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鲁玛司兰
（Lumasiran）
NO. 434
今天给大家介绍一款治疗原发性1型高草酸尿症的药物
原发性1型高草酸尿症（PH1）是一种极为罕见且危重的遗传性代谢病，患者因肝脏代谢异常导致草酸大量生成，进而出现反复结石、肾功能衰竭，甚至不得不接受肝肾联合移植。长期以来，临床治疗手段有限，药物研发更是一片空白。鲁玛司兰（Lumasiran）作为全球首个RNA干扰（RNAi）疗法药物，为PH1患者带来了全新的希望。它通过沉默羟基酸氧化酶1（HAO1）基因，有效减少草酸生成，从源头改善疾病进程。自2020年获FDA与EMA批准以来，鲁玛司兰已在多个国家上市，被誉为罕见病领域的“救命药”。在海南博鳌乐城“先行先试”政策推动下，该药已率先落地中国，为患者提供了接触国际先进疗法的机会，也标志着罕见病药物可及性迈出了重要一步。
鲁玛司兰（Lumasiran）
1.结构特点：
注射用无色至浅黄色澄清溶液。属于小干扰RNA（siRNA）分子，连接有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体，可特异性靶向肝细胞。
2.合成机理及代谢：
通过化学合成的双链RNA序列，经皮下注射进入体内，在肝细胞内通过RNA干扰机制降解羟基酸氧化酶1（HAO1）的mRNA。药物在体内主要被核酸酶逐步水解为短片段，不依赖CYP450酶代谢。
3.作用特点：
全球首个用于治疗原发性1型高草酸尿症（PH1）的RNAi疗法，可显著降低患者尿液及血浆草酸水平，延缓肾损伤进程，已被FDA与EMA批准。
鲁玛司兰（Lumasiran）是一款专为原发性1型高草酸尿症（PH1）患者研发的创新药物。PH1是一种极为罕见的遗传性代谢疾病，病因在于肝脏中丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶缺乏，导致乙醇酸代谢异常，大量转化为草酸并沉积在肾脏，引发反复尿路结石和肾功能衰竭。虽然患病率不足百万分之一，但20%～50%的患者可能发展为肾功能不全或终末期肾病。长期以来，患者几乎没有有效的药物治疗，仅能依靠大量饮水、口服枸橼酸盐、透析甚至肝肾联合移植来维持生命。
Alnylam制药公司是RNA干扰（RNAi）疗法的开拓者，他们率先尝试将这一技术应用于PH1。研发团队选择羟基酸氧化酶1（HAO1）作为药物靶点，通过沉默其mRNA降低甘氨酸氧化酶（GO）的水平，从根源上减少草酸的生成。为解决RNA分子不稳定和递送困难的问题，科学家们在siRNA上连接了N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体，使药物能够被肝细胞表面受体特异性摄取，从而实现精准靶向。这一突破使鲁玛司兰具备了临床应用的可能。在国际多中心临床试验中，鲁玛司兰展现了令人瞩目的疗效。Ⅲ期ILLUMINATE-A研究显示，患者接受治疗6个月后，24小时尿草酸排泄下降超过65%，多数患者恢复至接近正常水平。这一结果意味着，药物不仅改善了实验室指标，更为患者延缓肾功能恶化、减少肾结石复发带来实质性获益。凭借显著疗效和安全性，鲁玛司兰在2020年先后获得美国FDA和欧洲EMA批准上市，并被授予孤儿药、突破性疗法和罕见儿科疾病认定，成为全球首个获批用于PH1的RNAi疗法。
在中国，鲁玛司兰的落地同样具有里程碑意义。2023年9月24日，依托海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的“先行先试”政策，该药率先在瑞金海南医院实现临床可及，首位患者顺利完成了鲁玛司兰首针注射。这使得中国PH1患者无需远赴海外，便可享受全球前沿疗法，极大缩短了创新药物从研发到患者手中的时间差。该药的问世是RNAi技术二十年探索从实验室走向临床的见证，也是一段科学与人文交汇的历程。对于全球PH1患者而言，它改变了“透析—移植—等待”的宿命；对于中国患者来说，它象征着制度创新带来的希望与温度。这款药物的问世与落地，既是罕见病治疗的重大突破，也为未来更多RNAi药物的开发铺平了道路。
鲁玛司兰为首个获得批准的针对原发性1型高草酸尿症（PH1）的RNA干扰药物。其活性成分是一种双链小干扰RNA（siRNA），通过共价连接的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体靶向肝脏。鲁玛司兰钠的分子式为C₅₃₀H₆₆₉F₁₀N₁₇₃O₃₂₀P₄₃S₆Na₄₃，分子量约17,286 Da。制剂为注射用无菌溶液（0.5 mL每支），相当于94.5 mg活性成分，用于皮下注射。注射液呈无色至淡黄色澄明溶液。
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鲁玛司兰通过RNA干扰机制沉默肝细胞内羟基酸氧化酶1（HAO1）基因的mRNA表达，从而降低甘氨酸氧化酶（GO）水平。GO是将甘氨酸转化为草酰乙酸的关键酶，其降低可减少糖酸盐（glycolate）向草酸的转化，纠正PH1患者肝脏中过量产生草酸的病理过程。这一作用是通过将药物靶向输送至肝细胞表面的天冬氨酸受体（ASGPR）实现的，从而特异性降低肝脏草酸生成。由于GO在正常的丙氨酸-草酰乙酸转氨酶（AGT）通路之上进行作用，其作用机制独立于AGXT基因突变。临床研究显示，鲁玛司兰可显著降低24小时尿草酸排泄和血浆草酸水平，效果在给药1个月内出现且持续显著。
鲁玛司兰以注射剂形式提供，商品名Oxlumo。每支注射液含活性成分94.5 mg（以钠盐计）/0.5 mL，配制于水中，调节pH值至约7.0。该制剂为无菌、无防腐剂的澄明溶液，通过皮下注射给药。
鲁玛司兰皮下注射后迅速被吸收，峰浓度约在给药后4小时达到。药物迅速分布到肝脏，77%～85%的剂量结合于肝细胞蛋白，其分布容积约为4.9升。鲁玛司兰在血浆半衰期约5.2小时，血浆清除率约26.5 L/h。其在体内主要被内切酶和外切酶逐步降解为较短链的寡核苷酸片段；体外研究表明不经细胞色素P450酶代谢。约7%～26%的给药剂量在24小时内以原型从尿液中排出。多个临床研究指出，患者年龄（4个月至65岁）、性别、种族、轻度至中度肾功能或肝功能异常均对其药代动力学影响不显著。
鲁玛司兰在临床试验中耐受性良好，最常见的不良反应为注射部位反应（包括红肿、疼痛、瘙痒和肿胀），发生率约38%，通常为轻度、短暂且无需停药。其他反应如腹部不适或疼痛发生率较低。在Allnylam的研究中，6%的患者出现了抗药物抗体，但未见药效或安全性受到影响。目前尚无明确禁忌证；对鲁玛司兰或配方成分过敏者应避免使用。
鲁玛司兰获批用于治疗原发性1型高草酸尿症（PH1）患者，可降低血液和尿液中的草酸水平。该药物适用于所有年龄（≥6个月）和各种肾功能状态的PH1患者，包括正在接受透析者。临床Ⅲ期ILLUMINATE-A试验显示，鲁玛司兰治疗6个月后，患者24小时尿草酸排泄平均下降65.4%，显著优于安慰剂组（P<0.001）；84%的治疗组患者草酸排泄接近正常水平。通过降低草酸生成，鲁玛司兰有助于减少PH1患者的肾结石、肾钙质沉积和肾功能恶化风险。通常给药方案为皮下注射3 mg/kg，初期每月一次，随后每3个月一次维持给药。
鲁玛司兰主要依靠肝细胞受体介导摄取，体内迅速降解后以核酸片段形式消除，与其他药物的相互作用风险极低。体外研究证实，鲁玛司兰不依赖于细胞色素P450酶代谢，也不抑制或诱导主要CYP酶。因此，目前暂无已知的临床相关药物相互作用报道。
参考文献
[1]Kang C. Lumasiran: A Review in Primary Hyperoxaluria Type 1. Drugs. 2024 Feb;84(2):219-226. doi: 10.1007/s40265-023-01987-1. Epub 2024 Jan 22. Erratum in: Drugs. 2024 Mar;84(3):371. doi: 10.1007/s40265-024-02014-7. PMID: 38252335; PMCID: PMC10981577.
[2]https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2020/214103lbl.pdf#:~:text=11%20DESCRIPTION%20OXLUMO%20injection%20contains,and%20the%20molecular%20weight%20is
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