本文以下观点仅代表个人意见，供大家学习和讨论！
一、写在前面的话
阅读提示：本文约4500字，阅读时间约10-15分钟。若您仅需这两个研究的方案与PPT，请直接滑至文末获取。若您更关注核心结论，请跳转至第三部分【问题解答】。但我仍然强烈建议您循着我的思路看完全文，这将帮助您构建一个更完整的认知框架。
在之前的系列文章中，我已分别对芦康沙妥珠单抗的OptiTROP-Lung04研究，以及依沃西单抗的HARMONi-A研究进行了深度解读。由于这两大III期研究聚焦于完全相同的适应症人群——“既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR敏感突变阳性的晚期/转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者”，且两款药物已分别于2024年5月24日和今年10月11日在中国获批，因此我觉得有必要从药物机制、III期研究设计、人口基线学、疗效、安全性以及市场竞争力方面对这两款优秀的药品进行一次全面的横向对比。
此外，我还会指出在跨研究比较中常见的误区，并分享如何更科学地进行数据解读，希望能为大家的日常工作带来启发。
如果您尚未阅读我之前对这两个研究的深度解析，强烈建议您先浏览以下文章，以便更顺畅地理解本文内容（文中对已详述的内容将不再重复）：《ESMO最靓的仔 | 芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）OptiTROP-Lung04研究深度解析》、《HARMONi-A研究OS最终分析结果公布，是否具有统计学显著性？》。
同样，本文将围绕大家最关心的三个核心问题展开：
1. HARMONi-A和OptiTROP-Lung04的研究数据，谁更优异？
2. 在EGFR TKI治疗失败的晚期nsq-NSCLC市场，谁将更具竞争力？
3. 二者在此适应症上，是否仅为纯粹的竞争关系？
二、正文
—— 2.1 药物机制对比 ——
相信大家对这两款药物的作用机制已不陌生（见图1）。它们分别代表了当前最热门的两个研发方向：VGFR/PD-1双抗与Trop2 ADC，并均处于全球领先水平。
从机制上看，二者各有千秋，难分高下。但需要明确的是：科学的机制只是获得临床阳性结果的必要条件，而非充分条件。
图1. 药物机制对比
—— 2.2 III期研究设计对比——
两项研究的设计都非常简洁（图2）。通常，越是简洁的设计，执行效率越高，这对于First-in-Class的药物尤为重要。简洁并不意味着简单，III期研究设计从根本上决定了结果的可靠性。
尽管设计相似，但几个关键区别值得注意：
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双盲 vs. 开放标签：HARMONi-A采用双盲设计，而OptiTROP-Lung04为开放标签。尽管监管机构对这两种设计的统计学要求目前基本一视同仁，但双盲设计能最大程度减少偏倚。开放标签的潜在弊端我在上篇文章中已有讨论，此处不再赘述。
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OS终点设定：HARMONi-A仅将OS设为次要终点，而OptiTROP-Lung04将其作为关键次要终点。这将对OS结果的统计学解释产生重要影响。
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治疗方案：HARMONi-A为联合化疗，OptiTROP-Lung04则为单药治疗。单药在治疗便捷性上无疑更具优势。
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给药频率：HARMONi-A为3周一次，OptiTROP-Lung04为2周一次。从患者便利性角度看，依沃西单抗更优。
图2. III期研究设计对比
—— 2.3 人口学及基线特征对比——
人口学基线特征在一定程度上会影响疗效和整体安全性的评估。如果两个研究的目标人群存在差异，将直接影响结果的可比性。
总体来看，两个研究的大部分基线特征基本一致（图3A、图3B）。但深度分析后可以发现，OptiTROP-Lung04研究入组的患者病情相对更难治，主要体现在：
- 男性比例：48.5% vs 39.5%，HARMONi-A高出9.0%
- ≥3处转移比例：44.1% vs 67.6%，OptiTROP-Lung04高出13.5%
- 既往三代TKI使用率：85.7% vs 94.4%，OptiTROP-Lung04高出9.0%
这些人群差异将如何影响疗效结果？我们将在下一部分深入探讨。
图3A. HARMONi-A研究人口学和基线特征对比
图3B. OptiTROP-Lung04研究人口学和基线特征对比
—— 2.4 III期疗效终点对比——
两个研究的PFS、OS和ORR结果对比如图4所示。但在此，我要指出大多数读者在比较PFS和OS时常犯的一个严重错误！
具体数据差异：
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PFS结果：HR=0.46 vs 0.49，依沃西单抗略有优势。我发现大家在日常工作中习惯性用中位PFS时间直接进行比较（如7.1 vs 8.3个月），并得出芦康沙妥珠单抗更优的结论。这看似合理，实则存在陷阱：
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HR反映的是整个KM曲线的总体趋势：而中位PFS仅是单个时间点的估计值。因此，HR更能代表药物的整体疗效。有时我们会看到两条KM曲线明显分离（HR良好），但在中位点却可能很接近。
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HR是相对值，已扣除对照组影响：在跨研究比较时更具合理性。而中位PFS是绝对值，未考虑不同研究间的潜在偏差。但请注意：HR跨研究比较的前提是研究采用相同的对照（如均为安慰剂）
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PFS亚组结果：基于前面人口学及基线特征对比差异，相关亚组结果如下
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男性患者：HR=0.41 vs 0.53，性别对疗效影响不大。
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≥3处转移：HR=0.70 vs NA（OptiTROP-Lung04未披露），但HARMONi-A提示多发转移患者预后较差。
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既往3代TKI抑制剂使用：HR=0.48 vs NA（OptiTROP-Lung04未披露），HARMONi-A提示该人群疗效略差。
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OS结果：HR=0.74 vs 0.60，数据层面芦康沙妥珠单抗优势明显。更重要的是，其OS作为关键次要终点并预设了研究假设，获得了统计学显著性结论。而依沃西单抗的OS仅作为次要终点，其结果也仅作为事后探索性分析结论，具体分析结论见上一篇文章（链接）。
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ORR结果：单纯看数值，芦康沙妥珠单抗更优。但考虑对照组后，两研究的RR值均为1.4，实际上没有差异。原理同PFS的解释。
图4. III期研究疗效对比
—— 2.5 III期安全性对比——
两款药物的安全性特征与其作用机制和给药方案密切相关，对比结果见图5。
正如我在对OptiTROP-Lung04研究进行深度解析中提及到的一样，在对比安全性数据前，必须考虑各组的治疗持续时间——不同的暴露时间不适合直接比较。我将两个研究的中位治疗时长放在图5首行：芦康沙妥珠单抗为9.6个月，长于依沃西单抗6.1个月及其对照组。
意识到这个问题后，许多读者可能会犯第二个错误：直接用不良事件发生率除以暴露时间来“校正”。这看似合理，实则可能“矫枉过正”。例如，按此计算，芦康沙妥珠单抗的总体不良反应率会比依沃西单抗低1/3，这显然夸大了其安全性优势。
问题在于：肿瘤治疗中的不良事件发生率与时间并非线性关系。大部分事件在治疗早期集中发生，随后逐渐减少。如何恰当地分析？这是个普遍问题，但限于篇幅，此处不展开。
与PFS分析类似，跨研究比较最好使用相对指标。我在图5中计算了相对风险（RR）。总体而言，除常见的≥3级乏力外，依沃西单抗联合治疗在总体不良反应及常见≥3级事件上的发生风险均高于芦康沙妥珠单抗单药治疗，特别是导致死亡的不良反应（RR=4.2 vs RR=0）、严重不良反应（RR=1.8 vs RR=0.5）、≥3级血小板降低（RR=1.3 vs RR=0.1）和≥3级淋巴细胞降低（RR=2.2 vs RR=0.7）。
限于篇幅本文仅从总体上和对≥3级的不良事件进行了对比，其他不良事件和不良反应的对比可以参考之前的两篇文章。
注意：本部分主要对比常见（发生率≥5%）的≥3级不良事件，因这些事件更能反映严重性。此处使用不良事件（TEAE）而非不良反应（TRAE），因依沃西单抗未发表TRAE详细列表数据。
图5. III期研究安全性对比
—— 2.6 市场竞争力对比——
我从多个维度对两款产品的市场竞争力进行了横向对比（图6）。依沃西单抗比芦康沙妥珠单抗早上市约1.5年，进入医保的时间也预计会早约2年，且医保后价格更具优势。这种先发优势还有助于巩固医生的处方习惯和对不良反应的管理经验。
毫无疑问，芦康沙妥珠单抗的优势在于其优异的OS数据、更好的安全性和用药便捷性；但要将其优势转换为市场价值还需要一段时间。
图6. 市场竞争力对比
三、问题解答
通过前文从六大维度进行的深度解析，开篇问题的答案已逐渐清晰。
问题一：HARMONi-A和OptiTROP-Lung04的研究数据，谁更优异？
客观评价需综合考虑研究设计、人群特征等多重因素，因此我将从以下几个方面来回答这个看似简单的问题：
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研究设计：依沃西单抗的双盲设计在严谨性上无可挑剔；虽然监管层面目前对开放标签设计同样接受，但我个人认为其结果可信度需稍打折扣。此外，依沃西未预设OS假设，其结果仅能视为趋势。其联合化疗的方案也会影响安全性和便捷性。
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研究人群：OptiTROP-Lung04中多发转移和三代TKI使用率均高出约10%，表明其患者病情更复杂。
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疗效数据：PFS方面，依沃西单抗略有优势（HR=0.46 vs 0.49）；但OS方面，芦康沙妥珠单抗优势更明显。对于肿瘤后线或末线治疗，监管部门一直以来的目标是“延长生存”。因此对于当前治疗领域，OS更具有临床价值和意义。
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安全性方面：基于前文分析，芦康沙妥珠单抗凭借单药治疗方案，在安全性方面总体更具优势。
结论：综合考量，从药物的整体获益–风险比来看，芦康沙妥珠单抗的III期临床数据略显突出。
问题二：在EGFR TKI治疗失败的晚期nsq-NSCLC市场，谁将更具竞争力？
药物市场表现受多重因素影响，临床数据只是其中之一。基于前文的市场竞争力分析，大家应能感受到依沃西单抗的先发优势带来的巨大市场推动力。
因此，我认为：短期（2-3年）内，依沃西单抗仍将主导该市场；但中长期（3-5年）来看，芦康沙妥珠单抗凭借其疗效和安全性优势可能会逐渐追赶上来，并抹平这一差距——但前提是其定价不处于明显劣势，然而ADC药物生产成本确实不低，这是一个亟待解决的问题。
问题三：二者在此适应症上，是否仅为纯粹的竞争关系？
本文虽聚焦于对比，但我的答案是：不完全是。在我看来，它们在这一治疗领域更可能形成 “互补”与“和谐共存” 的格局。
回顾PFS数据：两个研究的中位PFS分别为7.1和9.4个月，这意味着无论先使用哪种药物，大部分患者都将在1年内进展。对于这些进展的患者，另一个药物自然成为后续治疗的重要选择。
这就引出了序贯治疗的问题：先双抗还是先ADC？目前尚无定论。从我个人的角度，可能更倾向于先使用依沃西单抗（双抗）通过“免疫+抗血管”快速控制肿瘤、改善微环境，进展后再使用芦康沙妥珠单抗（ADC）进行“精准强效”打击。当然，这需要根据患者的具体情况（如对化疗的耐受性、转移灶负荷等）个体化决策。
另一个值得探索的场景是：当这两款“王牌”药物都失败后，患者该何去何从？鉴于二者机制不同且均已验证有效，未来探索其联合治疗的可能性，不失为一种有前景的“互补性合作”，尽管这面临不小的挑战。
四、写在后面的话
至此，我对依沃西单抗和芦康沙妥珠单抗在经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞NSCLC领域的表现，完成了全面的梳理。
尽管本文对这两款产品从各个角度进行了比较，但目的并不是想从中评出一个孰优孰劣，孰好孰坏，而是希望通过这样的深度对比，与大家共同探讨：如何科学地设计临床试验、如何客观地评估临床数据、如何深刻地理解数据背后的意义、如何从产品全生命周期管理的角度，思考其临床价值与市场价值。
正如我在问题三中所述，尽管这两款药物在市场上存在针尖对麦芒的竞争，但我们更应看到它们未来和谐共存的可能性，甚至潜在的合作空间。这让我联想到依沃西单抗系列研究的命名——“HARMONi”。我相信，“和谐共赢”或许也是开发者们的初心之一，并为患者带来更多、更好、更可及的治疗选择。
接下来，我计划继续将HARMONi系列研究解读完，下一篇将深度解析HARMONi-2研究，敬请期待！
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