂±瑞波西利相比，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷（QLQ）核心30项（C30）生理功能评分和整体健康评分相似，治疗前后社会功能评分相似，这些结果支持激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌术后非甾体芳香化酶抑制剂联合瑞波西利的风险获益特征良好。
2024年11月11日，美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南更新至2024年第6版，已将瑞波西利辅助治疗列为符合NATALEE研究入组条件全部患者人群的1类首选推荐。此外，瑞波西利辅助治疗获得ESMO临床获益量表A级评分。
因此，NATALEE研究3年无浸润癌生存分析数据以及4年随访数据表明，对于大多数激素受体阳性HER2阴性（包括高风险淋巴结阴性）早期乳腺癌术后患者，即使瑞波西利辅助治疗结束后，获益仍然不断增加。此外，3年瑞波西利治疗方案耐受性良好，对激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌患者健康相关生活质量影响不大。
Ann Oncol. 2025 Jul 30. IF: 65.4
Reply to Letters to the Editor by Mimura et al. and Hu and Yang regarding the NATALEE final invasive disease-free survival analysis.
Hortobagyi GN, Ruiz-Borrego M.
The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USA; Hospital Virgen del Rocio de Sevilla, Sevilla, Spain.
Funding: This work was supported by Novartis Pharmaceuticals Corporation (no grant number).
DOI: 10.1016/j.annonc.2025.06.013
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