2025年7月17日，美国《细胞》旗下《癌细胞》在线发表瑞士苏黎世大学、苏黎世联邦理工学院、苏黎世大学医院、苏黎世乳腺中心、德国维藤海德克大学、加拿大多伦多大学的研究报告，采用成像质谱细胞分析技术，首次发现一种干细胞样基底管腔肿瘤细胞与三阴性乳腺癌快速复发显著相关，并结合T淋巴细胞空间结构，建立三阴性乳腺癌五分型，用于预测快速复发并指导治疗。对此，复旦大学附属肿瘤医院周逸凡、马丁、邵志敏教授受邀发表同期述评：三阴性乳腺癌细胞地图预后指南针。
三阴性乳腺癌的定义是雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体HER2均未过表达，此类恶性肿瘤具有侵袭性，复发早且预后不良。目前，针对三阴性乳腺癌的一刀切化疗方法并不理想，这主要是因为其多样性极强，体现于不同层面。不同患者之间的三阴性乳腺癌肿瘤表现出不同的分子特征。虽然已有若干系统根据大量基因表达对三阴性乳腺癌进行分型，但是未从单细胞水平对肿瘤内多样性进行分析。在单个肿瘤内，肿瘤内多样性可产生不同的肿瘤细胞群，包括同时表达基底样和管腔样细胞角蛋白的基底管腔细胞。虽然已知这些细胞存在于成人乳腺组织，但是在三阴性乳腺癌中的丰度和预后意义需要明确。除了肿瘤细胞内在特征，肿瘤微环境（尤其免疫成分）也发挥至关重要的作用。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌表现出更强的免疫原性，这促使免疫检查点抑制剂获得批准。然而，临床有用的免疫治疗反应生物标志物仍然有限。在单细胞水平对免疫细胞和肿瘤细胞之间相互作用模式进行临床评定，对于提高治疗指导水平至关重要。
本期《癌细胞》新发表的研究首先建立由215例三阴性乳腺癌患者组成的探索队列，采用39种乳腺癌特异抗体对乳腺癌样本进行标记，通过激光对样本进行逐点扫描，用电感耦合等离子体飞行时间质谱同时获得同一视野39个通道的图像，创建单细胞水平空间分布图谱，根据这些细胞发现11种不同的肿瘤细胞表现型。为了验证该发现，研究者通过人工智能机器学习随机森林算法建立多个决策树分类法，并将其应用于外部队列，结果一致，证明了这些表现型的可靠性。值得注意的是，该研究发现大多数单个肿瘤都以其中一种表现型为主，表明三阴性乳腺癌具有高度的肿瘤间多样性，但是肿瘤内多样性有限。
随后，研究者发现一类具有预后意义的关键细胞群：基底管腔肿瘤细胞，其特征是同时表达基底样细胞角蛋白CK5和管腔样细胞角蛋白CK7。这些CK5阳性CK7阳性细胞比例较高与较低的患者相比，无复发生存期显著较短。通过成像质谱细胞分析和CK5/CK7信使核糖核酸水平转录组分析，对外部队列进行验证，证实这些细胞可以独立预测快速复发。这些细胞在三阴性乳腺癌中相对常见，出现于大约三分之一的患者。研究者采用多种验证方法证实这些发现，进一步特征分析表明，CK5阳性CK7阳性基底管腔肿瘤细胞强烈提示管腔祖细胞起源的特征。转录组分析证实这些细胞富集于活跃的干细胞相关信号传导通路，并且关键干细胞和祖细胞相关基因高表达。这些细胞还表现出强大的管腔祖细胞和基底管腔基因特征。多重免疫荧光证实这些干细胞样特征包括关键祖细胞转录因子SOX9细胞质重定位。总而言之，这表明细胞可塑性增强，可能导致肿瘤以这些细胞为主的患者出现侵袭性肿瘤行为和快速复发。
除了肿瘤内在特性，该研究还对肿瘤微环境的关键作用进行探讨。研究者摒弃通常无法捕捉功能特征的简单细胞计数方法，对T淋巴细胞与肿瘤细胞之间的空间相互作用模式进行精准量化，根据CD8阳性T淋巴细胞与肿瘤细胞的空间组织结构，将其分为浸润型、旁观型和忽略型，该分型能够定义三个独特且有预后意义的空间组：浸润型肿瘤的特征是大量CD8阳性T淋巴细胞浸润，与肿瘤细胞直接相互作用；旁观型肿瘤的CD8阳性T淋巴细胞数量丰富，但是属于旁观型细胞，与肿瘤细胞的直接相互作用较少；忽略型肿瘤缺乏浸润型或旁观型CD8阳性T淋巴细胞。这些具有空间感知能力的组别被证明比单纯T淋巴细胞丰度更能预测临床结局和免疫治疗反应，浸润型肿瘤患者的预后最佳，其微环境富含有序B淋巴细胞结构，并且肿瘤细胞免疫检查点PD-L1和HLA-DR高表达。相反，旁观型和忽略型肿瘤与快速复发和免疫检查点抑制剂效果较差密切相关。
最后，研究者综合肿瘤细胞表现型和免疫结构方面的主要发现，提出临床直观的分层系统，首先确定浸润型患者优先考虑免疫免疫，该亚型预后良好。其余非浸润型肿瘤根据其主要的细胞角蛋白表达特征进一步分为四个不同的组：CK5阳性CK7阳性同时表达的基底管腔组，CK5阳性为主的基底组，以CK7阳性为主的管腔组，以CK5阴性CK7阴性为主的非基底非管腔组。该五亚组模型已被多个大型队列广泛验证，成功且可靠地将患者划分为明确的预后风险：高风险（基底管腔组）、中风险（基底组、管腔组、非基底非管腔组）和低风险（浸润型）。对于外部队列，该分层系统预测生存率优于现有的莱曼分子亚型方案。通过分析外部术前治疗队列基因表达数据，研究者强调浸润型是免疫治疗的理想候选者，而高风险基底管腔组需要新的治疗策略克服原发耐药。
该研究展现两大关键优势。首先，采用多种方法整合大型队列空间水平单细胞数据，并对不同数据集进行广泛验证，并非仅仅专注于图谱生成，而是以临床转化为明确目标，可提供临床可操作的方案，对三阴性乳腺癌患者进行分层。其次，该研究提出的亚型系统融合空间和单细胞信息，而既往根据大批量测序的分型无法获取这些信息，揭示这些技术对癌症研究有巨大的转化价值。
不过，本研究存在若干局限。首先，回顾研究设计限制其临床适用性，在确认其指导治疗的价值之前，必须通过临床试验进行前瞻验证。此外，组织微阵列可能无法完全捕捉到整个肿瘤的多样性，并可能导致偏倚。最后，与现有分类系统的比较不足，根据大批量测序进行分类是理解三阴性乳腺癌多样性的重要方法，在包括结局预测和治疗指导在内的多种应用中比较新的和已有的分型，将增强新分类系统的可解释性和临床实用性。
尽管如此，该研究为将来的研究提供了令人信服的路线图，后续关键步骤是通过临床试验验证该分层系统，以确认其对指导化疗和免疫治疗决策的实用性。此外，将该分层系统扩展到其他乳腺癌亚型并整合更多数据层，将显著提升我们对该疾病的理解，这将有助于开发更个体化和更有效的癌症治疗方案。
Cancer Cell. 2025 Jul 17. IF: 44.5
A stratification system for breast cancer based on basoluminal tumor cells and spatial tumor architecture.
Lasse Meyer, Hartland W. Jackson, Nils Eling, Shan Zhao, Genki Usui, Haithem Dakhli, Peter Schraml, Susanne Dettwiler, Constanze Elfgen, Zsuzsanna Varga, Holger Moch, Natalie de Souza, Bernd Bodenmiller.
University of Zurich, Zurich, Switzerland; ETH Zurich, Zurich, Switzerland; University and University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Breast-Center Zurich, Zurich, Switzerland; University of Witten-Herdecke, Witten, Germany; University of Toronto, Toronto, ON, Canada.
HIGHLIGHTS
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Eleven tumor cell phenotypes are identified in triple-negative breast cancer
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A stem-like basoluminal tumor cell phenotype is linked to rapid disease recurrence
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Tumor-CD8+ T cell interaction patterns highlight inflamed tumors with good outcome
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Five prognostic breast cancer subtypes and three risk groups are described
Rapid recurrence is common in triple-negative breast cancer (TNBC). To better understand drivers of recurrence, we use imaging mass cytometry to characterize the tumor phenotype landscapes of 215 TNBC patients. We observe high intertumor heterogeneity with eleven tumor cell phenotypes, each of which dominates in an individual patient, and identify a tumor cell phenotype with reduced basoluminal lineage fidelity and stem-like traits that is correlated with rapid disease recurrence. Scoring of tumor-CD8+ T cell interactions identifies patients with inflamed tumors and high HLADR expression. We combine these features in multi-omics analyses of 8 cohorts with 3737 patients across all molecular subtypes to propose five prognostic breast cancer subtypes distinguished by tumor cytokeratin expression profiles and CD8+ T cell spatial patterns. This stratification scheme has direct clinical implications: inflamed tumors show good prognosis and high immunotherapy response rates, whereas patients dominated by basoluminal tumor cells have poor prognosis.
KEYWORDS: triple-negative breast cancer, breast cancer, imaging mass cytometry, multiplexed imaging, tumor phenotypes, spatial single-cell atlas, disease recurrence, immunotherapy, patient stratification
DOI: 10.1016/j.ccell.2025.06.019
Cancer Cell. 2025 Jul 17. IF: 44.5
TNBC’s compass: Navigating prognosis with a cellular map.
Yi-Fan Zhou, Ding Ma, Zhi-Ming Shao.
Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China.
In this issue of Cancer Cell, Meyer et al. use imaging mass cytometry and identify a stem-like basoluminal tumor cell linked to poor prognosis in triple-negative breast cancer (TNBC). They integrate this finding with T cell spatial architecture to establish a five-subtype classification for predicting prognosis and guiding therapy.
DOI: 10.1016/j.ccell.2025.06.017