肺泡蛋白沉积症(PAP)又叫肺泡磷脂蛋白沉积症，是一种弥散性肺部疾病，特征是远端气腔有过碘酸-希夫染色(PAS)阳性的无定形脂蛋白样物质蓄积。患者几乎没有肺部炎症，并且基础肺结构正常。该脂蛋白样物质主要由表面活性物质磷脂和载脂蛋白组成。
定义和分类：
发病机制
各种类型PAP的发生都是因为GM-CSF的水平或功能降低，和/或肺泡巨噬细胞对表面活性物质的处理受损。
病理学
从组织学检查来看，尽管Ⅱ型肺泡上皮细胞增生使肺泡间隔可能轻度增厚，但患者的肺泡结构一般保持正常。通常几乎没有炎症细胞浸润。终末细支气管和肺泡内充满絮状和颗粒状脂蛋白样物质，PAS染色呈粉红色(图片1)。在这种脂蛋白样物质中，可见PAS染色阳性、油红O染色阳性的巨噬细胞，以及散在的胆固醇结晶碎块，后者可能诱导组织细胞性巨细胞反应。
上图：可见经典的PAP主要呈肺泡腔内充填大量颗粒状或块状无定形嗜伊红蛋白样物质，过碘酸雪夫（PAS）染色阳性（左上角），肺泡隔无明显异常改变 HE 低倍放大。
上图：肺泡灌洗液肉眼为牛奶、米汤样浑浊液体（左上角），石蜡包埋切片或细胞涂片中见多量嗜伊红性细颗粒状或块状蛋白样物质，PAS染色呈阳性（右上角） HE 高倍放大。
BAL液或肺组织的电子显微镜检查虽不常进行，但可见同心层状结构，称为板层小体。这些小体由磷脂构成，可能来自于Ⅱ型肺泡上皮细胞。在肺泡腔、肺泡巨噬细胞及Ⅱ型上皮细胞中都可见游离的板层小体。超微结构发现不规则的同心螺旋(称之为管状髓磷脂)可能是表面活性物质细胞外的储存形式或者是其分解产物。
临床表现
成人PAP患者就诊的典型年龄为40-50岁，男女患病比例为2:1。50%-80%的自身免疫性PAP患者是当前或既往吸烟者。
小部分患者还有其他风湿性疾病，包括溶血性贫血、风湿性多肌痛、溃疡性结肠炎及肉芽肿性血管炎。
症状 — PAP在成人中通常呈隐匿性发病，不过大约1/3的患者无症状。主要症状包括进行性劳力性呼吸困难(52%-94%)、咳嗽(23%-66%)、咳痰(1%-4%)、乏力(0-50%)、体重减轻(0-43%)和低热(1%-15%)，在数周至数月中发生。干咳较常见，偶有咯稠厚的胶冻样痰。
据报道，在骨髓增生异常综合征导致继发性PAP的患者中，发热的发生率为45%，咳嗽的发生率为42%。
在并发诺卡菌、分枝杆菌和地方性或机会性真菌等病原体感染的PAP患者中，也可见发热。
体格检查 — 体格检查往往结果正常。约50%的患者中可闻及湿啰音，但即使X线摄影提示明显肺泡充盈也可能无湿啰音，其原因可能是远端气腔被液体充满而没有气体运动。大约25%的患者可见杵状指(趾)和发绀。
实验室特征 — 每种类型的PAP都有典型的实验室异常。
●自身免疫性PAP：患者的血清抗GM-CSF抗体检测呈阳性，该检测对自身免疫性PAP的敏感性和特异性均为100%。
●继发性PAP：测定全血细胞计数和分类计数，以评估有无血液系统恶性肿瘤或骨髓增生异常综合征。在家族性骨髓增生异常综合征合并PAP的患者可能适合检测GATA2遗传变异。
●GM-CSF受体缺陷所致遗传性PAP：在GM-CSF受体α或β亚基(CSF2RA和CSF2RB)的罕见遗传变异导致遗传性PAP的患者中，存在GM-CSF血清水平升高、STAT5-PI血清水平降低和受体功能异常。基因测序可证实存在CSF2RA和CSF2RB隐性遗传变异。
●表面活性物质生成障碍所致PAP：在表面活性物质相关基因变异(如，表面活性物质蛋白B和C、ABCA3、NKX2.1)引起PAP的患者中，STAT5磷酸化水平一般正常。通常出现于儿童期，因此PAP成人患者一般不需要检测表面活性物质基因变异。
其他实验室异常包括红细胞增多症、高丙种球蛋白血症和乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，不过这些发现无特异性。
现发现若干生物标志物与PAP有关，但是它们的敏感性或特异性均不足以帮助诊断。已在PAP患者的血清中发现了下述指标的升高：肺表面活性物质蛋白A和D(SP-A和SP-D)、数种肿瘤标志物[CEA、CA19-9、SLX]，以及KL-6，但这些指标的诊断意义不明确。
影像学检查
●胸片:典型表现是位于中下肺野中央的双侧对称性肺泡影，常呈“蝙蝠翼”样分布 (影像 1)。其他发现如下：
·可能出现非对称性、单侧性或结节样阴影
·尽管病变位于肺泡，但支气管充气征罕见
·心脏和膈与明显受累肺组织之间可能有细的透亮带将其明显分界，这与下述现象相符：紧邻这些结构的肺组织不受累
·细支气管被稠厚的脂蛋白样物质阻塞可引起节段性肺不张
·尽管病理检查显示肺泡显著充盈，但不完全性肺泡充盈可能导致网状影
·在慢性PAP病例中，偶有局限性肺纤维化的报道，甚至广泛性肺纤维化导致呼吸功能不全的报道
●HRCT:高分辨率CT(HRCT)常显示主要为均匀分布的磨玻璃影；还可能显示磨玻璃影伴肺小叶结构和小叶间隔增厚，常呈多边形，称为“铺路石征”。地图形态的“铺路石征”改变常见于自身免疫性PAP患者，而呈弥漫性磨玻璃影改变且不伴有铺路石征则更常见于继发性PAP患者。
然而，铺路石征非PAP特有，也可见于急性呼吸窘迫综合征、机化性肺炎、类脂性肺炎、急性间质性肺炎/弥漫性肺泡损伤(AIP/DAD)、药物相关超敏反应，以及AIP/DAD合并寻常型间质性肺炎(UIP)。
肺功能检查 — 肺功能测定常显示一氧化碳弥散量(DLCO)降低，可能单独出现，也可伴有限制性通气障碍(用力肺活量降低)。DLCO下降程度通常与肺容积下降程度不成比例，而与疾病严重程度的其他指标[如，症状和动脉氧分压(PaO2)下降]密切相关。不同程度的低氧血症和代偿性呼吸性碱中毒也很常见，常在运动时加重。通常还伴有右向左分流率增高。
诊断性评估
概述 — 我们对成人疑似PAP的诊断流程见附图 (流程图 1) 。患者的临床表现符合PAP时，若HRCT扫描发现提示PAP的证据，初始步骤之一是采用肺功能测定评估呼吸功能受损的严重程度，因为受损越严重则需要越快评估，并可能限制检查的侵入性。
并非上图的翻译，下图为另外一个版本
下一步是评估有无继发性PAP，方法是回顾暴露史，并检查全血细胞计数以寻找血液系统恶性肿瘤或骨髓增生异常综合征的证据。
然后，我们实施纤维支气管镜操作以获取BAL液，并在可行时进行经支气管肺活检(TBLB)。BAL液为乳状或不透明外观时强烈提示PAP，后续评估应着重于确定PAP的类型。
若BAL和TBLB未见典型特征，下一步通常是行外科肺活检以确定BAL是否为假阴性，或是否可诊断为另一病变。在关于PAP的最大型研究中，59%的患者经HRCT和BAL诊断为PAP，34%的患者经HRCT、BAL和经支气管活检诊断为PAP，7%的患者经电视辅助胸腔镜活检诊断为PAP。
在支气管镜检查的同时或发现典型BAL特征(如，不透明或乳状外观、肺泡巨噬细胞内部和周围有大量PAS阳性物质)后，可实施GM-CSF抗体实验室检测，具体取决于何时有条件进行该检测。如上所述，典型的HRCT和BAL特征结合血清抗GM-CSF抗体阳性，即确诊自身免疫性PAP。
若患者的HRCT和BAL证据提示PAP、但没有血清GM-CSF抗体，应测定血清GM-CSF水平。若血清GM-CSF偏高，应评估其受体的功能。若受体功能异常，应由专业实验室进行基因测序，以判断该受体亚基有无遗传变异(遗传性PAP)。
若HRCT和BAL提示PAP，但GM-CSF血清水平正常且没有GM-CSF抗体，则需进行外科肺活检以确诊PAP，若确诊则为未归类PAP。
排除继发性PAP的病因 — 我们通常会在间质性肺疾病的评估早期测定全血细胞计数和分类计数。这在疑似PAP患者中尤其重要，因为PAP偶尔与血液系统恶性肿瘤和骨髓增生异常有关。
PAP的其他继发性病因，如大量粉尘暴露(如二氧化硅、铝、钛或铟锡氧化物)，可通过仔细回顾职业史排除。
纤维支气管镜 — 纤维支气管镜联合BAL，以及可行时进行TBLB，是诊断PAP的关键步骤。TBLB常在BAL之后进行，需选取不同的肺段。
PAP的特征性BAL表现包括：
●灌洗液由于存在大量脂蛋白样物质而呈不透明或乳状，静置后可沉淀
●细胞病理学检查显示肺泡巨噬细胞充满PAS阳性物质，背景为同样呈PAS阳性的絮状蛋白样物质(图片2)，伴巨大的非细胞性嗜酸性小体，背景为嗜酸性颗粒 (图片3)
●巴氏染色显示绿色、橘色或中央橘色边缘绿色的巨大球状物质
为排除临床表现类似PAP或并发于PAP的感染，应送BAL样本做特殊染色和培养，以判断有无机会性感染(如，肺孢子菌、诺卡菌、分枝杆菌、真菌)。细胞分类计数对PAP不具特异性，但可能有助于识别其他疾病。
PAP患者的BAL液中已发现了某些生物标志物，与血液样本中发现的类似。BAL液和血液中KL-6水平较高与血清LDH水平较高、PaO2较低及肺泡-动脉氧分压差较大显著相关。还需要进一步研究来确定这些检查的临床效用。
抗GM-CSF抗体滴度 — 测定血清抗GM-CSF抗体是诊断自身免疫性PAP的重要步骤。在没有任何明确的PAP继发性病因时，血清抗GM-CSF抗体滴度升高对诊断自身免疫性PAP的敏感性为100%，特异性为91%-98%。健康人中可见低水平GM-CSF抗体。与血清抗GM-CSF抗体滴度相比，BAL液中的抗体滴度与PAP严重程度更相关。
外科肺活检 — 10%-20%的患者因为HRCT、BAL和TBLB的发现不具诊断意义而需进行外科肺活检，以确诊PAP。
其他的专业实验室检查 — 若患者HRCT和BAL结果提示PAP、但没有血清GM-CSF抗体，则可能还需其他的专业实验室检查。这些患者可能有GM-CSF受体功能异常或尚未归类的缺陷。血清GM-CSF水平有助于指导评估。GM-CSF水平升高提示GM-CSF受体功能障碍，这可通过信号传导分析来评估。若分析结果异常，可进行基因测序以判断该受体亚基有无遗传变异(遗传性PAP)。
诊断
确诊成人PAP要求经支气管或外科肺活检显示PAP的典型组织病理学特征：终末细支气管和肺泡中充满PAS染色阳性的絮状和颗粒状脂蛋白样物质(图片1)。确诊自身免疫性PAP的依据是HRCT和BAL显示典型特征(如，肺泡巨噬细胞内部和周围有大量PAS阳性蛋白样物质)，并且血清中检测到GM-CSF抗体。
诊断继发性PAP的依据是HRCT和BAL显示典型表现，并且患者有大量粉尘暴露的病史(如，二氧化硅、铝、钛、铟锡氧化物)、证实有血液系统异常(骨髓增生异常或恶性肿瘤)或有造血干细胞移植史。
GM-CSF受体α或β亚基(CSF2RA和CSF2RB)遗传变异引起的遗传性PAP罕见，其诊断是基于检测证实GM-CSF受体功能异常和专业实验室的基因测序结果。
鉴别诊断
成人PAP的鉴别诊断包括有类似影像学表现的疾病，例如有磨玻璃样不透光区的马赛克灌注，有时伴肺小叶结构和小叶间隔增厚引起的铺路石征。这些疾病包括：感染[如，耶氏肺孢子菌或支原体感染]、心源性和非心源性肺水肿、类脂性肺炎、药物相关超敏反应、机化性肺炎、AIP，以及UIP合并弥漫性肺泡损伤。
除了BAL显示无PAS阳性的蛋白样物质外，下列特征也有助于鉴别其他可能的诊断：
●心源性或非心源性肺水肿–暴发性呼吸衰竭的临床表现伴弥漫性肺泡影支持诊断为心源性或非心源性肺水肿(如，由于急性呼吸窘迫综合征)或者AIP。若没有液体过剩的临床证据，脑钠肽水平正常、超声心动图正常，通常可排除心源性肺水肿。这些病变详见其他专题。
●感染和急性呼吸窘迫综合征–相较PAP，弥漫性肺部感染(如耶氏肺孢子菌肺炎、COVID-19肺炎、流感)和造成广泛肺泡损伤的疾病(急性呼吸窘迫综合征)往往起病更急。虽然发热在感染中比PAP中常见，但是部分PAP患者存在发热而并无明确的感染，而且PAP病程中可并发感染。通常基于血液和BAL微生物学检查做出诊断。
●类脂性肺炎–误吸类脂性物质(如矿物油)所致类脂性肺炎可表现为磨玻璃影伴小叶间隔增厚(铺路石征)，与PAP表现相似，但其肺底支气管血管周的磨玻璃样或实变影(有时伴低衰减)更为典型。BAL显示大量富含脂质的巨噬细胞提示类脂性肺炎。
●特发性间质性肺炎–HRCT显示病变主要分布于胸膜下以及稀疏的蜂窝征，提示AIP或特发性肺纤维化，而不是PAP。机化性肺炎偶尔可引起铺路石征，但是其BAL液不会显示大量PAS阳性物质，而这是PAP的典型表现。
●药物性肺炎–可能与PAP具有相似的病程和影像学特征。若患者暴露于胺碘酮、甲氨蝶呤、博来霉素、紫杉烷类或呋喃妥因等药物，应怀疑药物性肺炎。药物性肺炎的BAL液不会显示大量PAS阳性物质。
●间质性肺病急性加重–虽然间质性肺病急性加重也可表现为弥漫性肺部受累和DLCO严重下降，但存在其他间质性肺纤维化特征(包括胸膜下小叶间隔增厚和蜂窝征)有助于鉴别。
治疗方法
目前主要为全肺灌洗，而对于不能耐受该治疗方法或存在全肺灌洗禁忌证的患者治疗选择目前研究不足。PAP 患者中有10%～50% 会自行缓解。对于轻症且无明显临床症状的PAP患者，可予以对症支持治疗，如雾化吸入乙酰半胱氨酸等祛痰药、退热，同时患者增强营养、注意保暖、预防感染、戒烟限酒；而对于重症或临床症状明显患者，除全肺灌洗外，可以给予GM-CSF（吸入或皮下注射）、利妥昔单抗、吡格列酮、他汀类药物、基因治疗、血浆置换，肺移植等。
3.1 全肺灌洗：在中度及中重度PAP患者应用最普遍且最有效。目前支气管肺泡灌洗多在全身麻醉下进行，采用选择性双腔插管，一侧肺通气，另一侧肺注入大量生理盐水 (最多50L)，反复注入、洗涤、回收，直到灌洗液清澈。通常用第1次灌洗液进行常规细菌和寄生虫等分析。进行全肺灌洗须满足以下条件：有明确的组织学诊断；满足静息PaO2＜65mmHg（海平面），肺泡动脉血氧分压差（吸空气）≥40 mmHg，静动血分流率10%，休息、运动时出现严重呼吸困难或低氧血症中任一项。
3.2 吸入 / 皮下注射 GM-CSF：对于不能进行全肺灌洗，或重症PAP患者进行全肺灌洗后无明显改善的患者，可将补充外源性GM-CSF作为首选方案。作用机制为通过中和患者体内抗GM-CSF抗体，降低GM-CSF的生物利用度，减少其损耗，从而起到治疗作用。目前临床常用外源性GM-CSF代表药有沙格司亭、莫拉司亭等。雾化吸入较皮下注射GM-CSF起效更快、不良反应更少、复发率低。吸入性GM-CSF可直接作用于肺部，而皮下给药需要经过循环系统运输才能作用于肺部，且雾化吸入给药剂量小，可重复给药。上述研究表明，补充外源性GM-CSF治疗效果佳，吸入给药疗效优于注射给药。
3.3 利妥昔单抗：是一种针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体，通常被用于治疗多发性硬化症和血液系统恶性肿瘤等多种自身免疫性疾病。可用于治疗PAP，主要机制为：其作为血浆细胞耗竭剂可以减少自身免疫性疾病患者血浆中B淋巴细胞数量，进而可减少抗体分泌，包括抗GM-CSF抗体。
3.4 调节肺泡巨噬细胞脂质稳态的药物：过氧化物酶体增殖物激活受体γ是一种参与脂质和葡萄糖代谢通路调节的核受体，在各种疾病模型中发挥抗炎和抗增殖作用，目前被用于治疗各种类型的高脂血症和2型糖尿病。PAP患者肺泡巨噬细胞PPARγ表达明显减少，经外源性GMCSF治疗后恢复；也可使用PPARγ激活剂（吡格列酮）恢复其活性，作用机制为激活的PPARγ能促进跨膜蛋白三磷酸腺苷结合盒转运体G1抗体（ABCG1）上调，而后者负责各种类型细胞（包括肺泡巨噬细胞）的胆固醇磷脂酸流出。
3.5 基因治疗：对于先天性和继发性PAP患者，基因和干细胞移植治疗可仍作为一种治疗选择。
3.6 血浆置换和肺移植：血浆置换可通过减少血液循环中抗GM-CSF抗体，减少肺泡表面活性物质分泌，同时通过恢复肺泡巨噬细胞的分解代谢来恢复其清除功能，进而改善 PAP 症状。肺移植为肺部多种疾病的终末治疗方案，然而关于 PAP 患者接受肺移植的病例报道鲜见，原因可能为PAP临床症状可耐受，以及全肺灌洗和相关药物能使 PAP 得到控制。而且，肺移植后存在复发可能。
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