一、合成路线
化合物1的合成
在反应瓶中加入2,4,6-三氯嘧啶1200 g (6.54 mol) 、3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈961.0 g (6.54 mol)、N,N-二异丙基乙胺 (DIEA) 1014 g (7.85 mol) 和1,4-二氧六环3.6 L，搅拌加热至70℃，保温反应2 h。降温至10~15℃，过滤，滤饼用600 mL冰冷的1,4-二氧六环洗涤，湿滤饼用3.6 L水处理 (在25~30℃下)，过滤，干燥 (在55~60℃和真空600~700 mm Hg条件下)，得1539 g，收率80%，纯度>98%。
化合物2的合成
在反应瓶中加入上步制备的化合1500 g (5.1 mol)、4-氨基苯甲腈602.5 g (5.1 mol) 和N-甲基吡咯烷酮 (NMP) 7.5 L，搅拌溶解。冷却至0~5℃加入叔丁醇钾 (t-BuOK) 1144.0 g (10.2 mol)，在2 h内加完。自然升温达到室温，仔细小心加入冷水30 L，将反应混合物过滤，滤饼在15.0 L水中打浆悬浮，用浓盐酸调至pH 6~7，调好pH的反应混合物过滤，并用1.5 L水洗涤滤饼。湿滤饼在60~65℃下干燥，直到水分含量<1.0%。粗品中约含20%~25%的异构体2a，将其用乙酸乙酯 (4.5L x 2) 在65~70℃进行处理提纯，物料在10~15℃过滤，滤饼用1.5 L冰冷的乙酸乙酯洗涤，最后滤饼在55~60℃ (真空600~700 mm Hg) 干燥，1112 g，收率58%，纯度>95%，异构体2a含量为2%~3% 。
化合物3的合成
在高压釜中加入上步制备的化合物1100 g (2.93 mol)、25%氨水6.6 L和1,4-二氧六环11.0 L，封闭釜加热 (搅拌下) 至120℃，保温搅拌反应12 h。降温至50~60℃，往釜中混合物中慢慢加入水1.65 L，冷却至5~10℃，过滤，滤饼用275 mL冰冷的1,4-二氧六环洗涤，在55~60℃下干燥，得860 g，收率82%，纯度>98%。
化合物4的合成
在反应瓶中加入二氯甲烷 (DCM) 6.8 L和上步制备的化合850 g (2.387 mol) 搅拌溶解，并冷却至0~5℃，往该溶液中加入溴素401 g (2.5 mol) 溶于1.7 L二氯甲烷的溶液，加毕，将反应混合物在同温度下搅拌反应4 h。加水6.8 L稀释，然后用4 mol/L NaOH溶液碱化至pH 9~10。在pH 9~10该点加入焦亚硫酸钠42.5 g溶于170 mL水的溶液。在加料的1 h内，用加入4 mol/L NaOH水溶液来调节溶液的pH维持pH在7.5~8.5之间，加毕，则析出固体。过滤用12 L水洗固体 (滤饼)，于55~60℃干燥，得粗品。将粗于50~55℃下溶于15.9 L丙酮中，加入活性炭11 g脱色回流30 min左右，过滤，滤液蒸出丙酮12.5 L。剩余液冷却至5~10℃，过滤，滤饼用1.0 L冰冷丙酮洗涤，最后干燥 (55~60℃，真空600~700mm Hg)，得836 g，收率80%，纯度99.80%。
本文摘自《现代药物的制备和合成》，如有侵权，请联系作者删除，谢谢!