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【第五届检验与临床（血液与体液）案例展示全国总决赛稿件】

作者 | 丁爽¹，张焕新²

单位 | 徐州医科大学附属医院1.检验科，2.血液科

本案例描述一位患者因“腰痛伴左腿痛伴活动受限1周”入院，行腰椎间盘突出症手术，手术治疗好转后出院。后又感不适，再次入院，怀疑多发性骨髓瘤，给予骨髓细胞学检查，未见明显异常，骨髓瘤诊断依据不足，对症处理后好转出院。

间隔一个月病人腰痛伴双下肢疼痛第三次入院，检验科结合生化报告与临床沟通后，考虑该患者为代谢性骨病，建议临床查骨代谢七项。临床接受建议，并结合其他检查，最终确诊为代谢性骨病。

再次追问病史，发现病人长期乙肝病史（15年）、长期服用富马酸替诺福韦二吡呋酯（抗病毒药物），明确病因与药物相关，停用富马酸替诺福韦二吡呋酯片，改为丙酚替诺福韦片抗病毒，并予以补磷、抗骨质疏松、止痛、营养神经等治疗后，患者症状、体征较前明显好转出院。

1、初遇困境：腰痛首诊与脊柱外科的“第一折”

2020年2月，62岁的李女士因间歇性腰痛就诊，疼痛与体位变化相关，伴下肢麻木及放射痛，久站久坐后加重。影像学检查提示腰椎间盘突出，遂于脊柱外科行手术治疗，术后症状缓解出院。此时，临床关注焦点集中于腰椎局部病变，未意识到这仅是疾病全貌的“冰山一角”。

2、迷雾重重：股骨骨折与血液内科的“第二折”

术后5个月，李女士因股骨骨折再次入院。实验室检查显示贫血（血红蛋白105g/L，见图1）、尿蛋白1+（见图2、3），结合多发性骨髓瘤（MM）常见的骨骼损害表现，临床高度怀疑MM，转入血液内科。

图1 血常规结果

图2  尿常规结果

图3 尿蛋白组合结果

MM的典型表现为“CRAB症状”——高钙血症、肾功能损害、贫血、骨骼破坏^[1]。然而，进一步检查却未支持诊断：骨髓细胞学未见异常浆细胞，血清蛋白电泳及免疫固定电泳均未发现单克隆免疫球蛋白升高（见4、5），血钙水平正常（2.14mmol/L），仅血磷降低（0.45mmol/L）、碱性磷酸酶（ALP）显著升高（359U/L）。

图4  免疫电泳结果

图5  免疫固定电泳结果

这一阶段暴露出MM筛查的局限性：约60%的MM患者首诊于非血液科，易因骨痛、肾功能异常被误诊为骨科或肾病^[2]。但本例中，检验结果的矛盾（血钙正常、无单克隆蛋白）提示需跳出单一疾病框架，重新审视“骨折-实验室指标异常”的关联。

3、柳暗花明：代谢紊乱与内分泌科的“第三折”

距第二次入院仅1个月，李女士因腰痛伴双下肢骨折第三次入院，转入内分泌科。此时，系列检验结果勾勒出更清晰的代谢异常图景：

钙磷代谢失衡（见图6）：血钙正常（2.01-2.14mmol/L），血磷持续降低（0.45-0.55mmol/L），钙磷乘积（Ca×P）显著低于正常（正常＞40，本例＜25）。

图6  生化结果

骨转换指标异常：ALP进行性升高（359-492U/L），提示成骨细胞活性增强。经彩超甲状旁腺检查，甲状旁腺区未示明显肿块声像，同时甲状旁腺素降低且血钙并未升高，可排除原发性甲状旁腺功能亢进症。

结合以上结果，考虑是代谢性骨病，与临床沟通后，建议做骨代谢检查。由骨代谢七项可知（见图7），该患者考虑为代谢性骨病，建议患者行PET-CT检查。

查PET-CT：全身多处骨骼多发性成骨反应异常活跃灶，两侧多发肋骨、多发腰椎横突、两侧耻骨下支、两侧股骨多发骨折(多为陈旧骨折)，双侧股骨近端骨质密度不均,葡萄糖代谢未见明显增高；多发胸腰椎稍变扁, 骨小梁结构紊乱。

结合以上检查可明确诊断为代谢性骨病^[3]，于是该患者被转入内分泌科接受治疗。 

图7  骨代谢结果

4、寻根究底：什么原因引起的代谢性骨病

重新梳理病人病史和实验室检查，发现病人血钙正常、血磷降低、血尿酸降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白阳性、血糖阳性、尿糖阳性、骨代谢指标阳性；

以上数据表明患者发生了骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征也即是范可尼综合征（Fanconi），遗传性或获得性近端肾小管的功能异常引起的一组症候群。

什么原因引起Fanconi综合征？和代谢性骨病有什么关系？

再次追问病史 ，发现患者乙肝15年，长期服用富马酸替诺福韦二吡呋酯。至此，真相大白，这可能是一例药物相关性范可尼综合征（Fanconi Syndrome, FS）导致的代谢性骨病。

5、抽丝剥茧：从检验异常到病因定位 

①范可尼综合征的核心机制，FS是近端肾小管多种转运功能缺陷的综合征，表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿及电解质紊乱。

本例中，替诺福韦通过抑制线粒体DNA聚合酶γ，导致肾小管上皮细胞线粒体损伤，进而引发磷重吸收障碍、低磷血症。

低磷血症抑制肾1α-羟化酶活性，减少活性维生素D合成，最终导致骨矿化障碍（骨软化症）和骨质疏松，增加骨折风险。

②代谢性骨病的关键检验指标，血磷：作为骨骼矿化的关键成分，低磷直接影响羟基磷灰石结晶形成。碱性磷酸酶（ALP）：成骨细胞活性标志，其升高反映机体试图通过增强成骨修复骨损伤。

骨代谢七项：包括血钙、磷、ALP、维生素D、甲状旁腺激素（PTH）等，本例中PTH降低（排除原发性甲旁亢），进一步支持继发性低磷血症。

③影像学与功能检查的印证， PET-CT显示全身多发成骨反应活跃灶、陈旧性骨折及骨小梁紊乱，符合代谢性骨病（骨软化症合并骨质疏松）的影像学特征，彻底排除MM等血液系统疾病。 

6、精准诊疗：停药与多维度干预

明确病因为富马酸替诺福韦二吡呋酯相关FS后，治疗方案迅速调整： 

①抗病毒药物替换：停用富马酸替诺福韦二吡呋酯，换用肾毒性更低的丙酚替诺福韦（TAF），避免进一步肾小管损伤。

②纠正代谢紊乱：补充中性磷溶液（如磷酸钾）、活性维生素D（骨化三醇），恢复钙磷平衡及骨矿化。

③对症支持治疗：抗骨质疏松治疗（双膦酸盐）、止痛及营养神经治疗，改善骨痛及神经症状。 

治疗后，患者血磷逐步回升至正常范围，ALP下降，骨折愈合进程加快，未再发生新发骨折，生活质量显著改善^[4]。 

案例分析

1、检验案例分析：

本例中，检验团队主动追踪异常指标（低磷、高ALP、肾性糖尿），结合病史提出FS假说，推动临床调整诊疗方向。这印证了《骨代谢生化指标临床应用专家共识》中强调的“检验结果需结合病史、用药史综合分析”原则^[5]。

检验指标的动态解读：血钙正常不能排除骨代谢紊乱，低磷、高ALP、肾性糖尿的“三联征”对FS具有重要提示意义。检验人员需熟悉指标间的病理生理关联，如钙磷乘积＜30时，即使血钙正常，仍可诊断为骨矿化障碍。

2、临床案例分析：

药物不良反应的隐匿性：替诺福韦作为高效抗乙肝药物，其肾毒性虽被指南提及，但临床中易忽视长期用药患者的肾小管功能监测。本例提示，对长期使用核苷（酸）类似物的患者，需定期检测尿常规（尿糖、尿蛋白）、血磷及肾功能，早期识别FS。

老年多系统疾病的复杂性：老年患者常因单一症状首诊于专科，但骨骼病变可能是全身性疾病（如代谢紊乱、药物毒性）的局部表现。

本例三次转诊经历警示：当“单一疾病”无法解释多系统异常（骨骼+肾脏+代谢）时，需启动跨学科会诊，避免“头痛医头”的局限性。

从“一骨三折”到“精准诊疗” 李女士的诊疗历程堪称“教科书式”的临床推理案例：从骨科到血液科再到内分泌科，从局部病变到全身代谢紊乱，最终锁定药物相关性FS。

这一过程彰显了检验与临床协作的核心价值——检验数据不仅是“报告结果”，更是疾病拼图的关键碎片，需在病史、用药史、临床表现的语境中动态解读。 

对于老年患者，尤其是长期服用慢性病药物（如抗病毒药、利尿剂、免疫抑制剂）者，当出现不明原因骨痛、反复骨折、肾小管功能异常时，应高度警惕药物相关性代谢性骨病。

正如本例所示，精准诊断的关键在于检验人员：不局限于“报结果”，主动挖掘异常指标的病理意义；临床医师：跳出专科思维，重视多系统异常的整合分析；共同原则：以患者为中心，构建“检验-临床-药学”协同的诊疗闭环。

“一骨三折”终因“磷”，而破解谜题的钥匙，永远藏在跨学科协作的深度思考中。这例病例提醒我们：在复杂疾病面前，唯有打破学科壁垒，方能实现“精准诊断，精准治疗”的终极目标。 

本案例是一例药物相关性范可尼综合征（Fanconi Syndrome, FS）导致的代谢性骨病。范可尼综合征也称Fanconi综合征、骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征、多种肾小管功能障碍性疾病，是指遗传性或获得性近端肾小管的功能异常引起的一组症候群。

本综合征的病因很多，可分为原发性与继发性两类。原发性范可尼综合征又分为：婴儿型、成人型以及刷状缘缺失型三种类型。继发性范可尼综合征又包括继发于遗传性疾病与继发于后天获得性疾病。

临床表现：范可尼综合征的症状多样，主要与物质丢失和代谢紊乱相关，可累及多个系统：

1. 泌尿系统：多尿、烦渴：因肾小管浓缩功能障碍，出现肾性糖尿（血糖正常但尿糖阳性）。电解质紊乱：低血钾：表现为乏力、肌肉无力、心律失常。低血磷：导致骨矿化障碍，引发肾性骨病（如佝偻病、骨软化症、骨质疏松），表现为骨骼疼痛、畸形（如鸡胸、O 型腿）、生长发育迟缓（儿童）。

2. 代谢性酸中毒：因碳酸氢盐丢失，导致阴离子间隙正常的代谢性酸中毒，表现为恶心、呕吐、呼吸深快、乏力。

3. 其他系统表现：营养障碍：氨基酸尿导致低蛋白血症、营养不良、发育迟缓。感染风险：免疫功能下降，易发生尿路感染。并发症：长期低磷血症可继发甲状旁腺功能亢进，加重骨病。

实验室检查：

1.尿液检查：尿呈碱性，比重低，尿蛋白、尿糖阳性，尿钙、钾、磷、尿酸增高，呈肾性全氨基酸尿。

2.血液检查：血钙、磷、钾、尿酸、二氧化碳结合力降低，血氯升高，血碱性磷酸酶升高。

3.常规X线检查：可发现骨质疏松、骨骼畸形，尿路结石。

4.其他检查：胱氨酸储积病所引起的范可尼综合征，通过骨髓片、白细胞、直肠黏膜中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶。

综上，范可尼综合征是一种因肾小管功能全面受损引发的复杂疾病，临床表现多样，诊断需结合实验室检查与病因分析。通过对症治疗和病因干预，可显著改善患者生活质量，而遗传性病例则需长期管理和多学科协作。

对于检验医学而言，精准识别尿液和血液中的异常指标是早期诊断的关键，同时需关注罕见病背后的遗传与环境因素，体现 “追根溯源、系统思维” 的科学精神。

点评专家：闫志凌，血液科，主任医师

本例最终确诊为 “药物相关性代谢性骨病”，其价值远超个案本身：它揭示了现代临床诊疗的核心挑战 —— 在多病共存、多药联用的老年患者中，如何从碎片化症状中拼凑出完整病因拼图。

本例中，检验的 “高光时刻” 并非某一项特殊检测，而是对常规指标的 “超常规解读”。这警示检验人：不能仅关注 “是否在参考区间内”，更要思考 “为何偏离”、“如何关联”、“指向何种机制”。

当检验数据与临床情境（病史、用药、病程）深度融合，就能从 “数据孤岛” 转化为 “诊断拼图”，真正实现《检验与临床沟通》中倡导的 “为临床提供诊断证据链” 的核心价值。

检验医师需修炼纵向穿透能力：对单一症状（如骨折）不满足于局部解释，而是沿 “症状– 系统 – 全身” 链条追溯，尤其关注长期用药的累积效应；

临床医师需要修炼横向整合能力：打破科室壁垒，视检验、影像、药学为诊断共同体，在指标矛盾中捕捉疾病本质（如本例中 “正常血钙” 与 “严重骨损伤” 的悖论，正是 FS 区别于 MM 的关键）。

医学的魅力在于不确定性，而破解之道藏于系统性思维。当临床医师和检验医师从 “专科猎手” 转变为 “系统侦探”，更多 “一骨三折” 的谜题，终将在跨学科协作中迎刃而解。

参考文献

[1]焦竞，甲状腺功能异常患者血生化、骨代谢及骨密度特点的临床研究，中国骨质疏松杂志，2017.12.013.
[2] Ananya V Kondapalli , Marcella Donovan Walker.Celiac disease and bone.Arch Endocrinol Metab. 2022 Nov 11;66(5):756-764.
[3] 骨微损伤、骨重建与代谢性骨病 [J]. 马育林；戴如春；廖二元。国际病理科学与临床杂志，2007 (06)
[4] 刘敏,赵太学,耿嘉蔚. 《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》要求HBeAg阴性慢性HBV感染者HBV DNA阴性是否合适？.中华肝脏病志,2024,32(06):563-564.

[5] 张萌萌,马倩倩,毛未贤. 骨代谢生化指标临床应用专家共识（2023修订版）[J]. 中国骨质疏松杂志:1-14.